eRapport

Urinsyre som risikofaktor for pasienter med kronisk nyresykdom

Prosjekt
Prosjektnummer
2011037
Ansvarlig person
Anders Hartmann
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Renal and Urogenital
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2016 - sluttrapport
Prosjektet finansierte flere observasjonsstudier vedrørende urinsyrenivå i blod hos nyrestransplanterte. Hovedhypotesen om en assosiasjon mellom urinsyre og graft-tap ble ikke bekreftet, mens det var en assosiasjon mellom høyt urinsyrenivå og økt dødelighet (inkludert kardiovaskulær dødelighet). Vi greide ikke å påvise noen assosiasjon mellom urinsyre og endotelfunksjon eller karstivhet. I forlengelsen av disse studiene, gikk vi videre med flere subprosjekter på karfunksjon og kalsifisering, som ble hovedtemaet i avhandlingen med tittelen "Vascular functions, calcification and clinical outcomes in kidney transplantation". Arbeidene har gjort det mulig å søke finansiering til utprøvende studier med allopurinol. I første omgang skal vi teste ut om slik behandling kan bedre hjertefunksjonen hos nyredonorer, senere kan det bli aktuelt å søke finansiert lignende studier hos nyretransplanterte. Den siste måned av lønnsmidlene ble brukt i 2016 til å arbeide med en artikkel om kreft hos nyretransplanterte, som nå er "in press" i Transplantation. Hypotesen om at urinsyre kan være skadelig for hjerte- karsystemet og nyrene er over 130 år gammel, men foreløpig kun bevist i dyremodeller (etter år 2000). Små studier hos mennesker bekrefter blodtrykkssenkende effekter av å senke urinsyre og at hjertefunksjonen bedres (venstre ventrikkel masse reduseres). Det trengs flere randomiserte studier for å avklare dette, og vi har nettopp fått finansiering til en studie hos nyredonorer.
2015
Kalsifisering og karstivhet er et kjent problem hos dialysepasienter, og det er assosiert med økt dødelighet. Vi har funnet en sterk assosiasjon også hos nyretransplanterte.Nyretransplantasjon er den foretrukne behandlingen ved terminal nyresvikt. Årlig transplanteres det 250-300 nyrer i Norge. Sammenlignet med dialyse gir transplantasjon bedre overlevelse og livskvalitet, og det er billigere. Med dialyse følger store væskeskift, og ofte er det vanskelig å regulere blodtrykket. Dette, sammen med blant annet forstyrrelser i kalsium- og fosfatstoffskiftet, bidrar til kalsifisering av karveggen, hjertesvikt og økt dødelighet hos pasienter i dialyse. I hvilken grad slike forandringer fører til økt dødelighet etter nyretransplantasjon er mindre kjent. Vi analyserte blodprøver tatt åtte uker etter transplantasjon med en ny test som måler den funksjonelle balansen mellom hemmere og fremmere av kalsifisering. Vi målte også pulsbølgehastighet i hovedpulsåren (aorta), som er en enkel og smertefri test på karstivhet. Over 1000 pasienter var med i begge disse studiene. Etter å ha justert for andre risikofaktorer var både akselerert kalsifiering og økt karstivhet sterkt assosiert med økt dødelighet. Urinsyre var ikke en vesentlig faktor i disse studiene. Studiene bekrefter tilsvarende funn fra tidligere, mindre studier. Dette stadfester behovet for behandlingsstudier for å avklare om endring i kalsifisering eller karstivhet forbedrer leveutsiktene for nyretransplanterte pasienter. Vi inkluderte også karstivhet i en risikokalkulator som kan brukes til å beregne forventet fem-års overlevelse. Referanser: Aortic Stiffness in a Mortality Risk Calculator for Kidney Transplant Recipients. Dahle DO, Eide IA, Åsberg A, Leivestad T, Holdaas H, Jenssen TG, Fagerland MW, Pihlstrøm H, Mjøen G, Hartmann A. Transplantation, 2015; 99; 1730-7. Serum Calcification Propensity Is a Strong and Independent Determinant of Cardiac and All-Cause Mortality in Kidney Transplant Recipients. Dahle DO, Åsberg A, Hartmann A, Holdaas H, Bachtler M, Jenssen TG, Dionisi M, Pasch A. Am J Transplant. 2016; 16: 204-12.
2014
Vi har funnet en assosiasjon mellom urinsyrenivå i blod og dødelighet hos nyretransplanterte pasienter. I den neste studien fant vi at urinsyre ikke var assosiert med svekket endotelfunksjon. Denne siste studien støtter derfor ikke hypotesen om en årsakssammenheng mellom urinsyre og dødelighet.Etter nyretransplantasjon reduseres risikoen for hjerte- og karsykdom sammenlignet med å være i dialyse, men risikoen er likevel fremdeles høyere enn hos friske. Hos nyretransplanterte er denne risikoen høyere enn forventet utfra klassiske risikofaktorer som høyt blodtrykk, diabetes, høyt kolesterol og røyking. Vi har funnet en sammenheng mellom høyt nivå av urinsyre i blod og økt dødelighet hos disse pasientene, men det er usikkert om urinsyre er en årsaksfaktor eller bare en risikomarkør for hjerte- og karsykdom hos nyretransplanterte. Endotelet er det innerste cellelaget i blodåreveggen, og har mange oppgaver utover å være en passiv barriere mellom blod og karvegg. Blant annet hemmer intakt endotel koagulasjonen og regulerer blodstrømmen ved å stimulere glatt muskulatur i karveggen. Dårlig endotelfunksjon er en forløper for hjerte- og karsykdom og forbindes med økt risiko for åreforkalkning. Vi ønsket derfor å se om dette også gjaldt urinsyre. Et slikt funn ville styrket hypotesen om at urinsyre var en virkelig årsaksfaktor til hjerte- og karsykdom blant nyretransplanterte pasienter. Til sammen 152 pasienter ble undersøkt ti uker etter at de hadde gjennomgått en nyretransplantasjon i løpet av 2012. Vi brukte to ulike mål på endotelfunksjon: flow-mediert vasodilatasjon (FMD) i overarmens pulsåre, og blodtrykk i de små årene i fingertuppene (PAT). Testene er tilnærmet uten ubehag for pasientene, og mye brukt innen forskning på hjerte- og karsykdom. Det viste seg at høye nivåer av urinsyre var signifikant forbundet med lav FMD, men ikke etter justering for variabler som kunne påvirke resultatet, som alder og nyrefunksjon. PAT-målingene viste ingen signifikant sammenheng med urinsyrenivåene. Vi fant imidlertid en sammenheng mellom dårlig endotelfunksjon og økt score i en risikokalkulator for karsykdom og død som nylig er utviklet for nyretransplanterte pasienter. Vi konkluderte med at det ikke var noen uavhengig sammenheng mellom urinsyrenivåene i blodet og endotelfunksjon for pasienter som har gjennomgått nyretransplantasjon. Dermed støtter studien ikke teorien om at høye urinsyrenivåer bidrar til økt hjerte- og karrisiko etter en nyretransplantasjon gjennom å svekke endotelfunksjonen. Videre har vi sett på andre parametre for karfunksjon og hvilken rolle de har for karsykdom og død hos pasientene. En studie av risikoen ved karstivhet i hovedpulsåren er akseptert for publisering. I en annen studie har vi analysert sammenhengen mellom tendens til kalkutfelling (serum calcification propensity) og dødelighet, manuskript er under utarbeidelse. PhD studenten har også bidratt i andre prosjekter ved avdelingen, jmf publikasjonslisten.
2013
Høy, men også lav urinsyre er assosiert med økt dødelighet hos nyretransplanterte pasienter. Endotelfunksjonsstudien er under publisering. Legemiddelstudie fikk ikke finansiering.Bakgrunn for prosjektet er beskrevet i 2011-rapporten. Det er kjent fra dyreforsøk at høyt nivå av urinsyre i blod kan skade nyrene og gi forhøyet blodtrykk. Om dette gjelder hos mennesker er mindre kjent. Særlig interessant vil det være for nyretranplanterte pasienter fordi immundempende midler som bivirkning kan gi forhøyet urinsyrenivå i blod. Vi vet at dette kan gi urinsyregikt, men vi vet ikke om det også kan skade nyretransplantatet eller gi andre problemer. Studien fra 2012-rapporten fikk vi ikke publisert uten å øke antall deltakere, den er nå i Clinical Transplantation jmf publikasjonslisten. Denne studien ser på urinsyre i blod ca uke 10 etter transplantasjon. Høyt urinsyrenivå var assosiert med økt dødelighet som tidligere beskrevet i 2012-rapporten, mens for diabetikere var også lavt urinsyrenivå assosiert med økt dødelighet. At høyt urinsyrenivå var assosiert med økt dødelighet var forventet utfra andre studier hos mennesker, men en slik assosiasjon trenger ikke være uttrykk for en reell årsakssammenheng. Mange bakenforliggende faktorer kan bidra til forhøyet urinsyrenivå og økt dødelighet, og selv om vi justerte statistisk for mange slike faktorer kan vi ikke si med sikkerhet at urinsyren var årsak i seg selv. For å kunne avklare dette må det gjøres utprøving med legemiddel som senker urinsyrenivået. Funnet av at også lavt urinsyrenivå var assosiert med økt dødelighet hos diabetikerne var overraskende, men det er sett tilsvarende for dialysepasienter. Trolig er ikke dette en reell årsakssammenheng, det kan være bakenforliggende faktorer som senker urinsyre og gir økt dødelighet. En mulighet andre har funnet er at pasienter med dårlig kontroll på sitt blodsukker kan få sukker i urinen som "drar med seg" urinsyre ut (osmotisk diurese). Slike pasienter vil kunne ha økt dødelighet på grunn av sin alvorlige sukkersyke og lavt urinsyrenivå som en konsekvens av dette, men da er det ikke den lave urinsyren som er skadelig. Når det gjelder om urinsyre kan skade nyretransplantatet fant vi ikke noen statistisk signifikant assosiasjon mellom urinsyre og tap av nyren. Det er imidlertid vanskelig å konkludere sikkert med at urinsyre ikke er nyreskadelig, eksempelvis hvis pasienter med høy urinsyre dør rekker de ikke å tape nyren. Vi mente derfor at det var grunn for å gjøre en legemiddelutprøving og se på nyrefunksjon, men har fått flere avslag på finansiering. Studien av endotelfunksjon og urinsyrenivå er under publisering. Vi takker pasientene som har deltatt. For 2014 planlegger vi studier på allerede innhentede data. Vi ønsker å se om det er noen sammenheng mellom urinsyre og forandringer i nyrebiopsier, da særlig med tanke på forandringer i kar og arrdannelse. Vi ønsker også å se om det er assosiasjon mellom kroppssammensetning (kroppsfett) og urinisyrenivå. PhD stipendiaten har også brukt noe tid på å delta i andre studier ved avdelingen, jmf publikasjonsliste. Bl.a. har vi fått analysert gamle endoteltester og fant en sammenheng med grafttap.
2012
Hos pasienter som har fått ny nyre fant vi at høyt urinsyrenivå i blod viste en sammenheng med økt dødelighet. I gruppen som ikke tok vanndrivende var det også sammenheng med økt risiko for tap av nyretransplantatet. Det er fortsatt uavklart om dette er en årsakssammenheng. En ny studie med medisiner som setter ned urinsyren kan gi svar.Bakgrunnsinformasjon finnes i årsrapporten fra 2011. I del 1 av prosjektet så vi på urinsyreverdi i blod 10 uker etter nyretransplantasjon fra år 2000-2009. 1862 av 2258 pasienter (83%) i perioden hadde fått målt urinsyrenivået. Frem til sommeren 2011 (median oppfølgingstid på 5,4 år) hadde 253 (13,6%) pasienter dødd, 213 med et fungerende nyretransplantat. 155 nyretransplantat hadde mistet funksjon. Pasienter med høyt urinsyrenivå (definert som >404 umol/L) hadde 47% økt risiko for død (usikkerhet i beregning fra 6-103% økt risiko). Vanndrivende medikamenter kan påvirke urinsyrenivået og vi så separat på gruppen uten slike medikamenter. Hos 1369 pasienter som ikke sto på vanndrivende hadde de med høyt urinsyrenivå 83% økt risiko for tap av funksjon i nyretransplantatet (usikkerhet i beregning fra 14-293%). Beregningene tar høyde for andre risikofaktorer som kjønn, alder, karakteristika ved transplantasjon og tidligere sykdommer hos mottakerne av nyrene. Studien er under puplisering. Vi kan ikke si om den økede risikoen faktisk er forårsaket av urinsyren i seg selv. Til det kreves en annen type studie hvor man gir medikament som setter ned urinsyrevnivået til en gruppe og placebo til en annen gruppe. Vi forsøker å få finansiert en slik studie. En teori for hvordan urinsyre kan være skadelig er ved å påvirke veggen i blodårene. Vi har i 2012 derfor gjort en spesiell type test av blodårene hos nyretransplanterte ("endotelfunksjon"-undersøkelse på armen, 145 er blitt undersøkt), og skal analysere om urinsyre har noen sammenheng med disse målingene. Vi har også planer om å se på urinsyre og utvikling i nyrefunksjon hos nyretransplanterte og i en befolkning med egne nyrer men tilsvarende nyrefunksjon. Til dette ønsker vi å bruke data fra en stor befolkningsundersøkelse i Australia (AusDIAB), og vi har etablert kontakt og vært på studietur til Sydney og prof.Steve Chadban som er med å lede denne undersøkelsen. Vi venter på data fra perioden 2011 før vi kan sette opp disse analysene.
2011
Er det en sammenheng mellom urinsyre og nyrefunksjon eller hjerte-karsykdom hos nyretransplanterte?Nyretransplanterte pasienter får hjerte-karsykdom om lag fire ganger hyppigere enn friske mennesker, og selv om immundempende midler gjør at nyregraftet i liten grad avstøtes akutt første året (<10%) mistes fremdeles 4% av graftene årlig de etterfølgende år. Ofte ser man at graftet gradvis svekkes i en kronisk avstøtning, en prosess som er ufullstendig kartlagt og er lite påvirkelig av legemidler. Urinsyre kan måles i blodprøve og dannes kontinuerlig ved omsetning/ nedbrytning av DNA i kroppen, samt tas opp fra mat via tarm, og skilles deretter ut hovedsakelig via nyrene. Helt siden 1800-tallet har man sett en sammenheng mellom urinsyrenivå og høyt blodtrykk. Også nyresykdom, insulinresistens, metabolsk syndrom, overvekt og og hjerte- og karsykdom er assosiert til høyere urinsyrenivå. Urinsyre kan felle ut som natriumurat-krystaller i ledd og gi giktplager, hyppigere jo høyere nivå man har. Det er usikkert om urinsyre er en årsaksfaktor ved annen type sykdom eller bare en markør for dårligere helse. Dyrestudier og mindre behandlingsstudier mht urinsyre de siste ti år antyder en årsakssammenheng både for hjerte- og karsykdom og nyresykdom. Vi ønsker i første omgang å undersøke om det er noen statistisk sammenheng mellom urinsyre og funksjon i nyregraft og/eller hjerte-kardødelighet hos norske nyretransplanterte pasienter. Her vil vi bruke et register fra 10-ukers kontroll med opplysninger om nyre(graft)funksjon og urinsyrenivå og knytte opplysningene mot Norsk Nefrologiregister hvor man har opplysninger om tap av nyregraft og død av ulike årsaker inkludert hjerte- kardødelighet. Om lag 1800 pasienter vil være tilgjengelig fra de siste 10 år for en slik oppfølgingsstudie. Deretter ønsker vi å undersøke sammenhengen mellom urinsyre og forverring i nyrefunksjon hos transplanterte og ikke-transplanterte, sistnevnte vil være en kontrollgruppe fra Tromsøstudien. Til sist vil vi gjøre undersøkelser av karfunksjon/stivhet i blodårer og endotelfunksjon hos om lag 200 nyretransplanterte og se etter sammenheng med urinsyrenivå. Eventuelle funn i disse undersøkelsene vil kunne begrunne behovet for en behandlingsstudie med urinsyresenkende medikament (allopurinol) hos nyretransplanterte for å se på en evt beskyttende effekt på nyregraftet og/eller hjerte-karsykdom.
Vitenskapelige artikler
Dahle DO, Eide IA, Åsberg A, Leivestad T, Holdaas H, Jenssen TG, Fagerland MW, Pihlstrøm H, Mjøen G, Hartmann A

Aortic Stiffness in a Mortality Risk Calculator for Kidney Transplant Recipients.

Transplantation 2015 Aug;99(8):1730-7.

PMID: 25757216 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Dahle Dag Olav, Jenssen Trond, Holdaas Hallvard, Asberg Anders, Soveri Inga, Holme Ingar, Mjøen Geir, Eide Ivar A, Pihlstrøm Hege, Dörje Christina, Halden Thea A S, Hartmann Anders

Uric acid and clinical correlates of endothelial function in kidney transplant recipients.

Clin Transplant 2014 Oct;28(10):1167-76. Epub 2014 sep 4

PMID: 25124959 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Dahle Dag Olav, Jenssen Trond, Holdaas Hallvard, Leivestad Torbjørn, Vårdal Mari, Mjøen Geir, Reisaeter Anna V, Toft Ingrid, Hartmann Anders

Uric acid has a J-shaped association with cardiovascular and all-cause mortality in kidney transplant recipients.

Clin Transplant 2014 Jan;28(1):134-40. Epub 2013 des 24

PMID: 24372653 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Eide IA, Halden TA, Hartmann A, Åsberg A, Dahle DO, Reisæter AV, Jenssen T

Limitations of hemoglobin A1c for the diagnosis of posttransplant diabetes mellitus.

Transplantation 2015 Mar;99(3):629-35.

PMID: 25162478

Pihlstrøm Hege, Mjøen Geir, Dahle Dag Olav, Pilz Stefan, Midtvedt Karsten, März Winfried, Abedini Sadollah, Holme Ingar, Fellström Bengt, Jardine Alan, Holdaas Hallvard

Symmetric dimethylarginine as predictor of graft loss and all-cause mortality in renal transplant recipients.

Transplantation 2014 Dec 15;98(11):1219-25.

PMID: 24999963

Pihlstrøm Hege, Mjøen Geir, März Winfried, Olav Dahle Dag, Abedini Sadollah, Holme Ingar, Fellström Bengt, Jardine Alan, Pilz Stefan, Holdaaas Hallvard

Neopterin is associated with cardiovascular events and all-cause mortality in renal transplant patients.

Clin Transplant 2014 Jan;28(1):111-9. Epub 2013 des 24

PMID: 24372612

Mjøen Geir, Hallan Stein, Hartmann Anders, Foss Aksel, Midtvedt Karsten, Øyen Ole, Reisæter Anna, Pfeffer Per, Jenssen Trond, Leivestad Torbjørn, Line Pål-Dag, Øvrehus Magnus, Dale Dag Olav, Pihlstrøm Hege, Holme Ingar, Dekker Friedo W, Holdaas Hallvard

Long-term risks for kidney donors.

Kidney Int 2014 Jul;86(1):162-7. Epub 2013 nov 27

PMID: 24284516

Schjelderup Patrick, Dahle Dag Olav, Holdaas Hallvard, Mjøen Geir, Nordby Gudrun, Abedini Sadollah, Jardine Alan, Fellström Bengt, Svensson My

Anemia is a predictor of graft loss but not cardiovascular events and all-cause mortality in renal transplant recipients: follow-up data from the ALERT study.

Clin Transplant 2013 Nov;27(6):E636-43. Epub 2013 sep 2

PMID: 23991916

Dahle Dag Olav, Midtvedt Karsten, Hartmann Anders, Jenssen Trond, Holdaas Hallvard, Mjøen Geir, Leivestad Torbjørn, Asberg Anders

Endothelial dysfunction is associated with graft loss in renal transplant recipients.

Transplantation 2013 Mar;95(5):733-9.

PMID: 23364481 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Doktorgrader
Dag Olav Dahle

Vascular Functions, Calcification and Clinical Outcomes in Kidney Transplantation

Disputert:
juni 2015
Hovedveileder:
Hallvard Holdaas
Deltagere
  • Dag Olav Dahle Forsker (annen finansiering)
  • Anders Hartmann Prosjektleder
  • Hallvard Holdaas Forsker (annen finansiering)
  • Trond Geir Jenssen Forsker (annen finansiering)

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler