Mucosal dendritic cells in allergic disease

Dendrittiske cellers rolle ved høysnue Allergiske sykdommer affiserer nå 20-30% av befolkningen i industrialiserte land. Vanligvis vil kroppens immunforsvar tolerere ufarlige stoffer som plantepollen, men hos individer med allergier er denne toleransen tilsynelatende brutt. Målet med dette prosjektet er å identifisere mekanismer for nedsatt immunregulering ved allergiske luftveissykdommer. Immunsystemet er utviklet for å gjenkjenne og eliminere infeksiøse mikroorganismer (patogener) som invaderer slimhinner eller hud. Dendrittiske celler er strategisk plassert i overflaten av hud og slimhinner. Disse cellene er spesialisert til å gjenkjenne sykdomsframkallende mikroorganismer og deretter raskt aktivere andre celler i immunforsvaret. Dette skjer ved at de 1) aktiverer nærliggende celler lokalt og 2) ved at de vandrer til drenerende lymfeknuter hvor de aktiverer immunceller som deretter vandrer til stedet for infeksjon. Man tror allergiske sykdommer kan oppstår fordi immunforsvaret oppfatter proteiner som farlig og reagerer på samme måte som ved infeksjoner. I dette prosjektet har vi vist følgende: A) Vi har identifisert hovedgruppen dendrittiske celler i neseslimhinnen og vist at de aktiveres av et signalmolekyl – TSLP – som produseres ved allergiske reaksjoner. Vi har vist at disse cellene øker ved en allergisk reaksjon og at de blir aktivert lokalt og er viktig for aktivering av andre immunceller ved allergi. Vi viser videre at det lokale miljøet i slimhinnen er viktig for cellenes funksjon som blant annet bestemmer om cellene skal vandre til lymfeknuter eller bli værende i slimhinnen. Dette arbeidet har blitt publisert og det ble kåret til beste vitenskapelige artikkel i 2014 ved Oslo universitetssykehus. B) I samarbeid med en forsknings-gruppe ved Odontologisk fakultet har vi vist at signalmolekylet TSLP uttrykkes i to former: et kort og et langt peptid. Vi viser at disse formene har meget ulike funksjoner. Den lange formen induseres av proinflammatoriske stimuli, binder TSLP reseptor og aktiverer immunapparatet som beskrevet over. Den korte formen, derimot, binder ikke TSLP reseptor. Den er konstitutivt uttrykt og har en kraftig antibakteriell funksjon. Det er veldig vanskelig i vev å skille de to formene, og man har tidligere trodd at kun den lange formen for TSLP eksistererte. Våre funn gjør at mange tidligere artikler bør revurderes med hensyn på TSLPs funksjonelle egenskaper. Dette arbeidet er publisert. C) I en human in vivo allergimodell hvor vi provoserer høysnuepasienter med relevant allergenekstrakt har vi gjort delt mulig å isolere undergrupper av immunceller fra små nesebiopsier tatt fra slimhinnen før, under og etter provokasjon. Vi viser at sentrale aktører i den allergiske prosess: CD4+ T-celler, eosinofile granulocytter og antigen-presenterende celler (dendrittiske celler og makrofager) akkumuleres i slimhinnen etter provokasjon. I tillegg viser vi at de antigen-presenterende cellene produserer signalmolekyler som er viktig for rekruttering av eosinofile granulocytter og CD4+ T-celler. Dette paperet er nå klargjort for publisering. D) Dendrittiske celler spiller en sentral rolle for å opprettholde homeostase i slimhinnen. Dette er mulig fordi dendrittiske celler har evne til å fange opp og respondere på signaler fra miljøet de befinner seg i. Vi viser at en undergruppe dendrittiske celler som uttrykker molekylene CD1c og CD1a har regulatorisk aktivitet. De uttrykker flere immunregulatoriske proteiner, for eksempel AXL som hemmer TLR-responser. Disse cellene uttrykker lavere nivå av HLA-DR og produserer ikke TNF-a i respons til LPS stimulering. Manskriptet til dette arbeidet er under bearbeidelse. Guro Melum innleverte sin doktoravhandling på dette prosjektet i desember 2014. Allergiske sykdommer er vanligste kroniske sykdommer som finnes i befolkningen og utgjør derfor et betydelig helseproblem. antallet med luftveisallergi er økende og problemet er særlig stort blant barn og unge. Det er derfor viktig å bedre behandlingstilbudet for allergiske luftveissykdommer. Prosjektet har sett på cellulære og molekylære mekanismer som er virksomme ved den allergiske prosess. Blant annet finner vi at proteinet TSLP kan spille en sentral rolle. Biologiske preparater som blokkerer TSLP blir nå testet ut i behandling av astma, og våre studier kan ha betydning for å samme preparat også blir testet ut ved høysnue. Videre viser vi at TSLP eksisterer i to former med meget ulik funksjon. Dette har stor betydning for forståelsen av dette proteinet. Videre viser i at den korte formen har betydelig antibakteriell effekt. Denne kunnskap kan vise seg viktig for utvikling av nye antibakterielle preparater og et mulig angrepspunkt for å styrke kroppens immunforsvar. Allergisk betennelse er forårsaket av komplekse immunologiske prosesser som fører til hypersensitivitet for ufarlige proteiner. Disse prosessene består av mange typer celler og proteininteraksjoner som sannsynligvis forklarer hvorfor blokkering av et molekyl ofte mislykkes ved behandling. For å få en mer global forståelse av de immunologiske prosesser som inngår ved en allergisk betennelse har vi nå etablert metoder for å isolere celler fra små biopsier for global transkripsjonsanalyser. Se under avsnitt C over. Vi tror dette er en meget kraftig metode for å identifisere molekyler og celler som er sentrale i betennelsesprosessen og bruke disse resultatene som utgangspunkt for nye behandlingsprinsipper. Vi tror derfor den tilnærmingsmåten vi har brukt i dette prosjektet og den kunnskapen og erfaringen vi har opparbeidet oss når det gjelder forståelse og bruk av humane modeller for å studere luftveisallergi hos menneske kan ha betydning for bedre behandling av luftveissykdom i framtiden.