” Development of hormone refractory prostate cancer - the role of ß-adrenergic receptors”

Ved å se på overlevelse etter prostatakreftdiagnose hos betablokkerbrukere og ikke-brukere, har vi i dette prosjektet avdekket at betablokkerbrukere hadde lavere prostatakreftspesifikk dødelighet i to uavhengige pasientutvalg. I juli 2012 rapporterte vi resultatene fra det første og minste utvalget, som var en gruppe prostatakreftpasienter fra Oslo II studien. Denne studien ble utført blant menn i Oslo i år 2000, og hadde som hovedformål å studere risikofaktorer for hjerte- karsykdom. Takket være tilgang til data fra denne studien og en kobling av disse mot Kreftregisteret, fant vi at blant de som mottok hormonbehandling for sin prostatakreft, hadde betablokkerbrukere lavere risiko for å dø av kreften. Funnet ble gjort i en liten gruppe pasienter, og det var derfor behov for å studere den mulige assosiasjonen i en større pasientgruppe. Dessuten hadde vi lite tilleggsinformasjon om sykdommens alvorlighetsgrad i denne studien, slik at det var vanskelig å justere for viktige prognostiske markører som kan ha påvirket sammenhengen. For å forsøke å utelukke påvirkning fra viktige sykdomsmarkører, samt undersøke om assosiasjonen også gjaldt pasienter som ikke fikk hormonbehandling, gjorde vi i 2012 en studie blant alle menn diagnostisert med prostatakreft i Norge mellom 2004 og 2009. Etter å ha luket ut pasienter med lav forventet dødelighet grunnet ikke-aggressiv sykdom, samt pasienter der vi manglet vesentlig informasjon, satt vi igjen med 3561 prostatakreftpasienter med alvorlig prostatakreft. Blant disse fant vi nok en gang at dødeligheten var lavere blant de som brukte betablokker: etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 39 måneder, var dødeligheten 21% lavere hos betablokkerbrukerne. Vi justerte de statistiske analysene for viktig prognostisk sykdomsinformasjon, samt alder og generell funksjonsstatus ved diagnose. Assosiasjonen var uavhengig av hvorvidt pasientene var hormonbehandlet. Funnet ble akseptert for publisering i desember 2012, og publisert online januar 2013. For å undersøke betydningen av ß2-adrenerg reseptor (ADRB2), som er et av målmolekylene for betablokkere, har vi i dette prosjektet undersøkt ADRB2- nivåene i vev fra 50 prostatakreftpasienter som har mottatt hormonbehandling. Det viste seg at pasientene med lavest nivå av ADRB2 i prostatakreftvevet var de som raskest utviklet kastrasjonsresistent prostatakreft, mens høye nivåer korrelerte med god prognose. Denne trenden så vi også for prostatakreft-spesifikk dødelighet. Dette funnet stemmer overens med tidligere funn; den samme assosiasjonen er observert blant pasienter som var radikaloperert for prostatakreft, der lave nivåer av ADRB2 var assosiert med raskere biokjemisk progresjon etter operasjon (målt ved PSA-stigning). I et forsøk på å forstå hvorfor lave nivåer av ADRB2 i prostata er assosiert med dårlig prognose, har vi utført laboratoriestudier med cellelinjer der vi eksperimentelt har ”knocket ned” reseptornivået. ADRB2-nivået synes å ha liten betydning for cellenes veksthastighet. Derimot fant vi en mulig nedgang i markører for differensierte celler. Differensierte celler er de som har flest fellestrekk med normale prostataceller, og antas å ha liten evne til spredning. En reduksjon i differensieringsmarkører etter knockdown av ADRB2 kan derfor tyde på at lave nivåer av ADRB2 i prostata øker sannsynligheten for at kreftcellene kan migrere til andre organer. På den annen side; for at kreftcellene skal kunne slå seg ned i andre organer, må cellene gjenfinne sine egenskaper som differensierte celler. En hypotese er derfor at betablokkere muligens kan virke ved å hemme kreftcellenes evne til å etablere seg i målorganet og danne metastaser. Disse funnene er sammenfattet i et manuskript, som sammen med de to ovennevnte artiklene inngår i et doktorgradsarbeid som ble forsvart for graden ph.d i april 2013. Terapiområdet for kreftbehandling er i stadig utvikling, og det kommer årlig nye legemidler på markedet. I og med at utvikling av nye legemidler er en lang og kostbar prosess, med høy risiko involvert, er prisen for disse legemidlene ofte høy- og dessverre er ikke forventet nytte/effekt alltid i overensstemmelse med den høye kostnaden ved bruk. Det har derfor vært til tider heftige debatter rundt hvorvidt disse nye legemidlene skal tilbys kreftpasientene gjennom det statlige refusjonssystemet. Blant annet av den grunn er det attraktivt å benytte allerede etablerte legemidler på nye terapiområder. De siste årene har flere prekliniske forsøk i celler og dyremodeller pekt mot en mulig nytte av betablokkere ved kreft, og gjennom vårt forskningsprosjekt har vi nå også epidemiologiske studier som tyder på at betablokkere muligens kan gi økt overlevelse hos prostatakreftpasienter. Til sammen gir dette grunnlag for kliniske studier der man kan fastsette en eventuell effekt av betablokkere på progresjon av prostatakreft. Dersom det skulle vise seg at betablokkere har en målbar effekt i denne pasientgruppen, vil det gi et tilskudd til dagens kreftbehandlingstilbud som ikke bare er velprøvd og med en svært veldokumentert og gunstig bivirkningsprofil, men som også vil påføre helsevesenet særdeles lave kostnader sammenliknet med det meste av annen kreftbehandling. Slik kan flere pasienter behandles for mindre penger.