The central role of interleukin-1 for cancer control by the immune system
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2011023
- Ansvarlig person
- Alexandre Corthay
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Forskerstipend
- Helsekategori
- Inflammatory and Immune System
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Betydningen av inflammasjon i kreftutvikling er kontroversiell ettersom både tumorfremmende og tumorundertrykkende aspekter av inflammasjon er blitt publisert tidligere. Pro-inflammatoriske signalmolekyler (cytokiner), slik som interleukin-1alpha (IL-1 alpha), IL-1beta, IL-6 og tumor nekrosefaktor alpha (TNF alpha), kan enten fremme eller undertrykke veksten av en svulst. Men det cellulære og molekylære grunnlaget bak disse motstridende utfall er ukjent. Ved hjelp av musemodeller for myelomatose og lymfekreft, har vi tidligere publisert at betennelse drevet av tumor-spesifikke hjelpe T-celle 1 (Th1) ga beskyttelse mot B-cellekreft og at signalmolekylet interferon-gamma (IFN-gamma) var avgjørende for denne prosessen. I prosjektet det her rapporteres på, har vi undersøkt viktigheten av flere inflammatoriske mediatorer. Bekjempelse og eliminering av myelom mediert av Th1-celler ble ikke påvirket av hemming av molekylene TNF-alpha, TWEAK eller TRAIL. I motsetning til dette observerte vi at krefteliminering mediert av tumorspesifikke Th1-celler ble kraftig svekket ved in vivo-nøytralisering av både IL-1alpha og IL-1beta med IL-1 reseptorantagonist (IL-1Ra). Antitumor funksjoner til tumorspesifikke Th1-celler og tumor-infiltrerende makrofager ble begge påvirket av IL-1-nøytralisering. Sekresjon av Th1-cytokinene IL-2 og IFN-gamma i tumoren ble sterkt redusert ved hjelp av IL-1-blokade. Vi fant også at IL-1virket synergistisk med IFN-gamma med hensyn til induksjon av kreftdrepende aktivitet i tumor-infiltrerende makrofager. Synergien mellom IL-1 og IFN-gamma kan forklare hvordan inflammasjon, når det drives av tumorspesifikke Th1-celler, undertrykker heller enn fremmer kreft. Disse resultatene viser at inflammasjon og mer spesifikt det pro-inflammatoriske cytokinet IL-1, har en sentral rolle i å fremme Th1-mediert immunsvar mot kreft.
De siste årene har det vært store fremskrift innen immunterapi og bruk av slik behandling mot kreft. Hovedproblemet er at bare en andel av pasientene responderer på de immunterapeutiske behandlingene som er tilgengelige i dag. Utvikling av flere immunbaserte metoder for bruk i kreftbehandling begrenses av at kunnskapen om mekanismer for hvordan immunsystemet bekjemper kreft, er mangelfulle. Våre funn i en musemodell for myelomatose bidrar til å øke kunnskapen om hvordan immunforsvaret beskytter oss mot kreft. Våre resultater tyder på at molekylet interleukin-1 og inflammasjon mediert av tumorspesifikke Th1-celler er særlig gunstige mot kreft hos mus og sannsynligvis hos mennesker.
Kreftforskere har lenge ment at betennelsesreaksjoner i kroppen er en medvirkende årsak til kreft og at slike reaksjoner kan fremme veksten av svulster. Noen ganger kan det stemme, men funnene våre viser at viktige signalmolekyler i betennelsesreaksjoner, slik som interleukin-1, er en del av kroppens naturlige forsvar mot kreft.Betennelse er kroppens eget forsvar når et vev eller et organ blir infisert, irritert eller skadet. Typiske trekk ved betennelsesreaksjoner er hevelse, rødhet, varme og smerte. Vanligvis fører betennelsen til at infeksjonen eller skaden helbredes, men noen ganger blir immunforsvaret i kroppen for ivrig og forårsaker kroniske betennelsessykdommer.
Ikke alle kreftcellene som oppstår i kroppen blir til kreft. Kroppens immunforsvar bekjemper stadig kreftceller i kroppen. Vi studerer hvilke betennelsesreaksjoner i immunsystemet som er viktige for å bekjempe kreft.
I dette prosjekt undersøker vi hvilke signalmolekyler som må til for at T-hjelpeceller og makrofager skal snakke sammen. Vi måtte utvikle en helt ny metode for å finne de viktige signalmolekylene.
Vi oppdaget at to betennelsesfremmende signalmolekyler (interleukin-1 og interleukin-6) er en del av immunforsvaret mot kreft. Hensikten med prosjektet er å finne ut hvordan interleukin-1 bidrar til kreftbekjempelse.
Selve studien er basert på musemodeller for myelom og lymfom. Vi har oppdaget at interleukin-1 er nødvendig for immunsvaret mot myelom i mus. Beskyttelse mot kreft vha. betennelse er basert på et tett samarbeid mellom to av immunsystemets viktigste bestanddeler; T-hjelpeceller og makrofager. T-hjelpecellene sporer opp kreft ved å gjenkjenne visse proteinforandringer i kreftcellene. Ved hjelp av signalmolekyler instruerer T-hjelpecellene makrofagene i hva de skal gjøre. Våre nye resultater viser at interleukin-1 aktiverer makrofager til å drepe kreftcellene.
Ved å dekode språket til immuncellene kan vi finne ut hvordan vi kan instruere makrofagene i svulster til å drepe kreftcellene. Slike funn fra grunnforskning på mus kan bidra til å utvikle immunterapi mot kreft i mennesker.
Kreftforskere har lenge ment at betennelsesreaksjoner i kroppen er en medvirkende årsak til kreft og at slike reaksjoner kan fremme veksten av svulster. Noen ganger kan det stemme, men funnene våre viser at viktige signalmolekyler i betennelsesreaksjoner, slik som interleukin-1, er en del av kroppens naturlige forsvar mot kreft.Betennelse er kroppens eget forsvar når et vev eller et organ blir infisert, irritert eller skadet. Typiske trekk ved betennelsesreaksjoner er hevelse, rødhet, varme og smerte. Vanligvis fører betennelsen til at infeksjonen eller skaden helbredes, men noen ganger blir immunforsvaret i kroppen for ivrig og forårsaker kroniske betennelsessykdommer.
Ikke alle kreftcellene som oppstår i kroppen blir til kreft. Kroppens immunforsvar bekjemper stadig kreftceller i kroppen. Vi studerer hvilke betennelsesreaksjoner i immunsystemet som er viktige for å bekjempe kreft.
I dette prosjekt undersøker vi hvilke signalmolekyler som må til for at T-hjelpeceller og makrofager skal snakke sammen. Vi måtte utvikle en helt ny metode for å finne de viktige signalmolekylene.
Vi oppdaget at to betennelsesfremmende signalmolekyler (interleukin-1 og interleukin-6) er en del av immunforsvaret mot kreft. Hensikten med prosjektet er å finne ut hvordan interleukin-1 bidrar til kreftbekjempelse.
Selve studien er basert på musemodeller for myelom og lymfom. Vi har oppdaget at interleukin-1 er nødvendig for immunsvaret mot myelom i mus. Beskyttelse mot kreft vha. betennelse er basert på et tett samarbeid mellom to av immunsystemets viktigste bestanddeler; T-hjelpeceller og makrofager. T-hjelpecellene sporer opp kreft ved å gjenkjenne visse proteinforandringer i kreftcellene. Ved hjelp av signalmolekyler instruerer T-hjelpecellene makrofagene i hva de skal gjøre. Våre nye resultater viser at interleukin-1 aktiverer makrofager til å drepe kreftcellene.
Ved å dekode språket til immuncellene kan vi finne ut hvordan vi kan instruere makrofagene i svulster til å drepe kreftcellene. Slike funn fra grunnforskning på mus kan bidra til å utvikle immunterapi mot kreft i mennesker.
Kreftforskere har lenge ment at betennelsesreaksjoner i kroppen er en medvirkende årsak til kreft og kan fremme veksten av svulster. Noen ganger kan det stemme, men funnene våre viser at visse betennelsesreaksjoner er en del av kroppens naturlige forsvar mot kreft.Betennelse er kroppens eget forsvar når et vev eller et organ blir infisert, irritert eller skadet. Typiske trekk ved betennelsesreaksjoner er hevelse, rødhet, varme og smerte. Vanligvis fører betennelsen til at infeksjonen eller skaden helbredes, men noen ganger blir immunforsvaret i kroppen for ivrig og forårsaker kroniske betennelsessykdommer.
Ikke alle kreftcellene som oppstår i kroppen, blir til kreft. Kroppens immunforsvar bekjemper stadig kreftcellene i kroppen. Vi studerer hvilke betennelsesreaksjoner i immunforsvaret som er viktige for å bekjempe kreft.
I dette prosjekt, undersøker vi hvilke signalmolekyler som må til for at T-hjelpecellene og makrofagene skal snakke sammen. Vi måtte utvikle en helt ny metode for å finne de viktige signalmolekylene.
Vi oppdaget at betennelsesfremmende signalmolekylene (interleukin-1 og interleukin-6) er en del av immunforsvaret mot kreft. Hensikten med prosjeket er å finne ut hvordan interleukin-1 bidrar til kreftbekjempelse.
Selve studien er basert på musemodeller for myelom of lymfom. Vi har oppdaget at betennelsesbeskyttelsen mot kreft er et tett samarbeid mellom to av immunsystemets viktigste bestanddeler; T-hjelpeceller og makrofager. T-hjelpecellene sporer opp kreftcellene ved å gjenkjenne visse proteinforandringer i kreftcellene. Ved hjelp av signalmolekyler instruerer T-hjelpecellene makrofagene i hva de skal gjøre. Når vi dekoder språket til immuncellene, får vi muligheten til å finne ut av hvordan vi kan instruere T-hjelpecellene til å sende rett kommando til makrofagene.
Vitenskapelige artikler
Corthay Alexandre
Does the immune system naturally protect against cancer?
Front Immunol 2014;5():197. Epub 2014 mai 12
PMID: 24860567
Lorvik Kristina Berg, Bogen Bjarne, Corthay Alexandre
Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice.
Blood 2012 Mar;119(9):2176-7.
PMID: 22383793
Berge Tone, Grønningsæter Ingrid Helene Bø, Lorvik Kristina Berg, Abrahamsen Greger, Granum Stine, Sundvold-Gjerstad Vibeke, Corthay Alexandre, Bogen Bjarne, Spurkland Anne
SH2D2A modulates T cell mediated protection to a B cell derived tumor in transgenic mice.
PLoS One 2012;7(10):e48239. Epub 2012 okt 29
PMID: 23144743
Haabeth Ole Audun Werner, Bogen Bjarne, Corthay Alexandre
A model for cancer-suppressive inflammation.
Oncoimmunology 2012 Oct;1(7):1146-1155.
PMID: 23170261
Haabeth Ole Audun Werner, Lorvik Kristina Berg, Hammarström Clara, Donaldson Ian M, Haraldsen Guttorm, Bogen Bjarne, Corthay Alexandre
Inflammation driven by tumour-specific Th1 cells protects against B-cell cancer.
Nat Commun 2011;2():240.
PMID: 21407206
1) K. B. Lorvik, O.A.W. Haabeth, T. Clancy, B. Bogen, and A. Corthay
Molecular profiling of tumor-specific Th1 cells activated in vivo
OncoImmunology 2913, 2:5,e24383 (PMID: 23762808)
Yngve Vogt
Betennelse bekjemper kreft
Apollon 03/2011
Haabeth et al
En betennelsesreaksjon kan beskytte mot kreft
NBS Nytt 06/2011
Deltagere
- Alexandre Corthay Prosjektleder
- Ole Audun Haabeth Postdoktorstipendiat
- Inger Øynebråten Forsker (annen finansiering)
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport