Genetic risk factors and MRI and clinical outcome in multiple sclerosis

Prosjektnummer: 2011059
Ansvarlig person: Hanne F Harbo
Institusjon: Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Doktorgradsstipend
Helsekategori: Neurological
Forskningsaktivitet: 2. Aetiology

2015 - sluttrapport

Multippel sklerose (MS) rammer unge voksne og allerede etter to års sykehistorie har pasientene tynnere hjernebark enn friske kontroller. Det er også en sammenheng mellom resultater på kognitive tester og MR-forandringer i hjernen hos disse pasientene. Det er hovedresultatet i den første artikkelen i avhandlingen til lege og forsker Gro Owren Nygaard. Hun har undersøkt nydiagnostiserte MS-pasienter. De fleste pasientene fungerte godt til daglig og gjorde det bra på kognitive tester til tross for at de hadde tynnere hjernebark enn de friske kontrollene. Nygaard og medforfattere gjentok undersøkelsene av pasientene etter ett år. Da hadde omtrent halvparten av pasientene tegn på sykdomsaktivitet, til tross for at de brukte førstelinje-medisiner som anbefalt i nasjonale retningslinjer. Pasientene som hadde tegn på sykdomsaktivitet fikk raskere tegn til hjernesvinn enn friske kontroller. Resultatene på en av de vanligste testene av kognitiv funksjon ved MS (Symbol Digit Modalities Test) var assosiert med hastigheten på håndfunksjonen og øyebevegelsene til pasientene. Nygaard og medforfattere understreker derfor viktigheten av å kontrollere for nevrologiske symptomer når man tester kognitiv funksjon i denne pasientgruppen. I den siste artikkelen i Nygaards avhandling brukte man en moderne teknikk for å måle pupillestørrelse. De MS-pasientene som gjorde det dårlig på kognitive tester manglet den forventede ekstra pupille-utvidelsen som man finner hos friske som løser vanskelige oppgaver. De fleste pasientene hadde imidlertid normal pupillereaksjon. Studien kan tyde på at noen MS-pasienter har en forstyrrelse i reguleringen av et signalstoff i hjernen (noradrenalin), og denne forstyrrelsen kan kanskje bidra til symptomer som kognitive problemer og fatigue. Dette forskningsarbeidet ledet til en doktorgrad for Gro Owren Nygaard, som disputerte 27.01.16 med avhandlingen "Cognition, disease Activity and MRI changes in early multiple sclerosis". Pasientene i studien presterte bedre på kognitive tester enn forventet. Det har konsekvenser for helseinformasjon til pasientene. Pasientene har tegn på grå substans atrofi allerede tidlig i sykdommen. Det fordrer aktiv behandling for å unngå irreversibel skade på hjernen. Pasientene ble fulgt opp etter ett år. Det viste seg at omtrent halvparten av pasientene hadde tegn på sykdomsaktivitet i oppfølgingsperioden, til tross for at de fikk behandling etter nasjonale retningslinjer. Det resultatet er i samsvar med andre internasjonale studier og bekrefter at MS-behandling i Norge, slik den var på studietidspunktet, ikke gir sykdomsfrihet. Studien viste også at de pasientene som hadde tegn på sykdomsaktivitet hadde økt hjerneatrofi, som tegn på irreversibel skade på hjernen. Resultatet bør tas med i betraktningen når man planlegger nye retningslinjer for behandling av denne pasientgruppen. Vi fant at det var en assosiasjon mellom motoriske funksjoner og kognitive tester i pasientgruppen. Det er viktig å ta med slike konfoundere ved testing av kognitiv funksjon i fremtidige studier og ved kliniske undersøkelser. Den siste studien i prosjektet var en pilotstudie av pupillometr hos MS-pasienter som gjør kognitive oppgaver. Denne typen studie har aldri blitt utført i denne pasientgruppen før og gjør det mulig med fremtidige studier. De foreløpige resultatene tyder på at vi kan finne endrede pupillereaksjoner hos MS-pasienter med kognitive plager, fatigue og depresjon. Det kan peke mot at reguleringen av sentrale nevrotransmittorer er invlovert i patogenesen av disse symptomene. Dersom fremtidig forskning kan bekrefte dette, kan det åpne for ny behandling av disse symptomene, som er viktigste årsak til arbeidsuførhet og nedsatt livskvalitet i denne pasientgruppen.

2014

MR, kliniske og genetiske studier av MSMultippel Sklerose (MS) er en betennelsessykdom i sentralnervestemet. I denne studien undersøker vi pasienter som nylig har fått MS både klinisk og med MR. Målet med studien er å identifisere symptomer, kliniske funn og strukturelle endringer i hjernen hos pasientene og å finne sammenhengen mellom de strukturelle endringene og pasientenes plager.Vi har undersøkt 76 pasienter i alderen 18 til 50 år, som har fått MS-diagnose de siste 3 årene. De har gjennomgått nevrologisk undersøkelse, kognitiv testing og detaljert MR av hodet to ganger med ett års mellomrom. I tillegg har de fylt ut spørreskjemaer blant annet om depresjon, fatigue og livskvalitet. De fleste pasientene har også gitt oss blodprøver. I løpet av 2014 ble all datainnsamling fullført og analysene av materialet kom for alvor i gang. Gjennom samarbeid med Psykologisk institutt har vi funnet friske kontroller som er ganske like pasientene. I 2014 publiserte vi vår første artikkel, der vi beskrev forskjellen mellom overflatearealet, tykkelsen og volumet hos MS-pasientene og de friske kontrollene. Funnene våre tydet på at arealet på hjernebarken var likt mellom de to gruppene, men at tykkelsen på hjernebarken var forskjellig. Dette er den samme typen endringer man finner ved nevrodegenerative sykdommer, som Alzheimers demens. I tillegg tydet funnene våre på at det er en sammenheng mellom nevrologiske funn, resultater på kognitiv testing, fatigue og depresjon og overflateareal og volum på hjernebarken. I forbindelse med undersøkelsene i studien, ble vi interessert i å finne ut om nevrologiske plager, som langsomme viljestyrte øyebevegelser og redusert håndfunksjon, påvirker resultatet på noen av de kognitive testene. En kort artikkel under arbeid viser at håndfunksjon påvirker testresultatene på den vanligste kognitive testen ved MS. Dette bør tas hensyn til ved fremtidig utforming av kliniske studier i denne pasientgruppen. Vi holder på å ferdigstille en artikkel om oppfølgingsmaterialet fra studien. Her undersøker vi hvor mange av pasientene som har tegn på sykdomsaktivitet i løpet av oppfølgingen, og om de som har tegn på sykdomsaktivitet har større volum-tap av går substans i hjernen, eller dårligere resultater på kliniske tester enn de pasientene som ikke har sykdomsaktivitet og de friske kontrollene. Omtrent halvparten av pasientene i studien vår er plaget med fatigue. I den siste artikkelen i dette prosjektet undersøker vi endringene i symptomer over tid og om fatigue er et tegn på pågående betennelse eller et resultat av tidligere gjennomgått skade. Vi regner med at disse tre artiklene er klare til publisering i løpet av året og at PhD-kandidaten Gro Owren Nygaard leverer sin avhandling i løpet av 2015. I tillegg til analysene vi er i gang med, har vi materiale til å analysere genetiske risikofaktorer, og se på sammenhengen mellom genetisk risikoprofil og sykdomsbilde hos pasientene. Det er imidlertid nødvendig med større materiale for å kunne gjøre disse analysene, og vi har derfor bidratt til internasjonalt samarbeid for å kunne gjøre slike analyser i et større materiale. Vår studier vil bidra til både økt kunnskap om de strukturelle endringene ved MS og med bedre forståelse av sammenhengen mellom pasientenes plager og endringene i hjernebarken. Mange av plagene disse pasientene har, som fatigue og depresjon, kan vi lite om årsaken til, og økt innsikt i dette er derfor viktig. Ettersom de fleste pasientene blir undersøkt to ganger med ett års mellomrom, håper vi at vi også vil kunne si noe om hvilke faktorer som beskytter og hvilke faktorer som gir mer alvorlig sykdom. Det vil være nyttig for fremtidige råd til denne pasientgruppen og for å kunne tilby riktig og individualisert behandling til denne unge pasientgruppen.

2013

MR, kliniske og genetiske studier av MSMultippel Sklerose (MS) er en betennelsessykdom i sentralnervestemet. I denne studien undersøker vi pasienter som nylig har fått MS både klinisk og med MR. Målet med studien er å identifisere symptomer, kliniske funn og strukturelle endringer i hjernen hos pasientene og å finne sammenhengen mellom de strukturelle endringene og pasientenes plager.Vi har undersøkt 76 pasienter i alderen 18 til 50 år, som har fått MS-diagnose de siste 3 årene. De har gjennomgått nevrologisk undersøkelse, kognitiv testing og detaljert MR av hodet. I tillegg har de fylt ut spørreskjemaer blant annet om deprsjon, fatigue og livskvalitet. Pasientene har blitt undersøkt to ganger, både i 2012/2013 og i 2013/2014. Ikke alle pasientene har vært til oppfølgingsundersøkelsene enda, men vi regner med at alle er undersøkt innen utgangen av februar 2014. Vi har analysert MR-bildene og strukturert funnene fra de nevrologiske undersøkelsene og den kognitive testingen, samt analysert spørreskjemaresultatene fra det første undersøkelsesåret. Gjennom samarbeid med Psykologisk institutt har vi funnet friske kontroller som er ganske like pasientene. Vi har brukt et bildebehandlingsprogram for å få nøyaktige mål på strukturer i hjernen hos pasientene og de friske kontrollene, og til å se på sammenhengen mellom strukturelle endringer i hjernen og nevrologiske funn. Vi har nå submittert første artikkel, og har flere artikler under arbeid. Den første artikkelen vår beskriver forskjellen mellom overflatearealet, tykkelsen og volumet hos MS-pasientene og de friske kontrollene. Funnene våre tyder på at arealet på hjernebarken er likt mellom de to gruppene, men at tykkelsen på hjernebarken er forskjellig. Dette er den samme typen endringer man finner ved nevrodegenerative sykdommer, som Alzheimers demens. I tillegg tyder funnene våre på at det er en sammenheng mellom nevrologiske funn, resultater på kognitiv testing, fatigue og depresjon og overflateareal og volum på hjernebarken. Vår studier vil bidra til både økt kunnskap om de strukturelle endringene ved MS og med bedre forståelse for sammenhengen mellom pasientenes plager og endringene i hjernebarken. Mange av plagene disse pasientene har,som fatigue of depresjon, kan vi lite om årsaken til, og økt innsikt i dette er derfor viktig. Ettersom de fleste pasientene blir undesøkt to ganger med ett års mellomrom, håper vi at vi også vil kunne si noe om hvilke faktorer som beskytter og hvilke faktorer som gir mer alvorlig sykdom. Det vil være nyttig for fremtidige råd til denne pasientgruppen og for å kunne tilby riktig og individualisert behandling til denne unge pasientgruppen.

2012

MR, kliniske og genetiske studier av MSMultippel Sklerose (MS) er en langvarig nevrologisk sykdom som rammer unge voksne. Vi forsøker å finne ut om plagene kan forutses ved hjelp av spesialisert MR, genetiske studier eller andre undersøkelser.Historisk har det vært mye fokus på nevrologiske utfall og gangevne som klinisk mål på sykdomsgrad ved MS. Det er imidlertid økende oppmerksomhet rettet mot at pasienter med MS har både kognitive, energimessige og psykiske plager i tillegg til de rent nevrologiske. I denne studien studerer vi sammenhengen mellom endringer i hjernen, slik vi ser det på spesialiserte MR-sekvenser, og plagene pasientene har. Dette er en klinisk studie av pasienter som nylig har fått MS-diagnose. Alle pasientene blir grundig undersøkt med klinisk nevrologisk og nevropsykologisk undersøkelse, MR og blodprøver til genetisk testing. MR-bildene beskrives klinisk av radiolog og behandles med spesialisert programvare for analyser av grå substans og diffuse hvit substans-endringer. Vår hypotese er at kognitive endringer hos MS-pasienter er forårsaket av endringer i flere deler av hjernen, som i grå substans og diffus hvit substans, og ikke bare hvit substans-endringer som lenge har vært hovedfokus ved MS. Vi har undersøkt pasienter fra januar 2012 til januar 2013, og regner med å få 75 pasienter med i studien til sammen. Vi planlegger å følge pasientene over tid. I første omgang ønsker vi å kalle alle pasientene inn til en ett års oppfølging i løpet av 2013 og 2014. En slik oppfølging er veldig interessant for å se hvor raskt endringene på MR skjer i forhold til endringene som kan måles av oss eller oppleves av pasientene. Vi håper at dette prosjektet kommer til å bidra til å øke kunnskapen om sammenhengen mellom fysiske endringer i hjernen, genetisk disposisjon og plagene pasientene opplever. Dette er viktig både for å bidra til bedre mulighet til å forutse sykdomsutviklingen hos pasienter i fremtiden, og for å forstå hvordan sykdommen arter seg. På den måten håper vi at forskningen vår kan bidra til bedre oppfølging av denne viktige pasientgruppen.

2011

MR, kliniske og genetiske studier av MSMultippel Sklerose (MS) rammer det sentrale nervesystemet og kan gi store plager fra ung voksen alder. Vi forsøker å finne ut om plagene kan forutses ved hjelp av spesialisert MR-undersøkelse av hjernen i kombinasjon med spesielle kliniske undersøkelser og analyse av gen-markører i blodprøver.Vi ønsker å undersøke menn og kvinner bosatt og diagnostisert i inntaksområdet til Nevrologisk avdeling, Ullevål, Oslo Universitetssykehus. Det er 30-40 personer som får diagnosen MS ved vår avdeling årlig. Vi håper at de fleste pasientene som har fått MS de siste årene har mulighet til å delta i denne studien. De får skriftlig og muntlig informasjon om studien og kan fritt velge om de vil delta. Prosjektet ble startet sommeren 2011 med forberedende arbeider. Vi har nylig begynt å undersøke to MS pasienter per uke. I løpet av 2012 håper vi at vi får undersøkt 80-100 personer. Ved undersøkelsene gjør vi vanlig klinisk nevrologisk undersøkelse for å kartlegge nevrologiske tegn og plager. Vi gjør nevropsykologisk testing for å undersøke tankehastighet, språklige evner, oppmerksomhet og hukommelse. Vi gjør spesialiserte MR-undersøkelser for å få detaljert informasjon om hvordan hjernen ser ut og hvordan den fungerer i hvile. I tillegg tar vi blodprøver for å skaffe informasjon om arvestoffet til pasientene. Vi har mulighet til å sammenligne resultatene med undersøkelser som allerede er gjort på 315 friske personer. For å kunne si noe om hvordan det går med pasientene, må vi undersøke dem også over tid. Derfor kommer vil vi kalle dem inn til nye undersøkelser etter et år. Vi håper at vi på sikt får midler til å kalle dem inn også etter tre år og også senere, men det er utenfor rammene til dette PhD prosjektet. Vi håper at prosjektet kan bidra til å forutse hvilke MS-pasienter som har fare for å utvikle kognitive plager. Det er viktig, fordi vi vet at kognitive plager både gir nedsatt livskvalitet for den enkelte og bidrar til at pasientene klarer seg dårligere i arbeidsmarkedet.Dersom vi klarer å forutse slike plager, håper vi at det kan gi bedre oppfølging og mer rettet behandling til de personene som har størst risiko for å utvikle alvorlig sykdom.

Vitenskapelige artikler

Nygaard GO, Walhovd KB, Sowa P, Chepkoech JL, Bjørnerud A, Due-Tønnessen P, Landrø NI, Damangir S, Spulber G, Storsve AB, Beyer MK, Fjell AM, Celius EG, Harbo HF

Cortical thickness and surface area relate to specific symptoms in early relapsing-remitting multiple sclerosis.

Mult Scler 2015 Apr;21(4):402-14. Epub 2014 aug 19

PMID: 25139946 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Nygaard GO, de Rodez Benavent SA, Harbo HF, Laeng B, Sowa P, Damangir S, Bernhard Nilsen K, Etholm L, Tønnesen S, Kerty E, Drolsum L, Inge Landrø N, Celius EG

Eye and hand motor interactions with the Symbol Digit Modalities Test in early multiple sclerosis.

Mult Scler Relat Disord 2015 Nov;4(6):585-9. Epub 2015 aug 15

PMID: 26590666 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Nygaard GO, Celius EG, de Rodez Benavent SA, Sowa P, Gustavsen MW, Fjell AM, Landrø NI, Walhovd KB, Harbo HF

A Longitudinal Study of Disability, Cognition and Gray Matter Atrophy in Early Multiple Sclerosis Patients According to Evidence of Disease Activity.

PLoS One 2015;10(8):e0135974. Epub 2015 aug 17

PMID: 26280173 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

de Rodez Benavent SA*, Nygaard GO*, Harbo HF, Laeng B, Tonnessen S, Maurud H, Kerty E, Liv Drolsum, Landrø NI, Celius EG

The written version of SDMT is influenced by hand function, but not by delay to onset of saccadic eye movements in RR MS

Abstract Imscogs/Suppl of MSJ 2014

Nygaard Gro O, Walhovd Kristine B, Sowa Piotr, Chepkoech Joy-Loi, Bjørnerud Atle, Due-Tønnessen Paulina, Landrø Nils I, Damangir Soheil, Spulber Gabriela, Storsve Andreas B, Beyer Mona K, Fjell Anders M, Celius Elisabeth G, Harbo Hanne F

Tykkelse og overflateareal av hjernebarken er assosiert med spesifikke symptomer hos pasienter med MS

Abstrakt nevrodagene

Cortical thickness and cortical surface area relate to specific symptoms in early Multiple Sclerosis

Oral presentation, European Federation of Neurological Societies 2014

G. O. Nygaard (1), S. A. de Rodez Benavent (1), S. Tønnessen (2), H. F. Harbo (1), E. G. Celius (1), N. I. Landrø (2), B. Laeng (2)

Pupillometry indicates increased cognitive effort in response to easy cognitive tasks in early Multiple Sclerosis

Abstract ECTRIMS, published MS Journal 2013

Cand.med/PhD-stipendiat Gro Owren Nygaard, prof. Kristine B. Walhovd, seksjonsoverlege dr. med Elisabeth Gulowsen Celius og prof. Dr. med. Hanne F Harbo

Gråsubstansforandringer i hjernebarken hos nydiagnostiserte MS-pasienter

Abstract nevrodagene 2013

PhD student Gro Owren Nygaard(1), dr.med Elisabeth Gulowsen Celius(2), professor dr med Hanne Harbo, prof Nils Inge Landrø(3)

Does the BICAMS catch the cognitive problems of recently diagnosed MS patients?

Abstract IMSCOGS, published MS journal 2013

Deltagere

Marte Wendel Gustavsen Prosjektdeltaker
Mona Kristiansen Beyer Prosjektdeltaker
Atle Bjørnerud Prosjektdeltaker
Paulina Due-Tønnessen Prosjektdeltaker
Anders Martin Fjell Prosjektdeltaker
Nils Inge Landrø Prosjektdeltaker
Sigrid Aune de Rodez Benavent Prosjektdeltaker
Piotr Sowa Prosjektdeltaker
Kristine Beate Walhovd Medveileder
Elisabeth Gulowsen Celius Medveileder
Hanne Flinstad Harbo Prosjektleder
Sigrid Aunde de Rodez Benavent Doktorgradsstipendiat
Gro Owren Nygaard Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern - Informasjonskapsler