T-cells, autoimmunity and inflammation in 22Q1.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome)

Prosjektnummer: 2011063
Ansvarlig person: Tore G. Abrahamsen
Institusjon: Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Doktorgradsstipend
Helsekategori: Inflammatory and Immune System
Forskningsaktivitet: 1. Underpinning

2015 - sluttrapport

22q11.2 delesjonssyndrom, også kjent som DiGeorge syndrom (DGS) eller velocardiofacialt syndrom, er sannsynligvis det viktigste mikrodelesjonssyndromet hos mennesker med en forekomst på ca 1:4000 fødsler. Syndromet skyldes en delesjon av den lange armen av kromosom 22 og er assosiert med problemer som hjertefeil, underutviklet brissel, ganeproblemer og hormonforstyrrelser, spesielt lavt kalsiumnivå. Pasientene har en varierende grad av infeksjonstendens, og mange utvikler autoimmune sykdommer. Symptombildet og alvorlighetsgrad varierer veldig fra pasient til pasient, og det er vanskelig å forutsi hvilke sykdomskomplikasjoner som etter hvert kommer til uttrykk hos den enkelte pasient. I samarbeid med professor Tom Eirik Mollnes fra Immunologisk institutt, har vi studert 27 forskjellige cytokiner, kjemokiner og vekstfaktorer i serum for å undersøke om det er forskjeller i konsentrasjon av inflammasjonsmarkører mellom pasienter med 22q11.2 DS og friske kontroller. Vi har funnet at 22q11.2 DS pasienter, sammenlignet med kontroller, har signifikant høyere verdier av IP-10, et kjemokin som er knyttet til betennelse, autoimmunitet og nydannelse av blodkar. Videre har vi funnet at 22q11.2 DS pasienter med medfødt hjertefeil har signifikant høyere nivåer av IP-10 sammenlignet med pasienter uten hjerteaffeksjon. I tillegg til dette undersøker vi om T-celler fra pasienter med DGS er mer utsatt for celledød enn T-celler fra friske kontroller. Man regner med at immunologiske komplikasjoner hos pasienter med DiGeorge syndrom skyldes en hypoplastisk, underutviklet thymus. Det passer med at disse pasientene ofte har nedsatt antall T-celler, både CD4+ og CD8+ T-celler. Det har også vist seg at sekresjonen av T-lymfocytter fra thymus er nedsatt. Man antar at det ikke bare er nedsatt antall T-celler som kommer fra thymus ved denne sykdommen, men at T-cellene også er funksjonelt defekte. På dette området er det gjort lite forskning. Det er beskrevet økt spontan apoptose av T-celler hos en pasient. Aktiveringsindusert apoptose, som har vist seg å være defekt hos pasienter med en rekke autoimmune sykdommer, er ikke studert hos pasienter med DGS. Ved å bruke flowcytometri studerer vi både spontan og aktiveringsindusert apoptose. Våre preliminære resultater tyder på at DGS pasienter har økt både spontan og aktiveringsindusert apoptose. Ekspresjon av Fas er også høyere hos pasienter sammenlignet med kontroller. Vi ønsker å gå videre med disse funnene og studere konsentrasjoner av FasL i serum. Videre lagrer vi celle supernatanter fra T-celler som har gjennomgått aktivering for senere analyser av cytokiner og kjemokiner. Dette kan gjøres ved hjelp av ELISA eller multiplex teknologi og er viktig med tanke på å studere funksjon av T-celler som følge av en aktivering. 22q11.2 delesjonssyndrom er et genetisk syndrom som skyldes en delesjon på kromosom 22. Syndromet gir symptomer fra en rekke organer, og sykdomspresentasjonen varierer fra pasient til pasient. Målet for vår forskning er å bedre forståelsen av sykdomsmekanismen da dette på sikt kan både forbedre diagnostikk, oppfølging og behandling av pasienter med DiGeorge syndrom. Behandlingen rettet mot pasinten vil øke kvaliteten og være mer kostnadseffektiv enn behandlingen rette mot en diagnose.

2014

T-celler, autoimmunitet og inflammasjon ved 22q11.2 delesjonssyndrom (DiGeorge syndrom)22q11.2 delesjonssyndrom er et genetisk syndrom som skyldes en delesjon på kromosom 22. Syndromet gir symptomer fra en rekke organer, og sykdomspresentasjonen varierer fra pasient til pasient. Målet for vår forskning er å bedre forståelsen av syndromets sykdomsmekanisme og, dermed, forbedre diagnostikk, oppfølging og behandling av pasienter.22q11.2 delesjonssyndrom, også kjent som DiGeorge syndrom (DGS) eller velocardiofacialt syndrom, er sannsynligvis det viktigste mikrodelesjonssyndromet hos mennesker med en forekomst på ca 1:4000 fødsler. Syndromet skyldes en delesjon av den lange armen av kromosom 22 og er assosiert med problemer som hjertefeil, underutviklet brissel, ganeproblemer og hormonforstyrrelser, spesielt lavt kalsiumnivå. Pasientene har en varierende grad av infeksjonstendens, og mange utvikler autoimmune sykdommer. Symptombildet og alvorlighetsgrad varierer veldig fra pasient til pasient, og det er vanskelig å forutsi hvilke sykdomskomplikasjoner som etter hvert kommer til uttrykk hos den enkelte pasient. Vi ønsket å undersøke om det er forskjeller i konsentrasjon av inflammasjons- (betennelses-) markører mellom pasienter med DGS og friske kontroller. I samarbeid med professor Tom Eirik Mollnes fra Immunologisk institutt, har vi studert 27 forskjellige signalmolekyler knyttet til immunsystemet. Vi har funnet at DGS pasienter, sammenlignet med friske kontroller, har forhøyde verdier av IP-10, et signalmolekyl som er knyttet til både betennelse, autoimmunitet og nydannelse av blodkar. Vi har også funnet at pasienter med DGS har lavere nivåer av monocytter enn friske kontroller. Monocytter er en type hvite blodceller som opptar og bryter ned bakterier og andre fremmedlegemer, og lave monocyttnivåer kan bidra til redusert immunforsvar. I tillegg til dette undersøker vi om T-celler fra pasienter med DGS er mer utsatt for celledød enn T-celler fra friske kontroller. Dette gjør vi ved å bruke flowcytometri, og vi studerer både spontan og aktiveringsindusert celledød. Vi ser også på signalmolekyler som er knyttet til denne prosessen for å avklare om forstyrrelser i signalveier knyttet til celledød kan forklare nedsatt immunforsvar eller autoimmunitet hos pasientene.

2013

T-celler, autoimmunitet og inflammasjon ved 22q11.2 delesjonssyndrom (DiGeorge syndrom)22q11 delesjon syndrom er et genetisk syndrom som skyldes en delesjon på kromosom 22. Syndromet har symptomer fra en rekke organer, og sykdomspresentasjonen varierer fra pasient til pasient. Målet for gruppen er å bedre forståelse av sykdomsmekanismen og, dermed, forbedre diagnostikk, oppfølging og behandling av pasienter med DiGeorge syndrom22q11.2 delesjonssyndrom (DiGeorge syndrom) er sannsynligvis det viktigste mikrodelesjonssyndromet hos mennesker med en forekomst på ca 1:4000 fødsler og skyldes en delesjon av den lange armen av kromosom 22. Syndromet er assosiert med forskjellige problemer som hjertefeil, underutviklet brissel og hypoparathyriodisme. Pasientene har en varierende grad av infeksjonstendens, og mange utvikler autoimmune sykdommer. Symptombildet og alvorlighetsgrad varierer veldig fra pasient til pasient, og det har vært vanskelig å finne en assosiasjon mellom det genetiske funn og pasientens problemer. Hypoparathyroidisme er en lidelse som kjennetegnes ved for liten produksjon av biskjoldbruskkjertel hormonet. Dette medfører lave nivåer av kalsium i blod. Vår gruppe har tidligere vist at 47 % av pasienter med DiGeorge syndrom utvikler hypoparathyroidisme i løpet av livet. For enkelte pasienter handler det om forbigående episoder med lavt kalsium i tilknytning til stress, mens andre utvikler permanent hypoparathyroidisme. Hypoparathyroidisme forekommer ofte i nyfødt perioden, men kan også komme til uttrykk i voksenalder. Det er ikke sammenheng mellom lavt kalsium i nyfødtperioden og utvikling av hypoparathyroidisme senere i livet. Hvorfor noen pasienter med DiGeorge syndrom utvikler hypoparathyroidisme, mens andre ikke gjør det, er ukjent. Man har tidligere trodd at det skyldes underutviklede biskjoldbruskkjertler, men man har i den siste tiden lurt på om immunsystemet kan være involvert i sykdomsprosessen. Vi ønsket å undersøke om det er forskjeller i konsentrasjon av inflammasjons- (betennelses-)markører mellom pasienter med DiGeorge syndrom som har hypoparathyroidisme og de som ikke har hypoparathyroidisme. I samarbeid med professor Tom Eirik Mollnes fra Immunologisk institutt, har vi studert 27 forskjellige signalmolekyler knyttet til immunsystemet i blod fra pasienter med DiGeorge syndrom og fra friske kontroller. Vi har funnet at DiGeorge pasienter med hypoparathyroidisme har forhøyede verdier ev en rekke signalmolekyler som er assosiert med inflammasjon. Vi tror derfor at nedsatt funksjon av biskjoldbruskkjertelene hos pasienter med DiGeorge syndrom er relatert til en kompleks inflammasjonsreaksjon. Da D-vitamin, som er tett knyttet til kalsium stoffskifte, har vist å spille en rolle i immunforsvaret, har vi også undersøkt nivåer av vitamin D i blodet fra de samme pasientene og kontrollene. Resultatene fra denne studien er under bearbeidelse. I tillegg til dette undersøker vi om T-celler fra pasienter med DiGeorge syndrom er mer utsatt for celledød enn T-celler fra friske kontroller. Dette gjør vi ved å bruke flow cytometry, og vi studerer både spontan og indusert celledød. Det er en jevn strøm av pasienter med 22q11.2 delesjons syndrom til Barneklinikken og vi fortsetter rekrutteringen og materialesamling. Hittil er det rekruttert 60 pasienter, og vi opplever at pasientene er svært positive til studien.

2012

T-celler, autoimmunitet og inflammasjon ved 22q11.2 delesjonssyndrom (DiGeorge s22q11 delesjon syndrom er et genetisk syndrom som skyldes en delesjon på kromosom 22. Syndromet har symptomer fra en rekke organer, og sykdomspresentasjonen varierer fra pasient til pasient. Målet for gruppen er å bedre forståelse av sykdomsmekanismen og, dermed, forbedre diagnostikk, oppfølging og behandling av pasienter med DiGeorge syndrom22q11.2 delesjonssyndrom (DiGeorge syndrom) er sannsynligvis det viktigste mikrodelesjonssyndromet hos mennesker med en forekomst på ca 1:4000. Det skyldes en hemizygot delesjon av den lange armen av kromosom 22. Syndromet er assosiert med forskjellige problemer som hjertefeil, hypoparathyriodisme og hypoplasi av thymus. Pasientene har en varierende grad av infeksjonstendens, og mange utvikler autoimmune sykdommer som idiopatisk trombocytopenisk purpura, juvenile rheumatoid arthrit og autoimmun endokrinopati. Det har vært vanskelig å finne en assosiasjon mellom det genetiske funn og pasientens problemer, da fenotype varierer til og med i familiære tilfeller. Man er derfor langt fra å kunne forutsi hvilke pasienter som vil få immunologiske problemer i ungdoms- og voksenalder. Ytterligere kunnskap om funksjonen av T-celler hos pasienter med 22q11.2 delesjons syndrom vil derfor kunne være viktig med tanke på utvikling av autoimmune sykdommer hos denne pasientgruppen. I 2007 etablerte Barneklinikken, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet et referansesenter for pasienter med 22q11.2 delesjon syndrom (DiGeorge syndrom) etter å ha fått midler gjennom Helse Sør-Øst. Grunnlaget for dette senteret var at sykehuset hadde de spesialavdelinger som de fleste av disse pasientene hadde behov for. Det er nå registrert knapt 160 pasienter med 22q11.2 delesjons syndrom. Det er et meget stort antall selv i internasjonal sammenheng. Mange av disse har deltatt i studien til Kari Lima som i 2012 har avlagt doktorgraden ”The 22q11.2 Deletion Syndrome. Clinical, immunological, endocrine and dental aspects”. Denne studien er en fortsettelse av Kari Limas arbeid. Målsetningen med studien er å undersøke spontan og indusert apoptose av T-celler hos pasienter med 22q11.2 delesjon syndrom, samt studere cytokin og kjemokin produksjon med tanke på autoimmunitet og inflammasjon. Det er en jevn strøm av pasienter med 22q11.2 delesjons syndrom til Barneklinikken og kun pasienter med påvist 22q11.2 delesjon blir rekruttert. Hittil er det rekruttert 40 pasienter, og vi opplever at pasientene er svært positive til studien. Vi er også i gang med å rekruttere kontroll grupper. I løpet av 2012 er metoder for induksjon av spontan apoptose blitt testet, og flow cytometri analyser for deteksjon av spontan og indusert apoptose er blitt videreutviklet og tilpasset. Vi har videre, i samarbeid med Prof. Tom Eirik Mollnes, IMMI, analysert 27 forskjellige cytokiner og kjemokiner i serumet som var tidligere samlet av Kari Lima ved hjelp av multiplex. Denne piloten har gitt lovende resultater som vi nå jobber videre med.

2011

T-cells, autoimmunity and inflammation in 22q11.2 DS22q11.deletion syndrome is the most frequent chromosome microdeletion syndrome in humans. Our project concerns the pathogenesis of different disease manifestations seen in the patients with the main focus on immunology and inflammation.This project started March 2011. It is a continuation of the work of dr. Kari Lima who defended her thesis "The 22q11.2 deletion Syndrome Clinical, immunological, endocrine and dental aspects" February 1, 2012. The candidate, cand.med. Dina Aresvik, started with learning ELISA assays. She used sera collected by Kari Lima from patients with 22q11.5 DS to detect concentrations of cytokines such as IL-6, neopterin, osteo-protegrin, sTNF-RI, sTNF-RII, IL-10 and IL-1 beta. We will assay more cytokines using a multiplex method. The preliminary results show that among the 50 patients there are some with clearly increased levels, but the data are not yet studied in great detail. We will correlate these findings with the clinical and immunological phenotype of the patients, particularly history of infection, total leukocyte counts with differential and lymphocyte subpopulations especially of T-cells, data that are already collected. In addition, the candidate has submitted a successful application to the Regional Committee for Medical and Health Research Ethics (REC) for starting the new study with collection of research material, usually serum/plasma, but also whole blood for the T-cell work. In accordance with the project protocol T-cell development, activation and differentiation and also spontaneous /induced T-cell apoptosis will be studied, The first patient was included this week. In this study we will include many of the same patients as in Kari Lima’s study so we will have the chance to check if the elevated cytokine levels are a long term trend. We have started to collect data of concentrations of complement factors and of complement function. Also, more cytokines and chemokines will be studied.

Vitenskapelige artikler

Aresvik DM, Lima K, Øverland T, Mollnes TE, Abrahamsen TG

Increased levels of interferon-inducible protein 10 (IP-10) in 22q11.2 Deletion Syndrome.

Scand J Immunol 2015 Dec 27. Epub 2015 des 27

PMID: 26708691 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Bigorgne Amélie E, Farin Henner F, Lemoine Roxane, Mahlaoui Nizar, Lambert Nathalie, Gil Marine, Schulz Ansgar, Philippet Pierre, Schlesser Patrick, Abrahamsen Tore G, Oymar Knut, Davies E Graham, Ellingsen Christian Lycke, Leteurtre Emmanuelle, Moreau-Massart Brigitte, Berrebi Dominique, Bole-Feysot Christine, Nischke Patrick, Brousse Nicole, Fischer Alain, Clevers Hans, de Saint Basile Geneviève

TTC7A mutations disrupt intestinal epithelial apicobasal polarity.

J Clin Invest 2014 Jan 2;124(1):328-37.

PMID: 24292712

Stray-Pedersen Asbjørg, Backe Paul H, Sorte Hanne S, Mørkrid Lars, Chokshi Niti Y, Erichsen Hans Christian, Gambin Tomasz, Elgstøen Katja B P, Bjørås Magnar, Wlodarski Marcin W, Krüger Marcus, Jhangiani Shalini N, Muzny Donna M, Patel Ankita, Raymond Kimiyo M, Sasa Ghadir S, Krance Robert A, Martinez Caridad A, Abraham Shirley M, Speckmann Carsten, Ehl Stephan, Hall Patricia, Forbes Lisa R, Merckoll Else, Westvik Jostein, Nishimura Gen, Rustad Cecilie F, Abrahamsen Tore G, Rønnestad Arild, Osnes Liv T, Egeland Torstein, Rødningen Olaug K, Beck Christine R, Baylor-Johns Hopkins Center for Mendelian Genomics, Boerwinkle Eric A, Gibbs Richard A, Lupski James R, Orange Jordan S, Lausch Ekkehart, Hanson I Celine

PGM3 mutations cause a congenital disorder of glycosylation with severe immunodeficiency and skeletal dysplasia.

Am J Hum Genet 2014 Jul 3;95(1):96-107. Epub 2014 jun 12

PMID: 24931394

Filip Charles, Matzen Michael, Aukner Ragnhild, Moe Marianne, Høgevold Hans Erik, Åbyholm Frank, Abrahamsen Tore Gunnar, Tønseth Kim

Superiorly based pharyngeal flap for treatment of velopharyngeal insufficiency in patients with 22q11.2 deletion syndrome.

J Craniofac Surg 2013 Mar;24(2):501-4.

PMID: 23524725 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Nordgarden Hilde, Lima Kari, Skogedal Nina, Følling Ivar, Storhaug Kari, Abrahamsen Tore G

Dental developmental disturbances in 50 individuals with the 22q11.2 deletion syndrome; relation to medical conditions?

Acta Odontol Scand 2012 May;70(3):194-201. Epub 2011 nov 10

PMID: 22070626 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Lima Kari, Abrahamsen Tore G, Wolff Anette Bøe, Husebye Eystein, Alimohammadi Mohammad, Kämpe Olle, Følling Ivar

Hypoparathyroidism and autoimmunity in the 22q11.2 deletion syndrome.

Eur J Endocrinol 2011 Aug;165(2):345-52. Epub 2011 mai 23

PMID: 21606191

Aresvik DM, Lima K, Øverland T, Mollnes TE, Abrahamsen TG

Inflammatory markers in 22q11.2 Deletion Syndrome

Journal of Clinical Immunology, submited

Holmøy T, Ljøstad U, AbrahamsenTG

Infeksjoner i nervesystemet

Nevrologi og nevrokirurgi. Fra barn til voksen (Red. L. Gjerstad, E. Helseth og T. Rootwelt). Sjette utgave. Vett & Viten, Oslo. Kapittel 33, s. 513-29, 2014

Doktorgrader

Charles Filip

The surgical treatment of velopharyngeal insufficiency

Disputert:: januar 2014
Hovedveileder:: Kim Aleksander Tønseth

Kari Lima

Cand.med

Disputert:: februar 2012
Hovedveileder:: Tore G. Abrahamsen

Deltagere

Dina Aresvik Doktorgradsstipendiat
Torstein Øverland Prosjektdeltaker
Kari Lima Prosjektdeltaker
Rolf Dagfinn Pettersen Medveileder
Tore G Abrahamsen Hovedveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport