Genetic mapping of hereditary spinocerebellar degenerations

Genetisk kartlegging av arvelige bevegelsesforstyrrelserProfessor Tallaksen og hennes forskningsgruppe ved nevrologisk avd. ved Oslo Universitetssykehus har siden 2003 etablert en database med over 600 pasienter med arvelige bevegelsesforstyrrelser. Ved avd. for medisinsk genetikk har nå ny sekvenseringsteknologi blitt tatt i bruk med mål om å identifisere nye gener som årsak til disse sykdommene.Arvelige bevegelsesforstyrrelser består av mange ulike sykdommer. Arvelig ataxi og arvelig spastisk paraparese er to av dem og begge har progredierende gangvansker som hovedsymptom. De kan også bli kalt spinocerebellære degenerasjonssykdommer og har en forekomst på ca. 1-10/100.000 individer. Epidemiologiske undersøkelser gjort ved Tallaksens gruppe viser at forekomsten er noe høyere i Norge, ca. 14/100.000 innbyggere. Sykdommene er veldig heterogene, både når det gjelder sykdomsbilde og årsaker til sykdommen. Flere sykdomsgener er allerede kjent for disse tilstandene, men likevel kjenner vi ikke den genetiske årsaken hos ca. 50 % av pasientene. Både ataxier og spastiske parapareser nedarves oftest monogent, det vil si at feil i ett gen alene er nok til å forårsake sykdommen. Tidligere har man gjort genetisk forskning av disse sykdomsformene ved å studere større familier. Nå har imidlertid ny teknologi gjort det mulig å gjøre genetiske studier også på mindre familier og enkeltpasienter. Denne teknologien innebærer at man kan sekvensere hele den kodende delen av ett menneskes arvestoff (også kalt eksomet) i ett eneste eksperiment. Man vil da sitte igjen med enorme mengder data og mye av arbeidet ligger derfor i analyse og håndtering av dette etter at selve sekvenseringen er gjort. I dette prosjektet samarbeider Kaja Selmer ved professor Undliens forskningsgruppe med Tallaksens gruppe for å identifisere nye gener som årsak til arvelig ataxi og spastisk paraparese. Så langt har 22 individer med klinisk diagnostisert ataxi eller spastisk paraparese blitt valgt ut med basis i antatt recessiv (eller vikende) arvegang. Dette antas utfra vurdering av familietrærne. I enkelte familier har også ytterligere ett familiemedlem fått sitt eksom sekvensert, og totalt er 32 individer blitt sekvensert. Alle varianter som ikke allerede er beskrevet som normalvarianter sorteres ut, og deretter er alle gener der vi har funnet to varianter hos den enkelte pasient blitt vurdert. Vi vil så sammenligne pasientenes individuelle genlister for å se om det finnes gener som går igjen i listene. Resultatene våre viser at vi per i dag har funnet relativ sikker årsak til pasientens sykdom i ca 2/3 av pasientene. Hos 1/3 er det gjort funn i allerede kjente, men svært nye og hittil lite beskrevede gener, mens i 1/3 har vi funnet mutasjoner i gener som hittil ikke er assosiert med sykdom. Det jobbes nå med in silico og funksjonelle studier av disse mutasjonene for videre karakterisering av den molekylære årsaken, og tre artikler er foreløpig påbegynt. Vi forventer at minst halvparten av funnene våre vil bli publisert i løpet av 2015.

Genetisk kartlegging av arvelige bevegelsesforstyrrelserProfessor Tallaksen og hennes forskningsgruppe ved nevrologisk avdeling ved Oslo Universitetssykehus har siden 2003 etablert en database med over 600 pasienter med arvelige bevegelsesforstyrrelser. Ved avdeling for medisinsk genetikk har nå ny sekvenseringsteknologi blitt tatt i bruk med mål om å identifisere nye gener som årsak til disse sykdommene.Arvelige bevegelsesforstyrrelser består av mange ulike sykdommer. Arvelig ataxi og arvelig spastisk paraparese er to av dem og begge har progredierende gangvansker som hovedsymptom. De kan også bli kalt spinocerebellære degenerasjonssykdommer og har en forekomst på ca. 1-10/100.000 individer. Epidemiologiske undersøkelser gjort ved Tallaksens gruppe viser at forekomsten er noe høyere i Norge, ca. 14/100.000 innbyggere. Sykdommene er veldig heterogene, både når det gjelder sykdomsbilde og årsaker til sykdommen. Flere sykdomsgener er allerede kjent for disse tilstandene, men likevel kjenner vi ikke den genetiske årsaken hos ca. 50 % av pasientene. Både ataxier og spastiske parapareser nedarves oftest monogent, det vil si at feil i ett gen alene er nok til å forårsake sykdommen. Tidligere har man gjort genetisk forskning av disse sykdomsformene ved å studere større familier. Nå har imidlertid ny teknologi gjort det mulig å gjøre genetiske studier også på mindre familier og enkeltpasienter. Denne teknologien innebærer at man kan sekvensere hele den kodende delen av ett menneskes arvestoff (også kalt eksomet) i ett eneste eksperiment. Man vil da sitte igjen med enorme mengder data og mye av arbeidet ligger derfor i analyse og håndtering av dette etter at selve sekvenseringen er gjort. I dette prosjektet samarbeider post-doc Kaja Selmer ved professor Undliens forskningsgruppe med Tallaksens gruppe for å identifisere nye gener som årsak til arvelig ataxi og spastisk paraparese. Så langt har 20 familier hvor enkelte medlemmer er klinisk diagnostisert med ataxi eller spastisk paraparese blitt valgt ut med basis i antatt recessiv (eller vikende) arvegang. Dette antas utfra vurdering av familietrærne. Fra hver familie har to individer få sitt eksom sekvensert, det vil si at totalt nærmere 40 individer er blitt sekvensert. Alle varianter som ikke allerede er beskrevet som normalvarianter sorteres ut, og deretter er alle gener der vi har funnet to varianter hos den enkelte pasient blitt vurdert. Vi vil så sammenligne pasientenes individuelle genlister for å se om det finnes gener som går igjen i listene. Disse genlistene er for tiden under validering og analyse. Parallelt med dette prosjektet, blir også den nye sekvenseringsteknologien brukt til å studere DNA ekspansjoner i ataxi-familier. Tidligere har ekspansjoner som f.eks. triplettekspansjoner vært vanskelig å undersøke med både tradisjonell og storskalasekvensering. Nå vil en ny metode som leser av lange sekvenser gjøre studier på ekspansjoner mulig, og ataxifamilier vil være en av pasientgruppene dette undersøkes på. Dette gjøres i samarbeid med Tim Hughes forskningsgruppe på Avdeling for medisinsk genetikk.

Genetisk kartlegging av arvelige bevegelsesforstyrrelserProfessor Tallaksen og hennes forskningsgruppe ved nevrologisk avdeling ved Oslo Universitetssykehus har siden 2003 etablert en database med over 600 pasienter med arvelige bevegelsesforstyrrelser. Ved avdeling for medisinsk genetikk tas nå ny sekvenseringsteknologi i bruk med mål om å identifisere nye gener som årsak til disse sykdommene.Arvelige bevegelsesforstyrrelser består av mange ulike sykdommer. Arvelig ataxi og arvelig spastisk paraparese er to av dem og begge har progredierende gangvansker som hovedsymptom. De kan også bli kalt spinocerebellære degenerasjonssykdommer og har en forekomst på ca. 1-10/100.000 individer. Epidemiologiske undersøkelser gjort ved Tallaksens gruppe viser at forekomsten er noe høyere i Norge, ca. 14/100.000 innbyggere. Sykdommene er veldig heterogene, både når det gjelder sykdomsbilde og årsaker til sykdommen. Flere sykdomsgener er allerede kjent for disse tilstandene, men likevel kjenner vi ikke den genetiske årsaken hos ca. 50 % av pasientene. Både ataxier og spastiske parapareser nedarves oftest monogent, det vil si at feil i ett gen alene er nok til å forårsake sykdommen. Tidligere har man gjort genetisk forskning av disse sykdomsformene ved å studere større familier. Nå har imidlertid ny teknologi gjort det mulig å gjøre genetiske studier også på mindre familier og enkeltpasienter. Denne teknologien innebærer at man kan sekvensere hele den kodende delen av ett menneskes arvestoff (også kalt eksomet) i ett eneste eksperiment. Man vil da sitte igjen med enorme mengder data og mye av arbeidet ligger derfor i analyse og håndtering av dette etter at selve sekvenseringen er gjort. I dette prosjektet samarbeider post-doc Kaja Selmer ved professor Undliens forskningsgruppe med Tallaksens gruppe for å identifisere nye gener som årsak til arvelig ataxi og spastisk paraparese. Så langt har vi valgt ut nesten 20 familier hvor enkelte medlemmer er klinisk diagnostisert med ataxi eller spastisk paraparese. Etter vurdering av familietrærne ser arveformen ut til å følge en recessiv (eller vikende) arvegang. Fra hver familie vil to individer få sitt eksom sekvensert, det vil si at totalt nærmere 40 individer vil bli sekvensert. Deretter vil alle varianter som ikke allerede er beskrevet som normalvarianter bli sortert ut. Vi vil deretter identifisere alle gener der vi har funnet to varianter hos den enkelte pasient. Vi vil så sammenligne pasientenes individuelle genlister for å se om det finnes gener som går igjen i listene. I så fall kan vi tenke oss at disse genene kan være involvert i utviklingen av sykdom hos disse pasientene. Så langt har vi i samarbeid med Professor Tallaksen, Jeanette Koht, Siri Rydning og Iselin Wedding kartlagt disse familiene klinisk og en stor andel av dem også genetisk. Halvparten av individene blir nå sekvensert, mens de resterende vil bli sekvensert på vårparten, 2013. Videre analyse av dataene har som mål å identifisere de sykdomsforårsakende variantene i disse familiene. Parallelt med dette prosjektet, blir også den nye sekvenseringsteknologien brukt til å studere DNA ekspansjoner i ataxi-familier. Tidligere har ekspansjoner som f.eks. triplettekspansjoner vært vanskelig å undersøke med både tradisjonell og storskalasekvensering. Nå vil en ny metode som leser av lange sekvenser gjøre studier på ekspansjoner mulig, og ataxifamilier vil være en av pasientgruppene dette undersøkes på. Dette gjøres i samarbeid med Tim Hughes forskningsgruppe på Avdeling for medisinsk genetikk.

Genetisk kartlegging av arvelige bevegelsesforstyrrelserProfessor Tallaksen og hennes forskningsgruppe ved nevrologisk avdeling ved Oslo Universitetssykehus har siden 2003 etablert en database med over 600 pasienter med arvelige bevegelsesforstyrrelser. Ved avdeling for medisinsk genetikk tas nå ny sekvenseringsteknologi i bruk med mål om å identifisere nye gener som årsak til disse sykdommene.Arvelige bevegelsesforstyrrelser består av mange ulike sykdommer. Arvelig ataxi og arvelig spastisk paraparese er to av dem og begge har progredierende gangvansker som hovedsymptom. De kan også bli kalt spinocerebellære degenerasjonssykdommer og har en forekomst på ca. 1-10/100.000 individer. Epidemiologiske undersøkelser gjort ved Tallaksens gruppe viser at forekomsten er noe høyere i Norge, ca. 14/100.000 innbyggere. Sykdommene er veldig heterogene, både når det gjelder sykdomsbilde og årsaker til sykdommen. Flere sykdomsgener er allerede kjent for disse tilstandene, men likevel kjenner vi ikke den genetiske årsaken hos ca. 50 % av pasientene. Både ataxier og spastiske parapareser nedarves oftest monogent, det vil si at feil i ett gen alene er nok til å forårsake sykdommen. Tidligere har man gjort genetisk forskning av disse sykdomsformene ved å studere større familier. Nå har imidlertid ny teknologi gjort det mulig å gjøre genetiske studier også på mindre familier og enkeltpasienter. Denne teknologien innebærer at man kan sekvensere hele den kodende delen av ett menneskes arvestoff (også kalt eksomet) i ett eneste eksperiment. Man vil da sitte igjen med enorme mengder data og mye av arbeidet ligger derfor i analyse og håndtering av dette etter at selve sekvenseringen er gjort. I dette prosjektet samarbeider post-doc Kaja Selmer ved professor Undliens forskningsgruppe med Tallaksens gruppe for å identifisere nye gener som årsak til arvelig ataxi og spastisk paraparese. Så langt har vi valgt ut 10 familier hvor enkelte medlemmer er klinisk diagnostisert med ataxi. Etter vurdering av familietrærne til de 10 familiene ser arveformen ut til å følge en recessiv (eller vikende) arvegang. Fra hver familie vil to individer få sitt eksom sekvensert, det vil si at totalt 20 individer vil bli sekvensert. Deretter vil alle varianter som ikke allerede er beskrevet som normalvarianter bli sortert ut. Vi vil deretter identifisere alle gener der vi har funnet to varianter hos den enkelte pasient. Vi vil så sammenligne pasientenes individuelle genlister for å se om det finnes gener som går igjen i listene. I så fall kan vi tenke oss at disse genene kan være involvert i utviklingen av sykdom hos disse pasientene. Så langt har vi i samarbeid med Tallaksens gruppe og lege Siri Rydning kartlagt disse familiene klinisk. Neste steg vil være å gjennomføre eksomsekvensering med det mål for øye å identifisere de sykdomsforårsakende variantene. Parallelt med dette prosjektet, blir også den nye sekvenseringsteknologien brukt til å studere videre på resultater av familiestudier utført av lege Jeanette Koht, som også er et medlem av Tallaksens forskningsgruppe. Hun har undersøkt flere store familier med koblingsanalyse, der hun har identifisert områder i arvestoffet der den sykdomsforårsakende varianten antas å ligge. I disse familiene er den nye sekvenseringsteknologien benyttet for å analysere de aktuelle områdene og dataene er nå under bearbeiding.