Detailed molecular and clinical studies of patients with genomic diseases reveal unique biological knowledge

Dypsekvensering ved sjeldne nevrologiske sykdommer er et formidabelt diagnostisk fremskritt som samtidig gir ny biomedisinsk kunnskap Ulike syndromer hvor psykisk utviklingshemming er en del av det kliniske bildet kan skyldes mutasjoner i et av flere hundre gener. De siste 5-10 år har nye omfattende genetiske undersøkelser blitt tatt i bruk for å identifisere og karakterisere sykdomsgivende mutasjoner i gener som ikke tidligere er forbundet med sykdom. I vårt forskningsprosjekt har vi studert pasienter med ukjent genetisk årsak til alvorlige nevrologiske sykdommer. De fleste av pasientene har vært gjennom en svært langvarig diagnostisk odysse helt fra tidlig barndom. Før pasientene ble inkludert i prosjektet ble de undersøkt svært grundig både klinisk, biokjemisk, nevrofysiologisk og nevroradiologisk. I dette tverrfaglige samarbeidsprosjektet ble det gjennomført genetiske undersøkelser, funksjonelle studier og videre kliniske og biokjemiske undersøkelser med utgangspunkt i de genetiske funnene. I prosjektet ble det benyttet to metoder som undersøker hele genomet til pasientene: 1) en mikromatrisebasert metode, array CGH (aCGH) som kan påvise tap eller ekstra kopier av kromosomområder, 2) dypsekvensering, som kan påvise enkeltbasemutasjoner i hele den proteinkodende delen av pasientens DNA. I prosjektet har vi beskrevet genotype - fenotype sammenhenger i en rekke pasienter med sjeldne delesjoner påvist med aCGH. I et av arbeidene ble to gener, JARID2 og ATXN1, identifisert som kandidater for å gi psykisk utviklingshemming, atferdsvansker, gangforstyrrelser og et karakteristisk utseende hos personer som mangler en del av kromosom 6p22.3 der disse genene er lokalisert. Videre har prosjektet identifisert den sannsynlige molekylærgenetiske årsaken til sykdom i flere av pasientene vi har undersøkt med eksomsekvensering. Vi har påvist flere hittil ukjente mutasjoner i gener som tidligere er vist mutert i pasienter med et sykdomsbilde som overlapper med våre pasienter. I disse arbeidene utførte vi funksjonelle studier for å underbygge hypotesen om at de påviste mutasjonene er årsak til pasientenes sykdom. Et viktig funn i dette prosjektet er en mutasjon i genet PEX5, som forhindrer utrykk av en isoform av proteinet, PEX5L. Mutasjonen fører til en ny sykdom som ble gitt navnet rhizomelisk chondrodysplasia type 5. Pasienter med denne sykdommen har alvorlig psykisk utviklingshemming, epilepsi, katarakt og skjelettforandringer. Vi viste at den sykdomsgivende mutasjonen i PEX5 forhindrer transport av enkelte enzymer inn i spesialiserte celleorganeller hvor de normalt utøver sin funksjon. Dette fører til forstyrrelser i fettsyremetabolismen og dermed chondrodysplasia punctata grunnet redusert syntese av fettsyreren plasmalogen. Det er rimelig å anta at sykdomsutviklingen hos disse pasientene kan bremses ved å følge en diett med lavt innhold av fytansyre, slik at opphopning av denne fettsyren unngås. Dette prosjektet er translasjonsforskning i ordets rette forstand hvor målet er å identifisere mekanismene som fører til alvorlige nevrologiske sykdommer. Dette er det første obligatoriske trinnet i den omfattende og krevende prosessen med å utvikle nye terapeutiske alternativer. Tuva Barøy forsvarte sin avhandling for PhD-graden i dette prosjektet den 19. desember 2016. Utgangspunktet for vårt translasjonsforskningsprosjekt er å identifisere sykdomsgivende mutasjoner i pasienter med alvorlige nevrologiske sykdommer av ukjent etiologi. For de enkelte familier vil ofte mangel på kunnskap om den eksakte diagnose resultere i manglende informasjon om prognose og føre til en utvidet diagnostisk odysse som starter i tidlig barndom og som er svært utfordrende for familien og dessuten ressurskrevende for helsevesenet. Funnene i vårt prosjekt har gitt viktig ny kunnskap om sjeldne nevrologiske sykdommer. En bedre forståelse av sykdommene fører ofte til en bedre oppfølging av den enkelte pasient. Identifikasjon av de genetiske defektene har videre åpnet for prenatal testing, og i noen familier har funnet av den sykdomsgivende mutasjonen direkte avdekket behandlingsalternativer. En molekylær diagnose kan også legge til rette for kontakt med andre familier med pasienter som lider av samme sykdom. Vårt prosjekt har avdekket den genetiske årsaken og molekylære mekanismer som fører til sykdom, noe som fører til en bedre forståelse av sykdommen og en utvidelse av de diagnostiske muligheter for fremtidige pasienter. Kunnskap om molekylære sykdomsmekanismer er helt nødvendig for den omfattende og utfordrende prosessen med å identifisere nye terapeutiske mål. Slike funn er viktig for utvikling av nye behandlingsformer. Det endelige målet er å gi fremtidige pasienter med terapeutiske alternativer, som vil forbedre deres livskvalitet og levealder.