The role of complement in human disease
- Prosjektnummer
- 2009087
- Ansvarlig person
- Tom Eirik Mollnes
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Nytt flerårig forskningsprosjekt
- Helsekategori
- Inflammatory and Immune System
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology
Komplementsystemet består av en rekke proteiner i plasma og på celleoverflater. Hvis komplementsystemet aktiveres uhensiktsmessig, slik man ser det ved en rekke ulike sykdommer, oppstår det skade på eget vev. Slike tilstander inkluderer blodkarsykdom, infarkt, blodforgiftning, organforkastelse etter transplantasjon og en rekke revmatiske sykdommer. Prosjektet har tatt sikte på å avklare mekanismene bak komplement-mediert vevsskade. Vi har utviklet ulike modeller både i reagensglasset og i dyr hvor vi har fått anledning til å studere effekten av komplement ved å tilsette hemmere av systemet. Slike hemmere er potensielle kandidater for framtidig behandling ved flere av disse sykdommene. Prosjektet er et samarbeid mellom flere sentrale grupper ved Oslo Universitetssykehus, samt med en rekke andre nasjonale og internasjonale forskningsgrupper. I prosjektperioden (2009-2011) er det publisert 59 artikler på PubMed og det er avlagt 4 doktorgrader på prosjektet. Resultatene har i hovedsak avklart en del av mekanismene bak utvikling av alvorlig blodforgiftning (sepsis og mekonium aspirasjonssyndrom) og en del av mekanismene bak karskaden ved blodkarsykdom og infarkt. Dette støtter opp under hovedhypotesen vår om at komplement og CD14 er sentrale kandidater for hemming av inflammasjonsreaksjonen ved eksperimentell sepsis. Framtidige studier vil ta sikte på å teste om denne hypotesen også gjelder for klinisk sepsis og om dette kan være en aktuell terapeutisk tilnærming i klinikken.
Prosjektet var en fortsettelse av arbeider opprinnelig utført med Innovasjonsmidler fra Medinnova og Norges Forskningsråd. I tillegg har Helse Sør-Øst bevilget 500.000 kroner til en innovasjonsorientert del av det aktuelle prosjekt i løpet av prosjektperioden. Dette avspeiler at prosjektet kan ha et betydelig innovasjonspotensiale. Hovedhypotesen som ligger til grunn er at to sentrale grener av det medfødte immunapparat, komplementsystemet og TLR-systemet med henholdsvis C3 og CD14 som helt sentrale molekyler, er de to viktigste aktørene i starten på inflammasjonsreaksjonen, uavhengig av hvilke stimuli som utløser denne reaksjonen. Slike stimuli kan være bakterier som forårsaker sepsis, eller egne kroppsmolekyler som induserer skaden ved for eksempel hjerteinfarkt. Vi har vist hvordan en hemming av komplement og/eller CD14 meget effektivt slår ut den inflammatoriske reaksjon både in vitro og i dyremodeller (gris utført av oss i Norge, mus og bavian utført av samarbeidspartnere i utlandet). Kombinert hemming gir en meget uttalt dempende effekt og slår tilnærmet ut den inflammatoriske reaksjonen i de ulike eksperimentelle systemene vi har jobbet med. Følgelig kan våre resultater få betydelige konsekvenser for terapi ved human sykdom dersom patogenesen ved inflammatorisk sykdom hos mennesket viser seg å være tilsvarende betinget av samspillet mellom komplement og TLR/CD14.
Betydningen av komplementsystemet ved human sykdom
Komplementsystemet tilhører det medfødte immunapparat og deltar i bekjempelsen av inntrengende mikrober. Imidlertid leder komplementaktivering ved en rekke tistander også til vevsskade og sykdom. Prosjektet tar sikte på å avdekke mekanismene bak denne vevsskaden med tanke på utvikling av effektiv behandling ved slike tilstander.
Komplementsystemet består av en rekke proteiner i plasma og på celleoverflater. Det tilhører de såkalte kaskadesystemene, hvor også koagulasjon inngår. Disse systemene jobber tett sammen for å beskytte organismen mot farer utenfra og deltar aktivt i opprettholdelsen av normal balanse i vevene. Hvis komplementsystemet aktiveres uhensiktsmessig, slik man ser det ved en rekke ulike sykdommer, oppstår det skade på egne celler og vev. Slike tilstander inkluderer blodkarsykdom, infarkt, blodforgiftning, organforkastelse etter transplantasjon og en rekke revmatiske sykdommer. Prosjektet tar sikte på å avklare mekanismene bak komplement-mediert vevsskade. Uavhengig av hvilen sykdom pasienten har, er skaden som oppstår p.g.a. komplementaktivering i stor grad betinget av en betennelsesreaksjon utløst av en rekke ulike substanser som utskilles fra cellene når de utsetter for komplementaktivering. Vi har utviklet ulike modeller både i reagensglasset og i dyr hvor vi har anledning til å studere effekten av komplement ved å tilsette hemmere av systemet. Slike hemmere er potensielle kandidater for framtidig behandling ved flere av disse sykdommene. Prosjektet er et samarbeid mellom flere sentrale grupper ved Oslo Universitetssykehus, samt med en rekke andre nasjonale og internasjonale forskningsgrupper. I 2010 ble det publisert 19 internasjonale artikler, samt en rekke kongressforedrag. Det ble avlagt en doktorgrad på prosjektet. Resultatene har i hovedsak avklart en del av mekanismene bak utvikling av alvorlig blodforgiftning (sepsis og mekonium aspirasjonssyndrom) og en del av mekanismene bak karskaden ved blodkarsykdom og infarkt. Noen hemmere av systemet er karakterisert i reagensglasset med tanke på bruk i dyreeksperimentelle studier. I en egen etablert modell for gris sepsis og i en bavianmodell i samarbeid med forskere i USA har vi vist at hemming av komplement og CD14 reduserer den uheldige betennelsesreaksjonen som settes i gang ved tidlig sepsis. Dette støtter opp under hovedhypotesen vår om at komplement og CD14 er sentrale kandidater for hemming av inflammasjonsreaksjonen ved sepsis. Øvrige resultater fra arbeidene publisert i 2010 støtter opp under denne hypotesen også ved andre sykdommer hvor betennelsesreaksjonen er sentral for sykdomsutviklingen.
Betydningen av komplementsystemet ved human sykdom
Komplementsystemet tilhører det medfødte immunapparat og deltar i bekjempelsen av inntrengende mikrober. Imidlertid leder komplementaktivering ved en rekke tistander også til vevsskade og sykdom. Prosjektet tar sikte på å avdekke mekanismene bak denne vevsskaden med tanke på utvikling av effektiv behandling ved slike tilstander.
Komplementsystemet består av en rekke proteiner i plasma og på celleoverflater. Det tilhører de såkalte kaskadesystemene, hvor også koagulasjon inngår. Disse systemene jobber tett sammen for å beskytte organismen mot farer utenfra og deltar aktivt i opprettholdelsen av normal balanse i vevene. Hvis komplementsystemet aktiveres uhensiktsmessig, slik man ser det ved en rekke ulike sykdommer, oppstår det skade på egne celler og vev. Slike tilstander inkluderer blodkarsykdom, infarkt, blodforgiftning, organforkastelse etter transplantasjon, og en rekke revmatiske sykdommer. Prosjektet tar sikte på å avklare mekanismene bak komplement-mediert vevsskade. Uavhengig av hvilen sykdom pasienten har, er skaden som oppstår p.g.a. komplementaktivering i stor grad betinget av en betennelsesreaksjon utløst av en rekke ulike substanser som utskilles fra cellene når de utsetter for komplementaktivering. Vi har utviklet ulike modeller både i reagensglasset og i dyr hvor vi har anledning til å studere effekten av komplement ved å tilsette hemmere av systemet. Slike hemmere er potensielle kandidater for framtidig behandling ved flere av disse sykdommene. Prosjektet er et samarbeid mellom flere sentrale grupper ved Oslo Universitetssykehus, samt med en rekke andre nasjonale og internasjonale forskningsgrupper. I 2009 ble det publisert 22 artikler, 6 kongressforedrag og det ble avlagt en doktorgrad på prosjektet. Resultatene har i hovedsak avklart en del av mekanismene bak utvikling av alvorlig blodforgiftning (sepsis og mekonium aspirasjonssyndrom) og en del av mekanismene bak karskaden ved blodkarsykdom og infarkt. Noen hemmere av systemet er karakterisert i reagensglasset med tanke på bruk i dyreeksperimentelle studier. To modeller for blodforgiftning hos gris er etablert og klar til anvendelse.
Assessments of skin and tongue microcirculation reveals major changes in porcine sepsis.
Clin Physiol Funct Imaging 2011 Mar;31(2):151-8. Epub 2010 nov 18
PMID: 21087397
Biocompatibility and pathways of initial complement pathway activation with Phisio- and PMEA-coated cardiopulmonary bypass circuits during open-heart surgery.
Perfusion 2011 Mar;26(2):107-14. Epub 2010 des 22
PMID: 21177724
Artificial surface-induced inflammation relies on complement factor 5: proof from a deficient person.
Ann Thorac Surg 2011 Feb;91(2):527-33.
PMID: 21256307
Patient tolerance regarding different low-density lipoprotein apheresis columns: frequent minor side effects and high patient satisfaction.
J Clin Lipidol 2011 Jan-Feb;5(1):45-9. Epub 2010 nov 18
PMID: 21262506
Sun exposure induces rapid immunological changes in skin and peripheral blood in patients with psoriasis.
Br J Dermatol 2011 Feb;164(2):344-55.
PMID: 21271993
Alginate microbeads are complement compatible, in contrast to polycation containing microcapsules, as revealed in a human whole blood model.
Acta Biomater 2011 Jun;7(6):2566-78. Epub 2011 mar 12
PMID: 21402181
Development of ß-amino alcohol derivatives that inhibit Toll-like receptor 4 mediated inflammatory response as potential antiseptics.
J Med Chem 2011 Jul;54(13):4659-69. Epub 2011 jun 2
PMID: 21591694
Recurrent meningococcal sepsis in a presumptive immunocompetent host shown to be complement C5 deficient-a case report.
APMIS 2011 Jul;119(7):479-84. Epub 2011 apr 8
PMID: 21635555
Complement activation by candidate biomaterials of an implantable microfabricated medical device.
J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2011 Aug;98B(2):323-9. Epub 2011 jun 6
PMID: 21648060
Advances in assay of complement function and activation.
Adv Drug Deliv Rev 2011 Sep;63(12):976-87. Epub 2011 jun 2
PMID: 21664392
Excessive innate immune response and mutant D222G/N in severe A (H1N1) pandemic influenza.
J Infect 2011 Oct;63(4):308-16. Epub 2011 jul 19
PMID: 21781987
Persisting thrombin activity in elderly patients with atrial fibrillation on oral anticoagulation is decreased by anti-inflammatory therapy with intensive cholesterol-lowering treatment.
J Clin Lipidol 2011 Jul-Aug;5(4):273-80. Epub 2011 mai 20
PMID: 21784372
Neisseria meningitidis and Escherichia coli are protected from leukocyte phagocytosis by binding to erythrocyte complement receptor 1 in human blood.
Mol Immunol 2011 Sep;48(15-16):2159-69. Epub 2011 aug 11
PMID: 21839519
The mild inflammatory response in febrile neutropenic lymphoma patients with low risk of complications is more pronounced in patients receiving tobramycin once daily compared with three times daily.
Scand J Immunol 2011 Dec;74(6):632-9.
PMID: 21883353
The role of bradykinin and the effect of the bradykinin receptor antagonist icatibant in porcine sepsis.
Shock 2011 Nov;36(5):517-23.
PMID: 21921836
Ornithodoros moubata complement inhibitor is an equally effective C5 inhibitor in pigs and humans.
J Immunol 2011 Nov;187(9):4913-9. Epub 2011 sep 30
PMID: 21964028
Staphylococcus epidermidis polysaccharide intercellular adhesin activates complement.
FEMS Immunol Med Microbiol 2011 Nov;63(2):269-80.
PMID: 22077230
Activation of polymorphonuclear leukocytes by candidate biomaterials for an implantable glucose sensor.
J Diabetes Sci Technol 2011 Nov;5(6):1490-8. Epub 2011 nov 1
PMID: 22226271
Anti-inflammatory effects of C1-Inhibitor in porcine and human whole blood are independent of its protease inhibition activity.
Innate Immun 2010 Aug;16(4):254-64. Epub 2009 aug 26
PMID: 19710096
Perfusion temperature, thyroid hormones and inflammation during pediatric cardiac surgery.
Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010 Jan;10(1):76-80. Epub 2009 okt 12
PMID: 19822605
Systemic mannose-binding lectin is not associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Respir Med 2010 Feb;104(2):283-90.
PMID: 19836222
CD14 inhibition efficiently attenuates early inflammatory and hemostatic responses in Escherichia coli sepsis in pigs.
FASEB J 2010 Mar;24(3):712-22. Epub 2009 okt 19
PMID: 19841036
Critical roles of complement and antibodies in host defense mechanisms against Neisseria meningitidis as revealed by human complement genetic deficiencies.
Infect Immun 2010 Feb;78(2):802-9. Epub 2009 nov 23
PMID: 19933829
Meconium-induced release of cytokines is mediated by the TRL4/MD-2 complex in a CD14-dependent manner.
Mol Immunol 2010 Mar;47(6):1226-34. Epub 2010 jan 22
PMID: 20092898
The complement system is activated in a biphasic pattern after coronary artery bypass grafting.
Ann Thorac Surg 2010 Mar;89(3):710-6.
PMID: 20172115
Comparable biocompatibility of Phisio- and Bioline-coated cardiopulmonary bypass circuits indicated by the inflammatory response.
Perfusion 2010 Jan;25(1):9-16. Epub 2010 feb 19
PMID: 20172900
Selective inhibition of TNF-alpha or IL-1 beta does not affect E. coli-induced inflammation in human whole blood.
Mol Immunol 2010 May;47(9):1774-82. Epub 2010 mar 23
PMID: 20334922
Dissecting the effects of lipopolysaccharides from nonlipopolysaccharide molecules in experimental porcine meningococcal sepsis.
Crit Care Med 2010 Jun;38(6):1467-74.
PMID: 20400898
Body composition and plasma levels of inflammatory biomarkers in COPD.
Eur Respir J 2010 Nov;36(5):1027-33. Epub 2010 apr 22
PMID: 20413541
Complement anaphylatoxin C5a contributes to hemodialysis-associated thrombosis.
Blood 2010 Jul;116(4):631-9. Epub 2010 apr 27
PMID: 20424189
Complement inhibition decreases the procoagulant response and confers organ protection in a baboon model of Escherichia coli sepsis.
Blood 2010 Aug;116(6):1002-10. Epub 2010 mai 13
PMID: 20466856
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a biomarker in COPD.
Chest 2010 Oct;138(4):888-95. Epub 2010 mai 21
PMID: 20495108
Early protective effect of hypothermia in newborn pigs after hyperoxic, but not after normoxic, reoxygenation.
J Perinat Med 2010 Sep;38(5):545-56.
PMID: 20629493
Toward an injectable continuous osmotic glucose sensor.
J Diabetes Sci Technol 2010 Jul;4(4):882-92. Epub 2010 jul 1
PMID: 20663452
The Rab11a GTPase controls Toll-like receptor 4-induced activation of interferon regulatory factor-3 on phagosomes.
Immunity 2010 Oct;33(4):583-96. Epub 2010 okt 7
PMID: 20933442
Assessments of skin and tongue microcirculation reveals major changes in porcine sepsis.
Clin Physiol Funct Imaging 2011 Mar;31(2):151-8. Epub 2010 nov 18
PMID: 21087397
Biocompatibility and pathways of initial complement pathway activation with Phisio- and PMEA-coated cardiopulmonary bypass circuits during open-heart surgery.
Perfusion 2011 Mar;26(2):107-14. Epub 2010 des 22
PMID: 21177724
Hirudin versus heparin for use in whole blood in vitro biocompatibility models.
J Biomed Mater Res A 2009 Jun;89(4):951-9.
PMID: 18470919
Mechanisms of complement activation and effects of C1-inhibitor on the meconium-induced inflammatory reaction in human cord blood.
Mol Immunol 2009 Feb;46(4):688-94. Epub 2008 okt 31
PMID: 18950866
Inhibition of complement and CD14 attenuates the Escherichia coli-induced inflammatory response in porcine whole blood.
Infect Immun 2009 Feb;77(2):725-32. Epub 2008 des 1
PMID: 19047409
Occupational exposure to bacterial single cell protein induces inflammation in lung and blood.
Inhal Toxicol 2009 Jul;21(8):674-81.
PMID: 19558225
A new dynamic porcine model of meningococcal shock.
Shock 2009 Sep;32(3):302-9.
PMID: 19174740
A helicopter flight does not induce significant changes in systemic biomarker profiles.
Scand J Clin Lab Invest 2009;69(4):462-74.
PMID: 19333819
Complement activation and plasma levels of C4b-binding protein in critical limb ischemia patients.
J Vasc Surg 2009 Jul;50(1):100-6.
PMID: 19563958
Post-hypoxic hypothermia is protective in human NT2-N neurons regardless of oxygen concentration during reoxygenation.
Brain Res 2009 Mar;1259():80-9. Epub 2008 des 31
PMID: 19146835
In vitro evaluation of PHISIO-coated sets for pediatric cardiac surgery.
Scand Cardiovasc J 2009 Apr;43(2):129-35.
PMID: 19294579
The soluble terminal complement complex (SC5b-9) up-regulates osteoprotegerin expression and release by endothelial cells: implications in rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2009 Mar;48(3):293-8. Epub 2009 jan 23
PMID: 19168833
C-reactive protein, infarct size, microvascular obstruction, and left-ventricular remodelling following acute myocardial infarction.
Eur Heart J 2009 May;30(10):1180-6. Epub 2009 mar 19
PMID: 19299430
Pathway-specific complement activity in pigs evaluated with a human functional complement assay.
Mol Immunol 2009 May;46(8-9):1620-5. Epub 2009 mar 27
PMID: 19328551
In situ deposition of complement in human acute brain ischaemia.
Scand J Immunol 2009 Jun;69(6):555-62.
PMID: 19439017
Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis.
Scand J Immunol 2009 Jun;69(6):479-91.
PMID: 19439008
Enhanced complement activation is part of the unfavourable cardiovascular risk profile in South Asians.
Clin Exp Immunol 2009 Jul;157(1):98-103.
PMID: 19659775
The effect of exercise on serum levels of interleukin-18 and components of the metabolic syndrome.
Metab Syndr Relat Disord 2009 Dec;7(6):579-84.
PMID: 19900154
Human genetic deficiencies reveal the roles of complement in the inflammatory network: lessons from nature.
Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Sep;106(37):15861-6. Epub 2009 aug 26
PMID: 19717455
Mannose-binding lectin is a critical factor in systemic complement activation during meningococcal septic shock.
Clin Infect Dis 2009 Nov;49(9):1380-6.
PMID: 19793001
Interactions of histidine-rich glycoprotein with immunoglobulins and proteins of the complement system.
Mol Immunol 2009 Oct;46(16):3388-98. Epub 2009 aug 11
PMID: 19674792
The down-stream effects of mannan-induced lectin complement pathway activation depend quantitatively on alternative pathway amplification.
Mol Immunol 2009 Dec;47(2-3):373-80. Epub 2009 okt 1
PMID: 19800125
Perfusion temperature, thyroid hormones and inflammation during pediatric cardiac surgery.
Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010 Jan;10(1):76-80. Epub 2009 okt 12
PMID: 19822605
The chemokine network in relation to infarct size and left ventricular remodeling following acute myocardial infarction.
Am J Cardiol 2009 Nov;104(9):1179-83. Epub 2009 sep 16
PMID: 19840558
Selective inhibition of TNF-a and IL-1ß do not affect E. coli-induced inflammation in human whole blood, in contrast to combined
Mol Immunol 46:2838. 2009.
Transcription of key components of complement and the TLR-signaling system is down-regulated by LPS in a porcine model of mening
Mol Immunol 46:2853-4. 2009.
Analysis of the complement system in human lymph.
Mol Immunol 46:2858. 2009.
Mechanisms of meconium-induced innate immune-reactions: Role of complement and CD14/TLR4/MD-2.
Mol Immunol 46:2865-6. 2009.
Complement activation by proposed biomaterials intended for composition of a glucose sensor.
Mol Immunol 46:2868. 2009.
Key role of complement receptor 1 in the initial binding of Escherichia coli and Neisseria meningitidis to erythrocytes in human
Mol Immunol 46:2824. 2009.
29. Meningococcal sepsis: Beneficial and harmful inflammatory mechanisms
- Disputert:
- juni 2011
- Hovedveileder:
- Petter Brandtzaeg
28. Improvement in technology and biocompatibility of extracorporeal circuits
- Disputert:
- juni 2011
- Hovedveileder:
- Arnt E. Fiane
MD, PhD
- Disputert:
- juni 2010
- Hovedveileder:
- Tom Eirik Mollnes
Complement and CD14: Roles in Escherichia coli-induced inflammation in the pig.
- Disputert:
- desember 2009
- Hovedveileder:
- Tom Eirik Mollnes
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport