5-HT4 serotonin receptor signalling in heart failure: Compartmentation of cAMP signalling

Hjertesvikt er en sykdom med høy morbiditet og mortalitet og høy grad av hospitalisering. Behandling mot hjertesvikt vil derfor senke sykehusinnleggelser og øke levealder. For å finne nye, og mer effektive, behandlingsmål for hjertesvikt, er det viktig å forstå cellulær signalering i hjertet og hvordan enkelte reseptorer påvirker dette. I dette arbeidet har vi kartlagt intracellulær signalering fra viktige reseptorer, slik som beta-adrenerge reseptorer og reseptorer for natriuretiske peptider. Denne kartleggingen har ført til legemiddelinnovasjon i andre prosjekter i gruppen. Dette vil i fremtiden gi mulighet for ny behandling av hjertesvikt, som kan føre til mindre hospitalisering og dermed reduserte kostnader for helsetjenesten. Forståelse av hvordan ulike legemidler kan gi ulike responser gjennom samme reseptor vil i fremtiden gjøre oss i stand til å designe legemidler som spesifikt aktiverer kun enkelte signalveier, og dermed unngå uheldige bivirkninger, men allikevel oppnå god behandling. Gjennom «funksjonell selektivitet» vil dette føre til bedre legemiddelutvikling.

Hjertesvikt er en alvorlig sykdom hvor hjertets pumpefunksjon er svekket, og kan f.eks. skyldes hjerteinfarkt eller langvarig høyt blodtrykk. Hjertesvikt kan føre til forskjellig grad av redusert yteevne, pusteproblemer og væskeansamling i kroppen. Etter som flere og flere pasienter overlever akutt hjertesykdom, f.eks. hjerteinfarkt, og lever videre med et skadet hjerte, øker forekomsten av hjertesvikt i befolkningen. Ny forståelse av sykdomsmekanismene ved hjertesvikt har ført til bedre behandling og økte leveutsikter for pasienter med hjertesvikt. Spesielt har man forstått at kroppen tilpasser seg hjertets reduserte pumpefunksjon med kompensasjonsmekanismer som på kort sikt kan være hensiktsmessige, men som på lang sikt viser seg å være skadelige for hjertet og forverrer hjertesvikten. Moderne hjertesviktbehandling, bl.a. med betablokkere, er basert på denne forståelsen og tar sikte på å motvirke slike uheldige mekanismer. Vi har i den senere tiden oppdaget en effekt av serotonin ved hjertesvikt som ikke ses i friske hjerter. Analogt med betablokkere har vi vist at serotoninblokkere (5-HT4-antagonister) vil kunne motvirke uheldige mekanismer ved hjertesvikt. Vi vil i dette prosjektet utdype forståelsen av serotonins signaleringsmekanismer ved hjertesvikt og sammenligne disse med signaleringsmekanismene for adrenalin/noradrenalin og prostaglandiner. Vi har i prosjektet så langt etablert avansert teknologi for å påvise hvor i hjertecellene mengden av signalmolekylene syklisk AMP og syklisk GMP øker etter forskjellige typer stimulering (serotonin vs. andre stimuli). Resultatene fra slike studier vil bli sammenholdt med effektene av de samme typer stimuli på hjertets kontraksjonsevne.

Hjertesvikt er en alvorlig sykdom hvor hjertets pumpefunksjon er svekket, og kan f.eks. skyldes hjerteinfarkt eller langvarig høyt blodtrykk. Hjertesvikt kan føre til forskjellig grad av redusert yteevne, pusteproblemer og væskeansamling i kroppen. Etter som flere og flere pasienter overlever akutt hjertesykdom, f.eks. hjerteinfarkt, og lever videre med et skadet hjerte, øker forekomsten av hjertesvikt i befolkningen. Ny forståelse av sykdomsmekanismene ved hjertesvikt har ført til bedre behandling og økte leveutsikter for pasienter med hjertesvikt. Spesielt har man forstått at kroppen tilpasser seg hjertets reduserte pumpefunksjon med kompensasjonsmekanismer som på kort sikt kan være hensiktsmessige, men som på lang sikt viser seg å være skadelige for hjertet og forverrer hjertesvikten. Moderne hjertesviktbehandling, bl.a. med betablokkere, er basert på denne forståelsen og tar sikte på å motvirke slike uheldige mekanismer. Vi har i den senere tiden oppdaget en effekt av serotonin ved hjertesvikt som ikke ses i friske hjerter. Analogt med betablokkere har vi vist at serotoninblokkere (5-HT4-antagonister) vil kunne motvirke uheldige mekanismer ved hjertesvikt. Vi vil i dette prosjektet utdype forståelsen av serotonins signaleringsmekanismer ved hjertesvikt og sammenligne disse med signaleringsmekanismene for adrenalin/noradrenalin og prostaglandiner. Vi har i prosjektet så langt etablert avansert teknologi for å påvise nøyaktig hvor i hjertemuskelcellene mengden av signalmolekylene syklisk AMP og syklisk GMP øker etter forskjellige typer stimulering (serotonin vs. andre stimuli). Resultatene fra slike studier vil bli sammenholdt med effektene av de samme typer stimuli på hjertets kontraksjonsevne.

Hjertesvikt er en alvorlig sykdom hvor hjertets pumpefunksjon er svekket, og kan f.eks. skyldes hjerteinfarkt eller langvarig høyt blodtrykk. Hjertesvikt kan føre til forskjellig grad av redusert yteevne, pusteproblemer og væskeansamling i kroppen. Etter som flere og flere pasienter overlever akutt hjertesykdom, f.eks. hjerteinfarkt, og lever videre med et skadet hjerte, øker forekomsten av hjertesvikt i befolkningen. Ny forståelse av sykdomsmekanismene ved hjertesvikt har ført til bedre behandling og økte leveutsikter for pasienter med hjertesvikt. Spesielt har man forstått at kroppen tilpasser seg hjertets reduserte pumpefunksjon med kompensasjonsmekanismer som på kort sikt kan være hensiktsmessige, men som på lang sikt viser seg å være skadelige for hjertet og forverrer hjertesvikten. Moderne hjertesviktbehandling, bl.a. med betablokkere, er basert på denne forståelsen og tar sikte på å motvirke slike uheldige mekanismer. Vi har i den senere tiden oppdaget en effekt av serotonin ved hjertesvikt som ikke ses i friske hjerter. Analogt med betablokkere har vi vist at serotoninblokkere (5-HT4-antagonister) vil kunne motvirke uheldige mekanismer ved hjertesvikt. Vi vil i dette prosjektet utdype forståelsen av serotonins signaleringsmekanismer ved hjertesvikt og sammenligne disse med signaleringsmekanismene for adrenalin/noradrenalin og prostaglandiner. Vi har i prosjektet så langt etablert avansert teknologi for å påvise hvor i hjertecellene mengden av signalmolekylene syklisk AMP og syklisk GMP øker etter forskjellige typer stimulering (serotonin vs. andre stimuli). Resultatene fra slike studier vil bli sammenholdt med effektene av de samme typer stimuli på hjertets kontraksjonsevne.

Hjertesvikt er en alvorlig sykdom hvor hjertets pumpefunksjon er svekket, og kan f.eks. skyldes hjerteinfarkt eller langvarig høyt blodtrykk. Hjertesvikt kan føre til forskjellig grad av redusert yteevne, pusteproblemer og væskeansamling i kroppen. Etter som flere og flere pasienter overlever akutt hjertesykdom, f.eks. hjerteinfarkt, og lever videre med et skadet hjerte, øker forekomsten av hjertesvikt i befolkningen. Ny forståelse av sykdomsmekanismene ved hjertesvikt har ført til bedre behandling og økte leveutsikter for pasienter med hjertesvikt. Spesielt har man forstått at kroppen tilpasser seg hjertets reduserte pumpefunksjon med kompensasjonsmekanismer som på kort sikt kan være hensiktsmessige, men som på lang sikt viser seg å være skadelige for hjertet og forverrer hjertesvikten. Moderne hjertesviktbehandling, bl.a. med betablokkere, er basert på denne forståelsen og tar sikte på å motvirke slike uheldige mekanismer. Vi har i den senere tiden oppdaget en effekt av serotonin ved hjertesvikt som ikke ses i friske hjerter. Analogt med betablokkere har vi vist at serotoninblokkere (5-HT4-antagonister) vil kunne motvirke uheldige mekanismer ved hjertesvikt. Vi vil i dette prosjektet utdype forståelsen av serotonins signaleringsmekanismer ved hjertesvikt og sammenligne disse med signaleringsmekanismene for adrenalin/noradrenalin og prostaglandiner. Vi har i prosjektet så langt etablert avansert teknologi for å påvise hvor i hjertecellene mengden av signalmolekylene syklisk AMP og syklisk GMP øker etter forskjellige typer stimulering (serotonin vs. andre stimuli). Resultatene fra slike studier vil bli sammenholdt med effektene av de samme typer stimuli på hjertets kontraksjonsevne.