eRapport

Translational research to identify the induction mechanism of T cell lymphomas in mice and man

Prosjekt
Prosjektnummer
2010033
Ansvarlig person
Ludvig A Munthe
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Blood, Cancer, Inflammatory and Immune System
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2015 - sluttrapport
Betydningen av mikromiljøet for lymfoproliferativ sykdom Det er klart at det cellulære miljøet rundt kreftceller understøtter kreftcellevekst. Vi studerer hvilke celler og mekanismer som opprettholder kreftcelleveksten av lymfekreftceller (T-cellelymfomer, B-cellelymfomer) og benmargskreft (myelomatose). Kreftceller vokser ikke av seg selv. Det er stadig tydeligere at kreftceller får næring og aktivering av sine omgivelser, fra celler i miljøet rundt kreftcellene. Forståelsen av nøyaktig hvilke mekanismer som understøtter veksten er viktig for å kunne angripe eksistensgrunnlaget for kreftcellene. Vi har tidligere fastslått at en immunologisk viktig celle, T-hjelpecellen er avgjørende for kreftcellevekst ved leukemi (av typen kronisk lymfatisk leukemi) og ved B-celle lymfekreft. Vi finner at kreftcellene er autoreaktive og at de får hjelp fra T-hjelpeceller (Zangani et al JEM 2007; Os et al Cell Reports 2013). De autoreaktive B-cellene kan ha anti-dsDNA spesifisitet (Ass-Hansen et al JI 2014), understøttes av T-hjelpecelledrevet inflammasjon og kreftcelleveksten kan amputeres helt ved å blokkere sentrale inflammasjonssignaler (Bürgler et al JI 2014). For benmargskreft (myelomatose) er det ukjent hva som opprettholder kreftcelleveksten, men benmargsfibroblaster og granulocytter er sannsynligvis av betydning. Vår hypotese var at myelomceller også drar avgjørende nytte av vekstfremmende signaler fra T-hjelpeceller. Dette viser seg å være tilfeller både i cellevekstforsøk i laboratoriet og etter overførsel av kreftceller fra pasienter til immundefekte mus. Vi finner at myelomceller (benmargskreftceller) fra pasienter stimuleres direkte av aktiverte benmargs T-hjelpeceller til celledeling. Resultatene tyder på at stimulering av myelomceller gjennom overflatemolekylet CD40 er viktig for celledeling av kreftcellene. Vi har i tillegg nå etablert vekstsystemer for kreftceller i laboratoriet, det satses på å kunne identifisere kreftcelleveksthemmende medikamenter. Vi etablerer nå et regionalt nettverk for innsamling av pasientprøver for undersøkelse av årsaker til myelomcellevekst. Det er nå etablert cancer sensitivity drug screening (CDSS) for paienter med CLL og myelom som ikke responderer på annen behandling (smarbeid med NCMM). Det blir oppstart av persontilpasset medisin (n-of-1) for pasientgruppen.
2014
Det er klart at det cellulære miljøet rundt kreftceller understøtter kreftcellevekst. Vi studerer hvilke celler og mekanismer som opprettholder kreftcelleveksten av lymfekreftceller (T-cellelymfomer, B-cellelymfomer) og benmargskreft (myelomatose).Kreftceller vokser ikke av seg selv. Det er stadig tydeligere at kreftceller får næring og aktivering av sine omgivelser, fra celler i miljøet rundt kreftcellene. Forståelsen av nøyaktig hvilke mekanismer som understøtter veksten er viktig for å kunne angripe eksistensgrunnlaget for kreftcellene. Vi har tidligere fastslått at en immunologisk viktig celle, T-hjelpecellen er avgjørende for kreftcellevekst ved leukemi (av typen kronisk lymfatisk leukemi) og ved B-celle lymfekreft. Vi finner at kreftcellene er autoreaktive og at de får hjelp fra T-hjelpeceller (Zangani et al JEM 2007; Os et al Cell Reports 2013). De autoreaktive B-cellene kan ha anti-dsDNA spesifisitet (Ass-Hansen et al JI 2014), understøttes av T-hjelpecelledrevet inflammasjon og kreftcelleveksten kan amputeres helt ved å blokkere sentrale inflammasjonssignaler (Bürgler et al JI 2014). For benmargskreft (myelomatose) er det ukjent hva som opprettholder kreftcelleveksten, men benmargsfibroblaster og granulocytter er sannsynligvis av betydning. Vår hypotese var at myelomceller også drar avgjørende nytte av vekstfremmende signaler fra T-hjelpeceller. Dette viser seg å være tilfeller både i cellevekstforsøk i laboratoriet og etter overførsel av kreftceller fra pasienter til immundefekte mus. Vi finner at myelomceller (benmargskreftceller) fra pasienter stimuleres direkte av aktiverte benmargs T-hjelpeceller til celledeling. Resultatene tyder på at stimulering av myelomceller gjennom overflatemolekylet CD40 er viktig for celledeling av kreftcellene. Vi har i tillegg nå etablert vekstsystemer for kreftceller i laboratoriet, det satses på å kunne identifisere kreftcelleveksthemmende medikamenter. Vi etablerer nå et regionalt nettverk for innsamling av pasientprøver for undersøkelse av årsaker til myelomcellevekst.
2013
Det er klart at det cellulære miljøet rundt kreftceller understøtter kreftcellevekst. Vi studerer hvilke celler og mekanismer som opprettholder kreftcelleveksten av lymfekreftceller (T-cellelymfomer, B-cellelymfomer) og benmargskreft (myelomatose).Vi har tidligere studert hvilke mekanismer som er av betydning for B-cellekreft. Slike kreftceller behøver hjelp fra T-lymfocytter som er viktig i tillegg til stimulering gjennom B-cellereseptor (membranbundet antistoff). Ved lymfekreft av typen T-cellelymfomer er det ukjent hvilke signaler som tillater veksten, men det antas at immunresponser og cytokiner spiller en rolle. For benmargskreft (myelomatose) er det ukjent hva som opprettholder kreftcelleveksten, men benmargsfibroblaster og granulocytter er sannsynligvis av betydning. Vi studerer en nyetablert T-cellelymfommodell i mus. Lymfomet har en veldefinert T-cellereseptor (TCR) og antigenspesifisitet. Vi finner at T-cellelymfomceller hemmes av antigenspesifik stimulering gjennom sin T-cellereseptor (TCR ligering). Mus som bærer T-cellelymfomet kan derfor kureres ved overføring av løselig antigenvaksine. Mus som ikke får vaksine utvikler lymfekreft. Vi har samlet kreftceller fra 8 pasienter med nodal T-cellelymfom og 5 pasienter med cutan T-cellelymfom og undersøker om stimulering har samme veksthemmende effekt (samarbeidsprosjekt Jan Delabie, patologiklinikken). Våre tidligere studier av B-cellekreft har vist at T-hjelpeceller (Th-celler) kan forklare celledelingen av lymfomene. Våre nye forskningsresultater har nå vist at dette også kan være tilfellet ved myelomatose. Vi finner at myelomceller (benmargskreftceller) fra pasienter stimuleres av aktiverte benmargs Th-celler til celledeling. Resultatene tyder på at stimulering av myelomceller gjennom overflatemolekylet CD40 er viktig for celledeling av kreftcellene. I løpet av 2013 har vi etablert en in vivo model for undersøkelse av myelomceller fra pasienter i immundefekte mus. Prosjektene er nå i avslutningsfasen.
2012
Det er klart at det cellulære miljøet rundt kreftceller understøtter kreftcellevekst. Vi studerer hvilke celler og mekanismer som opprettholder kreftcelleveksten av lymfekreftceller (T-cellelymfomer, B-cellelymfomer) og benmargskreft (myelomatose).Vi har tidligere studert hvilke mekanismer som er av betydning for B-cellekreft. Slike kreftceller behøver hjelp fra T-lymfocytter som er viktig i tillegg til stimulering gjennom B-cellereseptor (membranbundet antistoff). Ved lymfekreft av typen T-cellelymfomer er det ukjent hvilke signaler som tillater veksten, men det antas at immunresponser og cytokiner spiller en rolle. For benmargskreft (myelomatose) er det ukjent hva som opprettholder kreftcelleveksten, men benmargsfibroblaster og granulocytter er sannsynligvis av betydning for vedlikehold av kreftcellene, men det er uklart hva som stimulerer celledeling av myelomcellene. Vi studerer en nyetablert T-cellelymfommodell i mus. Lymfomet har en veldefinert T-cellereseptor (TCR) og antigenspesifisitet. Vi finner at T-cellelymfomceller hemmes av antigenspesifik stimulering gjennom sin T-cellereseptor (TCR ligering). Mus som bærer T-cellelymfomet kan derfor kureres ved overføring av løselig vaksineantigen. Mus som ikke får vaksine utvikler lymfekreft. Vi har nå fått celleprøver fra pasienter med den sjeldne men alvorlige krefttilstanden nodal T-cellelymfom og undersøker om stimulering har samme veksthemmende effekt (samarbeidsprosjekt Jan Delabie, patologiklinikken). Våre tidligere studier av B-cellekreft har vist at T-hjelpeceller (Th-celler) kan forklare celledelingen av lymfomene. Våre nye forskningsresultater har nå vist at dette også kan være tilfellet ved myelomatose. Vi finner at myelomceller (benmargskreftceller) fra pasienter stimuleres av aktiverte benmargs Th-celler til celledeling. Resultatene tyder på at stimulering av myelomceller gjennom overflatemolekylet CD40 er viktig for celledeling av kreftcellene. Prosjektet er et samarbeid bl.a. mellom avdeling for hematologi (Yngvar Fløisand) og avdeling for immunologi. Forskningsprosjektet har betydning for å kartlegge hva som bidrar til opprettholdelse av kreftcelleveksten og bidra til formulering av fremtidige behandlingsstrategier.
2011
Hos T-cellelymfompasienter observeres det ofte immunresponser av ukjent årsak og betydning. Vår hypotese er at T-cellelymfomer samvirker spesifikt med mikromiljøet (inkludert normale lymfocytter) og skaper grobunn for vekst av lymfomceller. Gjennom det spesifikke samvirket opprettholdes gode vekstforhold.Vi har nylig etablert en T-cellelymfommodell i mus. Lymfomet har en veldefinert T-cellereseptor (TCR) og antigenspesifisitet. Vi studerer nå betydningen av TCR stimulering for T-cellelymfomoverlevelse. T-cellelymfomer kan konseptuelt inndeles i tre grupper: a) lymfomer som hemmes av TCR-ligering, b) lymfomer som drar fordel av TCR-ligering - og hvor T-cellelymfomet interagerer spesifikt gjennom sin TCR med celler i mikromiljøet, og c) indifferente lymfomer som ikke reagerer på TCR-stimulering. I tillegg til muselymfom, studerer vi nå T-cellelymfomer fra pasienter med den nodale formen av tilstanden i samarbeid med Jan Delabie, Patologiklinikken, OuS-Radiumhospitalet. I et nyoppstartet prosjekt ved OuS (Ullevål [Nina Gulbrandsen], Rikshospitalet [Geir Tjønnfjord, Tobias Gedde Dahl) har vi nå også startet analyse av T-celler i en annen lymfoproliferativ tilstand med dårlig prognose, myelomatose. Forskningstemaer: 1) Betydningen av TCR ligering for Muselymfom. Denne storcellede lymfomtypen vokser raskt i motagermus, såfremt det ikke gis antigen som stimulerer TCR. Mus med slikt T-cellelymfom kureres dersom de får vaksine med spesifikt antigen. 2) Undersøkelser av potensialet for anti-clonotypiske antistoffer i behandling av T-cellelymfom hos mus. Bruk av hele antistoff sammenlignet med F(ab)2 antistofffragmenter. 3) Betydningen av TCR ligering for nodale T-cellelymfomer fra pasienter. To hovedformer er beskrevet, angioimmunoblastisk T-cellelymfom (AITL) og perifer T-cellelymfom uspesifisert (PTCL-NOS). Begge er kjennetegnet ved immunaktivering i affiserte lymfeknuter. Dette gjelder særlig AITL som er forbundet med B-celleaktivering, kimsenterresponser, plasmaceller og autoantistoffproduksjon. Forsøkene fokuserer på effekten av TCR ligering og interaksjon med celler fra mikromiljøet. Vi studerer også en resiprok interaksjon (normale T-celler og B-cellelymfomer/kronisk lymfatisk leukemi – i mus og menneske), kunnskap og resultater vil overføres mellom disse respektive studiene. 4) Samvirke mellom T-celler og myelom celler fra pasienter.
2010
Lymfekreft (av typen non-Hodgkin lymfomer) har sitt opphav i to hovedcelletyper: B-celler (vanligst) og T-celler. Pasienter med T-cellelymfomer i lymeknuter (såkalt perifere T-cellelymfomer, PTCL) har meget dårlig prognose. Det er ukjent hva som forårsaker og opprettholder veksten av slike lymfomceller i lymfeknutene.Hos T-cellelymfompasienter observeres det ofte immunresponser av ukjent årsak og betydning. Vår hypotese er at T-cellelymfomer samvirker spesifikt med mikromiljøet (inkludert normale lymfocytter) og skaper grobunn for vekst av lymfomceller. Gjennom det spesifikke samvirket opprettholdes gode vekstforhold. Vi har nylig etablert en T-cellelymfommodell i mus, denne modellen er studert i prosjektets første 8 måneder. Lymfomet har en veldefinert T-cellereseptor (TCR) og antigenspesifisitet. Denne storcellede lymfomtypen vokser raskt i motagermus, såfremt det ikke gis antigen som stimulerer TCR. Dersom mus med T-cellelymfom får overført spesifikt antigen, kureres enkelte mus, mens andre får en forlenget overlevelse. Det er ikke tidligere beskrevet en slik effekt av antigenstimulering på T-cellelymfomer, og det er viktig å undersøke hvilke humane T-cellelymfomer kan ha en slik egenskap (se nedenfor). Vi har i tillegg laget F(ab)2 fragmenter av et anti-klonotypisk antistoff (mot T-cellelymfomets TCR). Dette antistoffet har en TCR-agonistisk virkning og skal sammenlignes med ufragmentert anti-klonotypisk antistoff (som også har komplementaktiverende og antistoff-avhengig cellemediert cytotoksisk virkning). Effekten av disse antistoffene vil studeres i lymfomforsøk i motagermus. T-cellelymfomer i mennesker kan konseptuelt inndeles i tre grupper: 1) lymfomer som hemmes av TCR-ligering (som beskrevet over) 2) lymfomer som drar fordel av TCR-ligering - og hvor T-cellelymfomet interagerer spesifikt gjennom sin TCR med celler i mikromiljøet, og 3) indifferente lymfomer som ikke reagerer på TCR-stimulering. For å studere humane T-cellelymfomer sendes det nå inn Rek-søknad (perifere T-cellelymfomer). To hovedtyper er beskrevet: angioimmunoblastisk T-cellelymfom (AITL) og perifer T-cellelymfom uspesifisert (PTCL-NOS). Begge er kjennetegnet ved immunaktivering i affiserte lymfeknuter. Dette gjelder særlig AITL som er forbundet med B-celleaktivering, kimsenterresponser, plasmaceller og autoantistoffproduksjon. PTCL har mindre slike immunologiske fenomener, men det sees symptomer som er forenlig med unormal cytokinfrigjøring. Forsøkene vil fokusere på effekten av TCR ligering og interaksjon med celler fra mikromiljøet. Målet vil være å identifisere hvilke faktorer som stimulerer veksten av T-cellelymfomer. Vi studerer også en resiprok interaksjon (normale T-celler og B-cellelymfomer/kronisk lymfatisk leukemi – i mus og menneske), kunnskap og resultater vil overføres mellom disse respektive studiene (henholdsvis T-cellelymfomers og B-cellelymfomers interaksjon med sine omgivelser).
Vitenskapelige artikler
Bürgler S, Gimeno A, Parente-Ribes A, Wang D, Os A, Devereux S, Jebsen P, Bogen B, Tjønnfjord GE, Munthe LA

Chronic lymphocytic leukemia cells express CD38 in response to Th1 cell-derived IFN-? by a T-bet-dependent mechanism.

J Immunol 2015 Jan 15;194(2):827-35. Epub 2014 des 10

PMID: 25505279

Ruffini Pier Adelchi, Os Audun, Dolcetti Riccardo, Tjønnfjord Geir E, Munthe Ludvig A, Bogen Bjarne

Targeted DNA vaccines eliciting crossreactive anti-idiotypic antibody responses against human B cell malignancies in mice.

J Transl Med 2014;12():207. Epub 2014 jul 25

PMID: 25059102

Haabeth Ole Audun Werner, Tveita Anders Aune, Fauskanger Marte, Schjesvold Fredrik, Lorvik Kristina Berg, Hofgaard Peter O, Omholt Hilde, Munthe Ludvig A, Dembic Zlatko, Corthay Alexandre, Bogen Bjarne

How Do CD4(+) T Cells Detect and Eliminate Tumor Cells That Either Lack or Express MHC Class II Molecules?

Front Immunol 2014;5():174. Epub 2014 apr 15

PMID: 24782871

Etokebe Godfrey Essien, Bulat-Kardum Ljiljana, Munthe Ludvig Andre, Balen Sanja, Dembic Zlatko

Association of variable number of tandem repeats in the coding region of the FAM46A gene, FAM46A rs11040 SNP and BAG6 rs3117582 SNP with susceptibility to tuberculosis.

PLoS One 2014;9(3):e91385. Epub 2014 mar 13

PMID: 24625963

Aas-Hanssen Kristin, Funderud Ane, Thompson Keith M, Bogen Bjarne, Munthe Ludvig A

Idiotype-specific Th cells support oligoclonal expansion of anti-dsDNA B cells in mice with lupus.

J Immunol 2014 Sep 15;193(6):2691-8. Epub 2014 aug 15

PMID: 25127856

Jacobsen Johanne, Haabeth Ole-Audun Werner, Tveita Anders Aune, Schjetne Karoline W, Munthe Ludvig A, Bogen Bjarne

Naive idiotope-specific B and T cells collaborate efficiently in the absence of dendritic cells.

J Immunol 2014 May 1;192(9):4174-83. Epub 2014 apr 4

PMID: 24706724

Os Audun, Bürgler Simone, Ribes Anna Parente, Funderud Ane, Wang Dong, Thompson Keith M, Tjønnfjord Geir E, Bogen Bjarne, Munthe Ludvig A

Chronic lymphocytic leukemia cells are activated and proliferate in response to specific T helper cells.

Cell Rep 2013 Aug 15;4(3):566-77. Epub 2013 aug 8

PMID: 23933259

Nakken Britt, Alex Philip, Munthe Ludvig, Szekanecz Zoltan, Szodoray Peter

Immune-regulatory mechanisms in systemic autoimmune and rheumatic diseases.

Clin Dev Immunol 2012;2012():957151. Epub 2012 mar 7

PMID: 22474487

Kielland Anders, Camassa Laura M A, Døhlen Gaute, Munthe Ludvig A, Blomhoff Rune, Amiry-Moghaddam Mahmood, Carlsen Harald

NF-?B activity in perinatal brain during infectious and hypoxic-ischemic insults revealed by a reporter mouse.

Brain Pathol 2012 Jul;22(4):499-510. Epub 2011 des 12

PMID: 22059637

Nakken Britt, Munthe Ludvig A, Konttinen Yrjö T, Sandberg Anna Klokk, Szekanecz Zoltan, Alex Philip, Szodoray Peter

B-cells and their targeting in rheumatoid arthritis--current concepts and future perspectives.

Autoimmun Rev 2011 Nov;11(1):28-34. Epub 2011 jul 14

PMID: 21777703

Parente-Ribes A, Skånland SS, Bürgler S, Os A, Wang D, Bogen B, Tjønnfjord GE, Taskén K, Munthe LA.

Syk kinase inhibitors reduce CD40L-induced proliferation of chronic lymphocytic leukemia cells but not normal B cells.

Haematologica. 2016 Feb;101(2):e59-62. doi: 10.3324/haematol.2015.135590. Epub 2015 Nov 20

Bürgler S, Gimeno A, Parente-Ribes A, Wang D, Os A, Devereux S, Jebsen P, Bogen B, Tjønnfjord GE, Munthe LA.

Chronic Lymphocytic Leukemia Cells Express CD38 in Response to Th1 Cell-Derived IFN-? by a T-bet-Dependent Mechanism

Epub 2014 Dec 10: J Immunol. 2015 Jan 15;194(2):827-35. doi: 10.4049/jimmunol.1401350.

Munthe LA

What makes the B cell lymphomas grow?

Global Academic Programs - (GAP). MD Anderson Cancer Center. Oslo, May 2012. Lecture.

Burgler S, Parente Ribes A, Os A, Funderud A,, Thompson K, Tjønnfjord G, Bogen B, and Munthe LA

Leukemic B Cells Can Collaborate with Antigen-specific T Helper Cells and Receive Help to Proliferate

12th Annual Meeting of the Federation of Clinical Immunology Societies (FOCIS 2012), in Vancouver, Canada, June 2012, poster presentation

Burgler S, Parente Ribes A, Os A, Funderud A, Thompson K, Tjønnfjord G, Bogen B, and Munthe LA

Leukemic B Cells Can Collaborate with Antigen-specific T Helper Cells and Receive Help to Proliferate

FOCIS 2012 Trainee Satellite Symposium, in Vancouver, Canada, June 2012, oral presentation

Munthe LA

T cells in CLL

UK-CLL forum, London March 2012. Invited lecture.

Burgler S, Parente Ribes A, Os A, Funderud A, Wang D, Thompson K, Tjønnfjord G, Bogen B, and Munthe LA

Leukemic B cells receive help from autologous T helper cells through a mechanism involving recognition of endogenous antigen

World Immune Regulation Meeting V, Davos, Switzerland, March 2012, poster presentation

Deltagere
  • Dong Wang Postdoktorstipendiat
  • Ludvig Andre Munthe Prosjektleder
  • Geir Erland Tjønnfjord Prosjektdeltaker
  • Yngvar Fløisand Prosjektdeltaker
  • Peter Szodoray Forsker (annen finansiering)
  • Anna Maria Parente Ribes Doktorgradsstipendiat
  • Wang Dong Forsker (annen finansiering)

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler