Cancer-specific T cell receptors: The next generation of immuno-gene therapy

Kreftpasientenes T celler kan målrettes mot nye antigener uttrykt av tumorceller gjennom overføring av tumor-spesifikke TCR. Prosjektets hovedmål har vært å identifisere tumor-spesifikke TCR som kan brukes til å redirigere T celler. TCR er valgt ut fra pasienter med en eksepsjonell klinisk utvikling etter behandling med kreftvaksiner. Vi har jobbet med en TCR som er spesifikk for et antigen uttrykt i tarmkreftceller og er dokumentert effektiv både in vitro og i en in vivo modell av tarmkreft. Humane TCR-modifiserte T celler hindrer tumorvekst og in vivo modellen optimaliseres nå videre i et påfølgende postdoc prosjekt støttet av HSØ for å fremskaffe nødvendig dokumentasjon for å kunne benytte denne TCR klinisk. T cellene redirigeres ved hjelp av elektroporering av mRNA som koder for den nye TCR. Dette betyr at TCR uttrykket er tidsbegrenset, men vi unngår permanent modifisering av T cellene og reduserer risikoen for bivirkninger om uventet reaktivitet skulle oppstå i en klinisk "first-in-man" utprøving. Nylig har kliniske utprøvinger med permanent modifiserte T celler vist at terapien er svært potent, men kan også ha alvorlige uventede bivirkninger. Dette har skapt økt internasjonal interesse for og samarbeidsmuligheter innen mRNA teknologi. Nye TCR er identifisert gjennom studier av immunresponser hos kreftpasienter behandlet med kreftvaksiner målrettet mot telomerase. Klinisk effekt av immunterapien er assosiert med bred immunrespons mot telomerase. Gjennom disse studiene har vi også identifisert nye telomerase peptider som er mål for T-celle respons assosiert med god klinisk respons på immunterapi. Dette har ført til et patent for en ny kreftvaksine som nå testes ut i nystartede kliniske fase I studier for pasienter med lunge- og prostatakreft i samarbeid med Ultimovacs AS. Denne nye kreftvaksinen vil kunne generere T celler fra behandlede pasienter hvor nye TCR så assosieres med klinisk respons før de klones og overføres til pasienter i postdoc-prosjektet som er en videreføring av dette prosjektet.

T celle reseptorer mot kreft -Neste generasjons immunterapiDe siste årene er det gjort store fremskritt innen immunterapi for kreft med et økende antall rekombinante antistoff i bruk i klinikken. Nylig ble den første terapeutiske kreftvaksinen, Provenge, godkjent for behandling av prostatakreftpasienter.Adoptiv T-celleterapi har også vist god klinisk effekt i utprøving. Imidlertid er denne typen behandling begrenset til en liten pasientgruppe med malignt melanom. T celler gjenkjenner tumorceller ved hjelp av T-cellereseptorer (TCR) på overflaten som ”ser” fragmenter av antigener fra cellenes indre. Kreftpasientenes T celler kan målrettes mot nye typer antigener uttrykt av tumorceller gjennom overføring av tumor-spesifikke TCR. Slik kan T-celleterapi anvendes i en bredere pasientgruppe med mange krefttyper. Prosjektets hovedmål er å identifisere tumor-spesifikke TCR som kan brukes i adenne typen adoptiv T-celleterapi. T-cellereseptorene er valgt ut fra pasienter med en eksepsjonell klinisk utvikling etter behandling med kreftvaksiner (klinisk validerte TCR). Prekliniske tester gjøres for å dokumentere effektiviteten av reseptorene og et panel av TCR isolert fra klonede T celler klare til overføring for T-celleterapi vil selekteres. En av de klonede TCR spesifikk for et antigen uttrykt i tarmkreftceller er er så langt dokumentert effektiv in vitro (Inderberg-Suso et al, manuskript). Vi har etablert en in vivo modell av tarmkreft hvor overføring av denne TCR nå testes. Pilotforsøk viser at humaneTCR-modifiserte T celler går til tumor, og i pågående forsøk optimaliseres doser og overføringshyppighet for å dokumentere effekt på tumorvekst. Arbeid med videre klinisk utvikling foregår i paralell med in vivo studier. Gjennom arbeidet med å identifisere nye TCR som kan klones og overføres til T celler har vi studert immunresponser hos kreftpasienter behandlet med kreftvaksiner målrettet mot ”udødelighetsenzymet” telomerase. I pasienter som nå er friske er immunresponsen mot telomerase kartlagt i detalj og klinisk effekt av immunterapien er assosiert med bred immunrespons mot telomerase (Suso et al, 2011 og Inderberg-Suso et al, manuskript). Nye motiver/epitoper identifisert i telomerase gjennom disse studiene danner grunnlaget for et patent for en ny kreftvaksine som testes ut i slutten av 2012. Denne nye kreftvaksinen vil kunne generere T celler fra behandlede pasienter hvor nye TCR vil kunne således valideres klinisk før de klones og overføres til pasienter. Dette inkluderer også TCR fra CD4+ T hjelpeceller som kan øke effektiviteten av CD8+ T dreperceller. Fremtidens mål er å ha et panel av TCR som kan gjenkjenne både T hjelper og CTL (cytotoxic T lymphocytes) antigenfragmenter. En kombinasjon av disse vil kunne gi en bred og effektiv immunrespons mot tumorcellene i en stor andel pasienter med ulike kreftdiagnoser.

T celle reseptorer mot kreft -Neste generasjons immunterapiImmunterapi har i de siste årene blitt etablert som standard behandling mot enkelte kreftsykdommer. Det er i første rekke rekombinant antistoff som Rituximax målrettet mot CD20 og Trastuzumab mot Her2/neu som har blitt en suksess i klinikken.Antistoff kan kun ”se” antigener på overflaten av kreftcellene mens T celle reseptorer (TCR) ”ser” fragmenter av antigener fra cellenes indre. Analogt til bruk av antistoff kan derfor overføring av tumor-spesifikke TCR til kreftpasientenes T celler brukes til å målrette T celler mot nye typer antigener uttrykt av tumorceller. Dette kan bli neste generasjon immunoterapi. Målet med prosjektet er å identifisere kandidater for T-celle reseptor (TCR) overføring for T-celleterapi. Prekliniske tester vil gjøres for å dokumentere effektiviteten av reseptorene og et panel av TCR isolert fra klonede T celler klare til overføring for T-celleterapi vil selekteres. T-cellereseptorene vil bli valgt ut fra pasienter med en eksepsjonell klinisk utvikling etter behandling med kreftvaksiner (klinisk validerte TCR). Vi har så langt overført en av de klonede T cellereseptorene som gjenkjenner et antigen uttrykt i tarmkreftceller til andre T celler ved genmanipulering. Vi har vist at de manipulerte T cellene dreper kreftcellene direkte og også har andre ønskede egenskaper for å kunne eliminere kreftceller. Vi har et stort antall andre, nye TCR som kan klones og overføres til T celler, inkludert fra CD4+ T hjelpeceller som kan øke effektiviteten av CD8+ T dreperceller. De viktigste funn til nå: 1. Manipulerte T celler med overført TCR kan drepe kreftceller 2. Identifikasjon av T celler og TCR spesifikke for nye antigenfragmenter (Disse studiene har resultert i én submittert publikasjon og et manuskript under bearbeidelse for publikasjon samt én patentsøknad). Pågående prosjekter: 1. Vi søker også om å få gjøre studier i en musemodell for å vise at de manipulerte T cellene er effektive in vivo. 2. Pågående kloning og overføring av nye TCR til T celler. 3. Ny kreftvaksine vil kunne generere T celler fra behandlede pasienter hvor nye TCR vil kunne således valideres klinisk før de klones og overføres til pasienter.