Immune responses against Epstein Barr virus in MS

Epidemiologiske studier har pekt ut infeksjon med Epstein Barr virus (EBV) og lave nivåer av vitamin D som risikofaktorer for multippel sklerose (MS). Vi har i dette prosjektet undersøkt mulige mekanismer for hvordan disse faktorene kan bidra til sykdomsutviklingen. Siden MS er en immunologisk sykdom som rammer sentralnervesystemet, har vi særlig undersøkt hvordan EBV og vitamin D påvirker immunresponsen i spinalvæsken. I den første studien påviste vi at personer med MS har immunceller (T-hjelperceller) som spesifikt er rettet mot et protein fra EBV (kjerneantigen; EBNA) i spinalvæsken. Ved å klone disse T-cellene kunne vi undersøke deres egenskaper nærmere. Vi viste at EBV-spesifikke T-hjelperceller fra spinalvæsken til personer med MS skilte ut signalstoffer (cytokiner) som fremmer inflammasjon, og som kan tenkes å bidra til utviklingen av MS. Videre påviste vi at funksjonen disse T-hjelpercellene blir påvirket av aktivert D-vitamin (1,25-dihydroksyvitamin D). Dersom T-hjelpercellene ble kultivert sammen med aktivert vitamin D skilte de ut mindre mengde av de signalstoffene som sannsynligvis bidrar til betennelse og sykdomsutvikling. I studie to undersøkte vi om nivået av vitamin D påvirker produksjonen av immunglobulin G i spinalvæsken. Bakgrunnen for dette er at produksjon av immunglobulin (antistoffer) i spinalvæsken er et typisk funn ved MS som kan tenkes å bidra til sykdomsutviklingen, og at vitamin D er vist å kunne modulere funksjonen til de cellene som produserer immunglobuliner (B-celler). Vi fant ikke forskjell i nivået av vitamin D i spinalvæsken mellom MS-pasienter uten og med tegn til syntese av immunglobulin G. Det var en trend i til korrelasjon mellom nivåene av vitamin D og immunglobulin i spinalvæsken, men denne var ikke signifikant. For å studere om nivået av vitamin D under primær infeksjon med EBV påvirker senere risiko for å utvikle MS, undersøkte vi om det er en sammenheng mellom årstid ved kyssesyke og senere MS-risiko. Bakgrunnen for dette er at kyssesyke oftest forårsakes av primær EBV-infeksjon, og at nivået av vitamin D varierer gjennom året. Dette ble gjort som ledd i en stor epidemiologisk case-control studie i som omfattet 1660 MS pasienter og 3050 kontrollpersoner fra Norge og Italia. Vi fant at kyssesyke opptrer signifikant hyppigere om våren, og var forbundet med en signifikant økt risiko for å utvikle MS i begge land. Risikoen for å utvikle MS var imidlertid ikke avhengig av årstid for kyssesyke, og den var ikke høyere etter kyssesyke om våren da vitamin D-nivået vanligvis er lavest. For å undersøke mulige mekanismer for sammenhengen mellom EBV og MS utførte vi også en detaljert analyse av immunresponsen mot EBV i blod og spinalvæske hos personer med MS og hos personer med andre betennelsessykdommer i sentralnervesystemet. Vi sorterte først ut de T-cellene i blod og spinalvæske som er spesifikt rettet mot EBV. Deretter utførte vi dypsekvensering av genene som koder for de reseptorene på immunsystemets T-celler som gjenkjenner fremmede antigener (T-cellereseptor), og sammenlignet sammensetningen av de T-cellereseptorene som gjenkjenner EBV med alle de andre T-cellereseptorene i blodet og spinalvæsken. På denne måten kunne vi påvise at sammensetningen av T-cellene i blodet og i spinalvæsken er ulik, og at spinalvæsken inneholder en økt andel av en type T-celler (cytotoksiske T-celler) som er rettet mot EBV. ved å sammenligne disse T-cellereseptorene med tidligere publiserte funn, kunne vi påvise at slike EBV-spesifikke T-cellereseptorer også har blitt påvist i hjernen hos personer med MS. Disse funnene er forenlige med at EBV bidrar til utviklingen av MS gjennom å utløse en dysfunksjonell immunrespons rettet mot viruset. Våre funn underbygger at vitamin D og og EBV er risikofaktorer ved MS, og at EBV kan bidra til sykdomsutviklingen gjennom en mangelfullt kontrollert immunrespons. Funnene gir også holdepunkter for at det kan være et samvirke mellom disse to risikofaktorene ved at nivået av vitamin D påvirker immunresponsen mot EBV på en måte som er relevant for utvikling av MS. Disse funnene har implikasjoner for primær og sekundær forebygging av sykdommen. De styrker imidlertid holdepunktene for at nivået av vitamin D kan ha betydning for sykdomsutviklingen, men er ikke i seg selv tilstrekkelige til å fastslå dette. Funnene gir således rasjonale for å undersøke om tilskudd med vitamin D er gunstig hos personer med MS. Funnene bidrar også til å styrke rasjonalet for videre studier av tiltak rettet mot EBV-infeksjon (antiviral behandling/vaksinasjon).