Elucidating the TP53 network in breast cancer

Prosjektnummer: 2011079
Ansvarlig person: Anita Langerød
Institusjon: Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Forskerstipend
Helsekategori: Cancer
Forskningsaktivitet: 1. Underpinning, 4. Detection and Diagnosis

2020 - sluttrapport

Målet for prosjektet var å bedre forstå de molekylære mekanismene som driver utvikling av brystkreft ved å belyse hvilken rolle TP53 genet og tilhørende molekylære nettverk spiller i ulike subtyper og stadier av sykdommen. Prosjektet omfatter en rekke delmål/aktiviteter som i stor grad er oppnådd, mens andre delmål er nedprioritert basert på ny kunnskap eller teknologi som er kommet i løpet av prosjektets tidslinje. En stor andel av brysttumorer har mutasjon i TP53 genet, og pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og vil kunne ha nytte av et bedre behandlingsregime. Vi har derfor arbeidet mye med å forstå hvilken innvirkning de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på tumorutvikling, prognose og behandlingsrespons hos de ulike grupper av brystkreftpasienter. Vi har kartlagt TP53 mutasjoner i et stort antall brysttumorer, og vist at mønsteret av TP53 mutasjoner er forskjellig i ulike subtyper av brystkreft, samt at mutasjonene viser ulik prognostisk relevans i ulike molekylære subklassifiseringene av brystkreft. Resultatene indikerer også at rollen til TP53 kan variere i ulike faser av tumorutviklingen i de forskjellige subtypene (Silwal-Pandit et al, Clin Ca Res 2014) (Curtis et al, Nature 2012). Konsekvenser av somatiske mutasjoner på transkriptomet er også belyst (Shlien et al, Cell Rep 2016), og det er interessant at flere publikasjoner kan knytte somatiske mutasjoner (både i TP53 og mutasjonsprofiler) mot immuncelle-infiltrering (Quigley et al, Mol Cancer Res 2015) (Smid et al, Nat Commun 2016) (Silwal-Pandit et al., Clin Ca Res 2017). Interessen er stor for å forstå rollen til kroppens immunforsvar i kreft generelt, og i lys av immunterapi spesielt. Vi har også bidratt inn i studier som har sett på nye funksjoner av TP53 og potensiell målrettet behandling. En svært interessant studie fant at mutant TP53 ødelegger vevsstrukturen i brystkreftceller via Mevalonate-reaksjonsveien (sterol-biosyntese), og denne reaksjonsveien kan være et nytt behandlingsmål i tumorer med mutert TP53, muligens ved bruk av statiner (kolesterolhemmere) (Freed-Pastor et al., Cell 2012). Gjennom et omfattende internasjonalt samarbeid fikk vi mulighet til å være med å karakterisere landskapet av mutasjoner i brystkreft, og dermed plassere TP53 mutasjoner i et større bilde. Hele 560 brysttumorer ble hel-genomsekvensert og somatiske mutasjoner kartlagt. Vi fant at 93 kreftgener hadde sansynlige ”driver-mutasjoner”, og studien øker vår innsikt i reportoiret av kreftgener og mutasjonsprosesser som er virksomme i brystkreft (Stephens P, Nature 2012) (Nik Zainal et al, Cell 2012) (Nik-Zainal et al, Nature 2016). Tilsvarende helgenom-data ble produsert for mange tumor-typer, og man kunne dermed sammenlikne molekylære mønstre på tvers av tumor-typer (ICGC/TCGA, Nature 2020). Studiene bekreftet at TP53 er det hyppigst muterte genet både i brysttumorer og på tvers av alle kreftsykdommer, men mutasjonsfrekvens og betydning er svært varierende i ulike subtyper av kreft. Vi har også studert WRAP53, nabo-genet til TP53. Vi fant at genet sjeldent er mutert i tumorer, men at lokalisering av WRAP53 proteinet i cellene er en sterk prognostisk markør i brystkreft, og spesielt for pasienter med TP53 mutasjon i tumor (Silwal-Pandit et al, PLoS One 2015). Ulike teknologier for mutasjonsanalyse er benyttet i prosjektet. I samarbeid med Thermo Fisher Scientific utviklet vi en metode som vi benyttet i en såkalt "ultra-dyp sekvensering" av TP53 genet. I en serie brysttumorer fant vi lavfrekvente mutasjoner med klinisk betydning, noe som peker på viktigheten av å velge optimal sekvenserings-dybde (Langerød et al, UK IBCS 2020). TP53 er et viktig knutepunkt i cellen og en molekylær aktør som vil være under lupen i overskuelig fremtid. Prosjektet som helhet har resultert i eller bidratt til hele 24 publikasjoner, tre presentasjoner på konferanser, ett bok-kapittel, en doktorgrader og en DOFI. Prosjektet har hovedsakelig karakter som translasjonsforskning, selv om det også berører både basal- og klinisk forskning. Flere resultater fra prosjektet vil kunne ha konsekvenser for helsetjenesten, noen på kort sikt og andre i et lengre perspektiv. Overordnet mål for prosjektet var å forstå mer av de biologiske aspekter som ligger bak opprinnelse og utvikling av brystkreft. Resultater fra prosjektet utgjør derfor først og fremst en solid KUNNSKAPSBASE, for eksempel for kliniske studier og for fremtidig implementering av TP53 i klinikken. Både spesifikke funn og bredere molekylær karakterisering av store prøveserier, som er utført som del av prosjektet, gir grunnlag for videre forskning; til å utforske hypoteser eller etterprøve funn, som igjen vil kunne ha stor nytteverdi for pasientbehandling. Det at kunnskap fra prosjektet bygges videre på eller gjenbrukes ser vi ved at flere publikasjoner vi har stått for eller bidratt inn i ofte er sitert. Resultater fra studiene vil også kunne ha mer direkte KLINISK BETYDNING, enten med hensyn til diagnostikk eller behandling. Nedenfor presenteres noen eksempler på dette. Betydning for diagnostikk/teknologi: I en serie brysttumorer fant vi lavfrekvente mutasjoner med klinisk betydning, noe som peker på viktigheten av å velge optimal sekvenserings-dybde. Lavfrekvente TP53 mutasjoner kan representere subkloner med biologisk og klinisk betydning; for eksempel stimulere resistens for kjemoterapi eller spredning etter behandling. Betydning som biomarkører: Identifisering av nye biomarkører og ny kunnskap om kjente markører er viktig, for diagnose og spesielt for å veilede behandling. Vi har vist at TP53 er en sterk prognostisk markør i spesifikke subtyper av brystkreft. Vi har videre sett at lokalisering av WRAP53 proteinet i cellene er en sterk prognostisk markør i brystkreft, og spesielt for pasienter med TP53 mutasjon i tumor. Vi hadde en DOFI for analyse av WRAP53. Betydning for målrettet behandling: - TP53 mutasjonsstatus synes å kunne predikere behandlingsrespons i en neoadjuvant klinisk studie, noe som vil kunne benyttes til å påvirke behandlingsbeslutning. - Vi har bidratt i en studie som viste at mutant TP53 ødelegger vevsstrukturen i brystkreftceller via Mevalonate-reaksjonsveien (sterol-biosyntese), og denne reaksjonsveien kan være et nytt behandlingsmål i tumorer med mutert TP53, muligens ved bruk av statiner (kolesterolhemmere). - TP53 mutasjonsstatus synes å være prognostisk i enkelte subtyper av brystkreft (luminal B og HER2), og vil potensielt kunne gi tileggsinformasjon til subtype-karakteriseringen som nå er i ferd med å bli en del av rutinediagnostikk. Betydning for offentlig verdiskapning: Bedre diagnostikk og mer målrettet behandling vil ikke bare kunne gi bedre overlevelse for kreftpasienter, men også mindre seneffekter. Bedre livskvalitet og arbeidsevne i grupper av pasienter er verdiskapende.

Forskningsopphold i utlandet

nei

2019

TP53 – en nøkkel til større kunnskap om brystkreftMålet for prosjektet er å forstå de molekylære mekanismene som driver utvikling av brystkreft. Kunnskap om hvilken rolle enkelt-gener og molekylære nettverk spiller i ulike typer av brystkreft vil kunne gi bedre og mer målrettet behandling.En stor andel av brysttumorer har mutasjon i TP53 genet, og pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og trenger et bedre behandlingsregime. Vi arbeider derfor med å forstå hvilken innvirkning de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på tumorutvikling, prognose og behandlingsrespons hos de ulike grupper av brystkreftpasienter. Vi har benyttet en teknologi som er mer sensitiv enn de vi tidligere brukte for å analysere det store spekteret av mutasjoner man finner i TP53 genet. Metoden ble utviklet i samarbeid med Thermo Fisher Scientific (TP53-panel; Ion Torrent). Målet var å bruke såkalt "ultra-dyp sekvensering" for å finne lavfrekvente TP53 mutasjoner i utforske klinisk og biologisk betydning av mutasjonene i bryst-tumorer. Ved å analysere 310 brysttumorprøver fra den store METABRIC cohorten (Caldas, UK) fant vi lavfrekvente mutasjoner med klinisk betydning, noe som peker på viktigheten av å velge optimal sekvenserings-dybde. Det å avdekke lavfrekvente mutasjoner kan være essnsielt, siden mutasjonene kan representere subkloner med biologisk og klinisk betydning; f.eks. stimulere resistens for kjemoterapi eller spredning etter behandling (abstract ble sendt for presentasjon på UK IBCS i Birmingham januar 2020). Vi har deltatt i et EU-prosjekt (BASIS; ICGC) som skulle kartlegge genomet i et stort antall brysttumorer. Tilsvarende helgenom-data er produsert for mange tumor-typer i de to store genom-kartleggings-konsortiumene, ICGC og TCGA. Et eget konsortium (ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium; PCAWG) har deretter samlet og analysert data på tvers av tumor-typer (inkl. vårt bidrag gjennom BASIS) for å sammenlikne mutasjonsmøntre og prosesser som fører til kreftutvikling. TP53 er genet som er hyppigst mutert på tvers av alle kreftsykdommer, og genet er belyst på ulike måter også i disse studiene. Hovedartikkelen ble akseptert i Nature i 2019, og blir publisert sammen med over 20 artikler (Pan-caner analysis of whole genomes, Nature 06 Febr 2020). Dette er resultat av samarbeid mellom over 1300 forskere/klinikere fra 37 land, hvor 2600 genomer i 38 ulike cancer typer er analysert. Prosjektet er planlagt avsluttet 30.06.2020. Prosjektleder har vært i delvis permisjon i deler av rapporteringsperioden og prosjektet har derfor trukket ut i tid. Midler og personell i andre prosjekter har støttet progresjon også i dette prosjektet.

Forskningsopphold i utlandet

Nei

2018

Forskningsopphold i utlandet

Nei.

2017

TP53 – en nøkkel til større kunnskap om brystkreftMålet for prosjektet er å forstå de molekylære mekanismene som driver utvikling av brystkreft. Kunnskap om hvilken rolle enkelt-gener og molekylære nettverk spiller i ulike typer av brystkreft vil kunne gi bedre og mer målrettet behandling.En stor andel av brysttumorer har mutasjon i TP53 genet, og pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og trenger et bedre behandlingsregime. Vi arbeider derfor med å forstå hvilken effekt de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på tumorutvikling, prognose og behandlingsrespons hos ulike grupper av brystkreftpasienter. Det er viktig å kontinuerlig evaluere og oppdatere rutiner som benyttes ved TP53 mutasjonsanalyse, siden genet rammes av svært mange forskjellige mutasjoner og fordi stadig flere normalvarianter synes å ha betydning for kreftutvikling. TP53 gen-status i sporadiske tumorer og i kimbanen hos individer med høy risiko for kreft pga Li-Fraumeni Syndrome (LFS) er viktig for diagnose, oppfølging og behandling. Betydningen av at screening-strategiene stadig forbedres for disse pasientene og at presis nomenclatur benyttes har vi beskrevet i to artikler (Samuel et al., HumMut 2017; Leroy et al., Cancer Res. 2017). I en neoadjuvant klinisk studie av brystkreft behandlet med kjemoterapi +/- Bevacizumab, har vi sett på mønster av genuttrykk før, under og etter behandling. Studien viser at TP53 mutasjonsstatus er signifikant assosiert med behandlingsrespons; pCR (pathological complete response) er bedre hos pasienter med TP53 mutasjon sammenlignet med dem uten mutasjon (Silwal-Pandit et al., ClinCaRes 2017). TP53 muterte tumorer er ofte også ”ER-negative” og ”basal-liknende”, og det er derfor vanskelig å evaluere hvilken av egenskapene som predikerer behandlingsresponsen. I et bokkapittel har vi evaluert betydningen av TP53 mutasjoner i to hyppig forekommende kreftformer hos kvinner (Silwal-Pandit et al., TP53 mutations in breast and ovarian cancer). Artikkelen er publisert i boken ”The p53 protein; from cell regulation to cancer” (Cold Spring Harbor 2017). Kun en begrenset andel av bevilgningen for 2017 er benyttet (lønn prosjektleder), og overføres derfor til 2018. Prosjektleder har delvis vært i permisjon i rapporteringsperioden og prosjektet trekkes derfor ut i tid. Driftsmidler og personell i andre prosjekter bidrar til og muliggjør progresjon i prosjektet.

2016

TP53 – en nøkkel til større kunnskap om brystkreftMålet for prosjektet er å forstå de molekylære mekanismene som driver utvikling av brystkreft. Kunnskap om hvilken rolle enkeltgener og molekylære nettverk spiller i ulike typer av brystkreft vil kunne gi bedre og mer målrettet behandling.En stor andel av brysttumorer har mutasjon i TP53 genet, og pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og trenger et bedre behandlingsregime. Vi arbeider derfor med å forstå hvilken effekt de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på tumorutvikling, prognose og behandlingsrespons hos ulike grupper av brystkreftpasienter. Gjennom et omfattende internasjonalt samarbeid er 560 brysttumorer hel-genomsekvensert og de somatiske mutasjoner kartlagt (Nik-Zainal et al., 2016). Vi fant at 93 kreftgener hadde sansynlige ”driver-mutasjoner”, og det ble igjen bekreftet at TP53 det hyppigst muterte genet. Studien øker vår innsikt i reportoiret av kreftgener og mutasjonsprosesser som er virksomme i brystkreft; inkludert samspillet mellom TP53 genet og øvrige prosesser. I det samme sett av brysttumorer har man også studert hvilke konsekvenser somatiske mutasjoner har på genuttrykk (Shlien et al., Cell Rep 2016) (Smid et al., Nat Com 2016), for å bedre forstå forholdet mellom genome og transkriptome i brystkreftutvikling. I unge kvinner med brystkreft, uten mutasjoner i de sterkt predisponerende genene BRCA1, BRCA2 og TP53, ble polymorfier (”normal-varianter”) i TP53 genet og dens negative regulator MDM2 kartlagt (Samuel et al., Hum Mut 2016). Disse genvariantene viste ikke korrelasjon til økt risiko for pre-menopausal brystkreft. Vi har i et bokkapittel evaluert betydningen av TP53 mutasjoner i to krefttyper hos kvinner (Silwal-Pandit et al., TP53 mutations in breast and ovarian cancer). Artikkelen er publisert i boken ”The p53 protein; from cell regulation to cancer” (Cold Spring Harbor 2016; PubMed 2017). Det å finne riktig TP53 genstatus i sporadiske tumorer og i kimbanen hos individ med høy risiko for kreft pga Li-Fraumeni syndrom er av stor betydning for diagnose, oppfølging og behandling. En evaluering og oppdatering av retningslinjer for TP53 mutasjonsanalyser er ”in press” (Bernard Leroy et al., Recommended guidelines for validation, quality control and reporting of TP53 variants in clinical practice. Cancer Res. 2017). Kun en liten andel av bevilgningen for 2016 er benyttet, og overføres derfor til 2017. Prosjektleder har vært i fødselspermisjon i store deler av rapporteringsperioden og prosjektet trekkes derfor noe ut i tid. Driftsmidler og personell i andre prosjekter støtter progresjon også i dette prosjektet.

2015

Prosjektleder/forsker er for tiden i foreldrepermisjon.

2014

Prosjektleder/forsker er for tiden i foreldrepermisjon.

2013

TP53 – en nøkkel til større kunnskap om brystkreftMålet for prosjektet er å forstå de molekylære mekanismene som driver utvikling av brystkreft. Kunnskap om hvilken rolle enkelt-gener og molekylære nettverk spiller i ulike typer av brystkreft vil kunne gi bedre og mer målrettet behandling.Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i Norge, med omkring 3000 nye tilfeller årlig. Nesten en tredel av brysttumorene har mutasjon i TP53 genet. Mutasjoner kan endre eller ødelegge funksjonen av genproduktet og ramme mange viktige funksjoner i cellen. Pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og trenger et bedre behandlingsregime. Vi arbeider med å forstå hvilken effekt de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på tumorutvikling, prognose og behandlingsrespons hos ulike grupper av brystkreftpasienter. Som del av METABRIC-studien (Carols Caldas) har vi kartlagt TP53 mutasjoner i en stor serie brysttumorer (n=1420). Studien viser at mønsteret av TP53 mutasjoner er forskjellig i ulike subtyper av brystkreft, samt at mutasjonene viser ulik prognostisk relevans i disse subtypene. Vi har fokusert på den mest utbredte molekylære subklassifiseringen av brystkreft (PAM50) og den sist identifiserte (Integrative Clusters; IC). Resultatene indikerer også at rollen til TP53 kan variere i ulike faser av tumorutviklingen i de forskjellige subtypene. Dette arbeidet gir en solid kunnskapsbasis for kliniske studier og for fremtidig implementering av TP53 i klinikken (Silwal-Pandit et al., manuskript under revisjon). NeoAva-studien (Olav Engebråten) fokuserer på effekten av å hemme blodåredannelse (angiogenese) i tumor ved bruk av anti-VEGF medikamentet bevacizumab (Avastin®) i brystkreft-behandling (neo-adjuvant). Målet vårt er å utforske TP53-nettverket i respons til behandlingen, og håpet er å kunne forutsi pasientens respons på anti-VEGF behandling. Kartlegging av genuttrykk (mikromatriser) og TP53 mutasjoner er blitt utført siste året, og data-analyser er igangsatt. Aurora Kinaser spiller en viktig rolle i celledeling og er ofte høyt uttrykt ved kreft. AMG 900 er en inhibitor av Aurora Kinaser, og er under uttesting i Fase I Kliniske Studier. I et panel av 44 brystkreft-cellelinjer fant vi at AMG 900 er aktivt in vitro, og at TP53 mutasjoner og lavt uttrykk av p21 protein er assosiert med økt respons til AMG 900. TP53 og p21 vil kanskje kunne benyttes til å forutsi hvilke pasienter som vil ha nytte av slik behandling (Kalous et al. 2013). Vi har i samarbeid med Life Technology utviklet en ny metode for analyse av mutasjoner i TP53 genet. Dette såkalte ”TP53 panelet” lanseres i disse dager og benytter såkalt Neste Generasjon Sekvenseringsteknologi (NGS; Ion Torrent). Metoden er mer sensitiv enn den som i dag benyttes, og vi analyserer nå en større serie prøver for blant annet å avdekke om det finnes flere cellekloner med ulike TP53 mutasjoner i samme brysttumor og om dette har klinisk betydning. Bevilgningen for 2013 er gått til lønn for en 50% forskerstilling (prosjektleder). En stipendiat (støttet av Kreftforeningen) har vært sterkt involvert i alle prosjektene. Driftsmidler og personell (stipendiater, ingeniører) i andre store prosjekter støtter og muliggjør progresjonen også i dette prosjektet.

2012

TP53 genet – en nøkkel til større kunnskap om brystkreftMålet for prosjektet er å forstå de molekylære mekanismene som driver utvikling av brystkreft. Kunnskap om hvilken rolle enkelt-gener og molekylære nettverk spiller i ulike typer av brystkreft vil kunne gi bedre og mer målrettet behandling.Brystkreft er den vanligste kreftformen blandt kvinner i Norge, med omkring 2750 nye tilfeller årlig. Nesten en tredel av brysttumorene har mutasjon i TP53 genet. Mutasjoner kan endre eller ødelegge funksjonen av et genprodukt og ramme mange viktige funksjoner i cellen. Pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og trenger et bedre behandlingsregime. Vi arbeider med å forstå hvilken effekt de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på tumorutvikling, behandlingsrespons og prognose hos ulike grupper av brystkreftpasienter. Vi har det siste året fullført analysen av TP53 mutasjoner i den så langt største eksisterende serien brysttumorer (n=1550) (METABRIC-studien, Carols Caldas). Tidligere har vår lab identifisert 5 ulike typer brystkreft, men ved hjelp av hel-genom data fra METABRIC studien fant man 10 typer av brystkreft med ulike egenskaper (Curtis et al., 2012), og ulik frekvens av TP53 mutasjoner. Størrelsen på studien gjør oss i stand til å belyse spørsmålet om hvilken effekt ulike TP53 mutasjoner har i ulike typer av brystkreft, og en artikkel er under arbeid. NeoAva-studien (Olav Engebråten) fokuserer på effekten av å hemme blodåredannelse (angiogenese) i tumor ved bruk av anti-VEGF medikamentet bevacizumab (Avastin®) i brystkreft-behandling (neo-adjuvant). Målet vårt er å utforske TP53-nettverket i respons til behandlingen, og dermed kunne forutsi behandlingsrespons av anti-VEGF. Mottak og bearbeiding av innsamlet prøvemateriale, isolering av RNA og analyse av genuttrykk er blitt utført siste året. I en cellekultur modell (3D) ble det vist (Carol Prive’s lab) at brystkreftceller med TP53 mutasjon har et uorganisert vekstmønster, mens det å fjerne mutant TP53 gir tilbake mer velorganisert og normal-liknende strukturer. De fant videre at mutant TP53 ødelegger vevsstrukturen via Mevalonate-reaksjonsveien. I data fra våre store serier av pasientprøver, kunne vi vise at TP53 mutasjoner korrelerte med høyt uttrykk av sterol-biosyntese gener i brysttumorer. Mevalonat reaksjonsveien kan være et nytt behandlingsmål i tumorer med mutasjoner i TP53 genet, muligens ved bruk av statiner (kolesterolhemmere) (Freed-Pastor et al., 2012). Etter at det humane genom ble kartlagt ved årtusenskiftet, har mange sett frem til at teknologien skulle bli så god og rimelig at man kunne kartlegge genomet i ulike typer kreft. I år ble data publisert fra første kartlegging av et større antall brysttumorer. Som deltakere i EU-prosjektet BASIS (Mike Stratton) har vi bidratt til tre artikler som kartlegger mutasjoner i henholdsvis 100 (kodende regioner) og 21 (hel-genom) brystkreft-tumorer. Det ble stadfestet at TP53 er det genet som hyggpigst er mutert, tett fulgt av PIK3CA og GATA3, og minst 40 gener ble funnet som bidrar til kreftutvikling. Variasjonene i antall gener som er mutert varierer fra en håndfull til over 600 i ulike tumorer, og resultatet belyser den enorme genetiske variasjon ved sykdommen (Stephens et al., 2012). Studiene forsøkte også å finne ut hvilke hendelser som skjer tidlig og sent i utvikling av brystkreft (Nik-Zainal et al., 2012). Identifisering av nye biomarkører for brystkreft er viktig, og WRAP53 genet (nabo-genet til TP53) er en lovende kandidat. WRAP53 genet er vist å være involvert i sentrale mekanismer i cellen, slik som respons på DNA-skade og telomeraseaktivitet. Vi har funnet at WRAP53 proteinet er en sterk prognostisk markør i brystkreft, og spesielt for tumorer med TP53 mutasjon. Vi har også kartlagt mutasjonsstatus i en serie brysttumorer, og i motsetning til TP53, er genet er sjeldent mutert i brystkreft. For å få flere hint om funksjonen av WRAP53 genet, ble genet skrudd av i to brystcellelinjer, og effekten av dette ble evaluert ved å måle endret uttrykk av andre gener (Okkenhaug Vang, MSc thesis). Bevilgningen for 2012 er gått til lønn for en 50% forskerstilling (prosjektleder). Arbeidet med WRAP53 ble utført av en master student. Driftsmidler og arbeidskraft (stipendiater og ingeniører) i andre store prosjekter støtter og muliggjør progresjonen også i dette prosjektet.

2011

TP53 – en nøkkel til større kunnskap om brystkreftMålet for prosjektet er å øke vår forståelse av de molekylære mekanismene som ligger bak utvikling av brystkreft. Kunnskap om hvilken rolle enkelt-gener og molekylære nettverk spiller i ulike typer av brystkreft vil kunne frembringe mer individuell og målrettet behandling.Brystkreft rammer omkring 2750 kvinner i Norge årlig. Bedre diagnostikk og behandling har gitt økt overlevelse og forbedret livskvalitet hos brystkreftpasienter generelt, men enkelte typer brystkreft har tross fremskritt en svært dårlig prognose. Vi har derfor gjennom mange år arbeidet med å kartlegge de molekylære egenskaper i ulike tumorer for å kunne forbedre valg av terapi. En høy andel brysttumorer har mutasjon i TP53 genet (25-30 %), eller er affisert i genets molekylære nettverk. Pasienter med TP53 mutasjoner i tumor har dårlig prognose og trenger et bedre behandlingsregime. Mutasjoner kan endre eller ødelegge funksjonen av et genprodukt. Vi arbeider med å forstå hvilken effekt de ulike mutasjonene man finner i TP53 genet har på behandlingsrespons og utfall hos ulike grupper av brystkreftpasienter. Vi har sekvensert den så langt største eksisterende serien brysttumorer for TP53 mutasjoner, noe som vil gjøre oss i stand til å belyse disse spørsmålene. I brysttumorer finner man en mengde genomiske forandringer (i DNA). Siden TP53 er viktig i bevaring av genomets integritet, undersøker vi nå om bestemte mutasjoner i TP53 genet kan knyttes til spesifikke genomiske endringer. I flere prøveserier er nå genomiske forandringer kartlagt ved ulike hel-genom analyser (aCGH, sekvensering osv.). TP53 er også en såkalt transkripsjonsfaktor som regulerer en mengde andre gener. Mønsteret av hvilke gener som er opp- eller nedregulert er forskjellig i ulike typer brystkreft og er sterkt relatert til TP53 mutasjonsstatus. Relasjon mellom TP53 mutasjonsstatus og mønster av genuttrykk i kreftcellene (mRNA, miRNA osv.) blir studert i store pasientserier. En pågående studie (NeoAva) fokuserer på effekten av å hemme blodåredannelse (angiogenese) i tumor ved bruk av anti-VEGF medikamentet bevacizumab (Avastin®) i brystkreft-behandling (neo-adjuvant). Målet er å utforske TP53-nettverket i respons til behandlingen, og dermed kunne forutsi behandlingsrespons av anti-VEGF. Bearbeiding av innsamlet prøvemateriale pågår. Identifisering av nye biomarkører for brystkreft er viktig, og WRAP53 genet (nabo-genet til TP53) er en lovende kandidat. WRAP53 genet er vist å være involvert i sentrale mekanismer i cellen, slik som respons på DNA-skade og telomerase-aktivitet. Vi har tidligere vist at en naturlig variant i genet (SNP) gir øket risiko for brystkreft. Denne varianten, samt mutasjonsstatus har vi nylig kartlagt i en serie brysttumorer. Vi har også funnet at WRAP53 proteinet synes å være en sterk prognostisk markør for brystkreft, og artikkel er under utarbeidelse. Funksjonelle studier av genet i brystcellelinjer er pågående ved bruk av microarray teknologi. Flere serier av innsamlede pasientprøver er avgjørende for gjennomføring av dette prosjektet, inkludert tidligere og pågående innsamling av prøver i Helse Sør-Øst regionen (bl.a. Oslo1- og Oslo2-studiene), samt prøver fra gode samarbeidspartnere i Nederland, UK/Canada, Sverige, Danmark m.fl. Disse materialene har den fordel at både TP53 mutasjonsanalyse og hel-genom karakterisering på ulike nivå blir utført og gir mulighet til integrering av data. Vår deltakelse i flere større samarbeidsprosjekt (EU-prosjektet BASIS, METABRIC osv.) gjør det mulig å oppnå tilstrekkelig antall prøver og statistisk styrke, samt få den synergistiske effekten man kan oppnå ved samling av ulik ekspertise.

Vitenskapelige artikler

Silwal-Pandit L, Langerød A, Børresen-Dale AL

TP53 Mutations in Breast and Ovarian Cancer.

Cold Spring Harb Perspect Med 2017 Jan 03;7(1). Epub 2017 jan 3

PMID: 27815305

Samuel N, Id Said B, Guha T, Novokmet A, Li W, Silwal-Pandit L, Børrsen-Dale AL, Langerød A, Hudson TJ, Malkin D

Assessment of TP53 Polymorphisms and MDM2 SNP309 in Premenopausal Breast Cancer Risk.

Hum Mutat 2017 Mar;38(3):265-268. Epub 2017 jan 23

PMID: 27957778

Leroy B, Ballinger ML, Baran-Marszak F, Bond GL, Braithwaite A, Concin N, Donehower LA, El-Deiry WS, Fenaux P, Gaidano G, Langerød A, Hellstrom-Lindberg E, Iggo R, Lehmann-Che J, Mai PL, Malkin D, Moll UM, Myers JN, Nichols KE, Pospisilova S, Ashton-Prolla P, Rossi D, Savage SA, Strong LC, Tonin PN, Zeillinger R, Zenz T, Fraumeni JF, Taschner PE, Hainaut P, Soussi T

Recommended Guidelines for Validation, Quality Control, and Reporting of TP53 Variants in Clinical Practice.

Cancer Res 2017 Mar 15;77(6):1250-1260.

PMID: 28254861

Silwal-Pandit L, Nord S, von der Lippe Gythfeldt H, Møller EK, Fleischer T, Rødland E, Krohn M, Borgen E, Garred Ø, Olsen T, Vu P, Skjerven H, Fangberget A, Holmen MM, Schlitchting E, Wille E, Nordberg Stokke M, Moen Vollan HK, Kristensen V, Langerød A, Lundgren S, Wist E, Naume B, Lingjærde OC, Børresen-Dale AL, Engebraaten O

The Longitudinal Transcriptional Response to Neoadjuvant Chemotherapy with and without Bevacizumab in Breast Cancer.

Clin Cancer Res 2017 Aug 15;23(16):4662-4670. Epub 2017 mai 9

PMID: 28487444

Nik-Zainal S, Davies H, Staaf J, Ramakrishna M, Glodzik D, Zou X, Martincorena I, Alexandrov LB, Martin S, Wedge DC, Van Loo P, Ju YS, Smid M, Brinkman AB, Morganella S, Aure MR, Lingjærde OC, Langerød A, Ringnér M, Ahn SM, Boyault S, Brock JE, Broeks A, Butler A, Desmedt C, Dirix L, Dronov S, Fatima A, Foekens JA, Gerstung M, Hooijer GK, Jang SJ, Jones DR, Kim Hy, King TA, Krishnamurthy S, Lee HJ, Lee JY, Li Y, McLaren S, Menzies A, Mustonen V, O'Meara S, Pauporté I, Pivot X, Purdie CA, Raine K, Ramakrishnan K, Rodríguez-González FG, Romieu G, Sieuwerts AM, Simpson PT, Shepherd R, Stebbings L, Stefansson OA, Teague J, Tommasi S, Treilleux I, Van den Eynden GG, Vermeulen P, Vincent-Salomon A, Yates L, Caldas C, van't Veer L, Tutt A, Knappskog S, Tan BK, Jonkers J, Borg Å, Ueno NT, Sotiriou C, Viari A, Futreal PA, Campbell PJ, Span PN, Van Laere S, Lakhani SR, Eyfjord JE, Thompson AM, Birney E, Stunnenberg HG, van de Vijver MJ, Martens JW, Børresen-Dale AL, Richardson AL, Kong G, Thomas G, Stratton MR

Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences.

Nature 2016 06 02;534(7605):47-54.

PMID: 27135926

Shlien A, Raine K, Fuligni F, Arnold R, Nik-Zainal S, Dronov S, Mamanova L, Rosic A, Ju YS, Cooke SL, Ramakrishna M, Papaemmanuil E, Davies HR, Tarpey PS, Van Loo P, Wedge DC, Jones DR, Martin S, Marshall J, Anderson E, Hardy C, , Barbashina V, Aparicio SA, Sauer T, Garred Ø, Vincent-Salomon A, Mariani O, Boyault S, Fatima A, Langerød A, Borg Å, Thomas G, Richardson AL, Børresen-Dale AL, Polyak K, Stratton MR, Campbell PJ

Direct Transcriptional Consequences of Somatic Mutation in Breast Cancer.

Cell Rep 2016 Aug 16;16(7):2032-46. Epub 2016 aug 4

PMID: 27498871

Smid M, Rodríguez-González FG, Sieuwerts AM, Salgado R, Prager-Van der Smissen WJ, Vlugt-Daane MV, van Galen A, Nik-Zainal S, Staaf J, Brinkman AB, van de Vijver MJ, Richardson AL, Fatima A, Berentsen K, Butler A, Martin S, Davies HR, Debets R, Gelder ME, van Deurzen CH, MacGrogan G, Van den Eynden GG, Purdie C, Thompson AM, Caldas C, Span PN, Simpson PT, Lakhani SR, Van Laere S, Desmedt C, Ringnér M, Tommasi S, Eyford J, Broeks A, Vincent-Salomon A, Futreal PA, Knappskog S, King T, Thomas G, Viari A, Langerød A, Børresen-Dale AL, Birney E, Stunnenberg HG, Stratton M, Foekens JA, Martens JW

Breast cancer genome and transcriptome integration implicates specific mutational signatures with immune cell infiltration.

Nat Commun 2016 Sep 26;7():12910. Epub 2016 sep 26

PMID: 27666519

Quigley D, Silwal-Pandit L, Dannenfelser R, Langerød A, Vollan HK, Vaske C, Siegel JU, Troyanskaya O, Chin SF, Caldas C, Balmain A, Børresen-Dale AL, Kristensen V

Lymphocyte Invasion in IC10/Basal-Like Breast Tumors Is Associated with Wild-Type TP53.

Mol Cancer Res 2015 Mar;13(3):493-501. Epub 2014 okt 28

PMID: 25351767

Ju YS, Tubio JM, Mifsud W, Fu B, Davies HR, Ramakrishna M, Li Y, Yates L, Gundem G, Tarpey PS, Behjati S, Papaemmanuil E, Martin S, Fullam A, Gerstung M, , , , Nangalia J, Green AR, Caldas C, Borg Å, Tutt A, Lee MT, Van't Veer LJ, Tan BK, Aparicio S, Span PN, Martens JW, Knappskog S, Vincent-Salomon A, Børresen-Dale AL, Eyfjörd JE, Flanagan AM, Foster C, Neal DE, Cooper C, Eeles R, Lakhani SR, Desmedt C, Thomas G, Richardson AL, Purdie CA, Thompson AM, McDermott U, Yang F, Nik-Zainal S, Campbell PJ, Stratton MR

Frequent somatic transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome of human cancer cells.

Genome Res 2015 Jun;25(6):814-24. Epub 2015 mai 11

PMID: 25963125

Silwal-Pandit L, Russnes H, Borgen E, Skarpeteig V, Moen Vollan HK, Schlichting E, Kåresen R, Naume B, Børresen-Dale AL, Farnebo M, Langerød A

The Sub-Cellular Localization of WRAP53 Has Prognostic Impact in Breast Cancer.

PLoS One 2015;10(10):e0139965. Epub 2015 okt 13

PMID: 26460974

Silwal-Pandit Laxmi, Vollan Hans Kristian Moen, Chin Suet-Feung, Rueda Oscar M, McKinney Steven, Osako Tomo, Quigley David A, Kristensen Vessela N, Aparicio Samuel, Børresen-Dale Anne-Lise, Caldas Carlos, Langerød Anita

TP53 mutation spectrum in breast cancer is subtype specific and has distinct prognostic relevance.

Clin Cancer Res 2014 Jul 1;20(13):3569-80. Epub 2014 mai 6

PMID: 24803582

Tubio Jose M C, Li Yilong, Ju Young Seok, Martincorena Inigo, Cooke Susanna L, Tojo Marta, Gundem Gunes, Pipinikas Christodoulos P, Zamora Jorge, Raine Keiran, Menzies Andrew, Roman-Garcia Pablo, Fullam Anthony, Gerstung Moritz, Shlien Adam, Tarpey Patrick S, Papaemmanuil Elli, Knappskog Stian, Van Loo Peter, Ramakrishna Manasa, Davies Helen R, Marshall John, Wedge David C, Teague Jon W, Butler Adam P, Nik-Zainal Serena, Alexandrov Ludmil, Behjati Sam, Yates Lucy R, Bolli Niccolo, Mudie Laura, Hardy Claire, Martin Sancha, McLaren Stuart, O'Meara Sarah, Anderson Elizabeth, Maddison Mark, Gamble Stephen, ICGC Breast Cancer Group, ICGC Bone Cancer Group, ICGC Prostate Cancer Group, Foster Christopher, Warren Anne Y, Whitaker Hayley, Brewer Daniel, Eeles Rosalind, Cooper Colin, Neal David, Lynch Andy G, Visakorpi Tapio, Isaacs William B, van't Veer Laura, Caldas Carlos, Desmedt Christine, Sotiriou Christos, Aparicio Sam, Foekens John A, Eyfjörd Jórunn Erla, Lakhani Sunil R, Thomas Gilles, Myklebost Ola, Span Paul N, Børresen-Dale Anne-Lise, Richardson Andrea L, van de Vijver Marc, Vincent-Salomon Anne, Van den Eynden Gert G, Flanagan Adrienne M, Futreal P Andrew, Janes Sam M, Bova G Steven, Stratton Michael R, McDermott Ultan, Campbell Peter J

Mobile DNA in cancer. Extensive transduction of nonrepetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes.

Science 2014 Aug 1;345(6196):1251343.

PMID: 25082706

Cooke Susanna L, Shlien Adam, Marshall John, Pipinikas Christodoulos P, Martincorena Inigo, Tubio Jose M C, Li Yilong, Menzies Andrew, Mudie Laura, Ramakrishna Manasa, Yates Lucy, Davies Helen, Bolli Niccolo, Bignell Graham R, Tarpey Patrick S, Behjati Sam, Nik-Zainal Serena, Papaemmanuil Elli, Teixeira Vitor H, Raine Keiran, O'Meara Sarah, Dodoran Maryam S, Teague Jon W, Butler Adam P, Iacobuzio-Donahue Christine, Santarius Thomas, Grundy Richard G, Malkin David, Greaves Mel, Munshi Nikhil, Flanagan Adrienne M, Bowtell David, Martin Sancha, Larsimont Denis, Reis-Filho Jorge S, Boussioutas Alex, Taylor Jack A, Hayes Neil D, Janes Sam M, Futreal P Andrew, Stratton Michael R, McDermott Ultan, Campbell Peter J, ICGC Breast Cancer Group

Processed pseudogenes acquired somatically during cancer development.

Nat Commun 2014;5():3644. Epub 2014 apr 9

PMID: 24714652

Stavnes Helene Tuft, Nymoen Dag André, Langerød Anita, Holth Arild, Børresen Dale Anne-Lise, Davidson Ben

AZGP1 and SPDEF mRNA expression differentiates breast carcinoma from ovarian serous carcinoma.

Virchows Arch 2013 Feb;462(2):163-73. Epub 2012 des 15

PMID: 23242172

Kalous Ondrej, Conklin Dylan, Desai Amrita J, Dering Judy, Goldstein Jennifer, Ginther Charles, Anderson Lee, Lu Ming, Kolarova Teodora, Eckardt Mark A, Langerød Anita, Børresen-Dale Anne-Lise, Slamon Dennis J, Finn Richard S

AMG 900, pan-Aurora kinase inhibitor, preferentially inhibits the proliferation of breast cancer cell lines with dysfunctional p53.

Breast Cancer Res Treat 2013 Oct;141(3):397-408. Epub 2013 okt 5

PMID: 24091768

Natrajan Rachael, Mackay Alan, Wilkerson Paul M, Lambros Maryou B, Wetterskog Daniel, Arnedos Monica, Shiu Kai-Keen, Geyer Felipe C, Langerød Anita, Kreike Bas, Reyal Fabien, Horlings Hugo M, van de Vijver Marc J, Palacios Jose, Weigelt Britta, Reis-Filho Jorge S

Functional characterization of the 19q12 amplicon in grade III breast cancers.

Breast Cancer Res 2012;14(2):R53. Epub 2012 mar 20

PMID: 22433433

Nik-Zainal Serena, Van Loo Peter, Wedge David C, Alexandrov Ludmil B, Greenman Christopher D, Lau King Wai, Raine Keiran, Jones David, Marshall John, Ramakrishna Manasa, Shlien Adam, Cooke Susanna L, Hinton Jonathan, Menzies Andrew, Stebbings Lucy A, Leroy Catherine, Jia Mingming, Rance Richard, Mudie Laura J, Gamble Stephen J, Stephens Philip J, McLaren Stuart, Tarpey Patrick S, Papaemmanuil Elli, Davies Helen R, Varela Ignacio, McBride David J, Bignell Graham R, Leung Kenric, Butler Adam P, Teague Jon W, Martin Sancha, Jönsson Goran, Mariani Odette, Boyault Sandrine, Miron Penelope, Fatima Aquila, Langerød Anita, Aparicio Samuel A J R, Tutt Andrew, Sieuwerts Anieta M, Borg Åke, Thomas Gilles, Salomon Anne Vincent, Richardson Andrea L, Børresen-Dale Anne-Lise, Futreal P Andrew, Stratton Michael R, Campbell Peter J, eUtils.ItemsChoiceType2[]

The life history of 21 breast cancers.

Cell 2012 May;149(5):994-1007. Epub 2012 mai 17

PMID: 22608083

Nik-Zainal Serena, Alexandrov Ludmil B, Wedge David C, Van Loo Peter, Greenman Christopher D, Raine Keiran, Jones David, Hinton Jonathan, Marshall John, Stebbings Lucy A, Menzies Andrew, Martin Sancha, Leung Kenric, Chen Lina, Leroy Catherine, Ramakrishna Manasa, Rance Richard, Lau King Wai, Mudie Laura J, Varela Ignacio, McBride David J, Bignell Graham R, Cooke Susanna L, Shlien Adam, Gamble John, Whitmore Ian, Maddison Mark, Tarpey Patrick S, Davies Helen R, Papaemmanuil Elli, Stephens Philip J, McLaren Stuart, Butler Adam P, Teague Jon W, Jönsson Göran, Garber Judy E, Silver Daniel, Miron Penelope, Fatima Aquila, Boyault Sandrine, Langerød Anita, Tutt Andrew, Martens John W M, Aparicio Samuel A J R, Borg Åke, Salomon Anne Vincent, Thomas Gilles, Børresen-Dale Anne-Lise, Richardson Andrea L, Neuberger Michael S, Futreal P Andrew, Campbell Peter J, Stratton Michael R, eUtils.ItemsChoiceType2[]

Mutational processes molding the genomes of 21 breast cancers.

Cell 2012 May;149(5):979-93. Epub 2012 mai 17

PMID: 22608084

Stephens Philip J, Tarpey Patrick S, Davies Helen, Van Loo Peter, Greenman Chris, Wedge David C, Nik-Zainal Serena, Martin Sancha, Varela Ignacio, Bignell Graham R, Yates Lucy R, Papaemmanuil Elli, Beare David, Butler Adam, Cheverton Angela, Gamble John, Hinton Jonathan, Jia Mingming, Jayakumar Alagu, Jones David, Latimer Calli, Lau King Wai, McLaren Stuart, McBride David J, Menzies Andrew, Mudie Laura, Raine Keiran, Rad Roland, Chapman Michael Spencer, Teague Jon, Easton Douglas, Langerød Anita, eUtils.ItemsChoiceType2[], Lee Ming Ta Michael, Shen Chen-Yang, Tee Benita Tan Kiat, Huimin Bernice Wong, Broeks Annegien, Vargas Ana Cristina, Turashvili Gulisa, Martens John, Fatima Aquila, Miron Penelope, Chin Suet-Feung, Thomas Gilles, Boyault Sandrine, Mariani Odette, Lakhani Sunil R, van de Vijver Marc, van 't Veer Laura, Foekens John, Desmedt Christine, Sotiriou Christos, Tutt Andrew, Caldas Carlos, Reis-Filho Jorge S, Aparicio Samuel A J R, Salomon Anne Vincent, Børresen-Dale Anne-Lise, Richardson Andrea L, Campbell Peter J, Futreal P Andrew, Stratton Michael R

The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer.

Nature 2012 Jun;486(7403):400-4. Epub 2012 mai 16

PMID: 22722201

Curtis Christina, Shah Sohrab P, Chin Suet-Feung, Turashvili Gulisa, Rueda Oscar M, Dunning Mark J, Speed Doug, Lynch Andy G, Samarajiwa Shamith, Yuan Yinyin, Gräf Stefan, Ha Gavin, Haffari Gholamreza, Bashashati Ali, Russell Roslin, McKinney Steven, eUtils.ItemsChoiceType2[], Langerød Anita, Green Andrew, Provenzano Elena, Wishart Gordon, Pinder Sarah, Watson Peter, Markowetz Florian, Murphy Leigh, Ellis Ian, Purushotham Arnie, Børresen-Dale Anne-Lise, Brenton James D, Tavaré Simon, Caldas Carlos, Aparicio Samuel

The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups.

Nature 2012 Jun;486(7403):346-52. Epub 2012 apr 18

PMID: 22522925

Freed-Pastor William A, Mizuno Hideaki, Zhao Xi, Langerød Anita, Moon Sung-Hwan, Rodriguez-Barrueco Ruth, Barsotti Anthony, Chicas Agustin, Li Wencheng, Polotskaia Alla, Bissell Mina J, Osborne Timothy F, Tian Bin, Lowe Scott W, Silva Jose M, Børresen-Dale Anne-Lise, Levine Arnold J, Bargonetti Jill, Prives Carol

Mutant p53 disrupts mammary tissue architecture via the mevalonate pathway.

Cell 2012 Jan;148(1-2):244-58.

PMID: 22265415

van den Broek Alexandra J, Broeks Annegien, Horlings Hugo M, Canisius Sander V M, Braaf Linde M, Langerød Anita, Van't Veer Laura J, Schmidt Marjanka K

Association of the germline TP53 R72P and MDM2 SNP309 variants with breast cancer survival in specific breast tumor subgroups.

Breast Cancer Res Treat 2011 Nov;130(2):599-608. Epub 2011 jun 11

PMID: 21667122

Hung Tiffany, Wang Yulei, Lin Michael F, Koegel Ashley K, Kotake Yojiro, Grant Gavin D, Horlings Hugo M, Shah Nilay, Umbricht Christopher, Wang Pei, Wang Yu, Kong Benjamin, Langerød Anita, Børresen-Dale Anne-Lise, Kim Seung K, van de Vijver Marc, Sukumar Saraswati, Whitfield Michael L, Kellis Manolis, Xiong Yue, Wong David J, Chang Howard Y

Extensive and coordinated transcription of noncoding RNAs within cell-cycle promoters.

Nat Genet 2011 Jul;43(7):621-9. Epub 2011 jun 5

PMID: 21642992

Zhao Xi, Rødland Einar Andreas, Sørlie Therese, Naume Bjørn, Langerød Anita, Frigessi Arnoldo, Kristensen Vessela N, Børresen-Dale Anne-Lise, Lingjærde Ole Christian

Combining gene signatures improves prediction of breast cancer survival.

PLoS One 2011;6(3):e17845. Epub 2011 mar 10

PMID: 21423775

Anaganti Suresh, Fernández-Cuesta Lynnette, Langerød Anita, Hainaut Pierre, Olivier Magali

p53-Dependent repression of focal adhesion kinase in response to estradiol in breast cancer cell-lines.

Cancer Lett 2011 Jan;300(2):215-24. Epub 2010 nov 10

PMID: 21071137

Langerød A, Bergheim IR, Dalsgaard A, Børresen-Dale AL, Chin SF, Caldas C

Ultra-deep sequencing of TP53 in breast cancer uncovers additional mutations with clinical impact

UK Interdisciplinary Breast Cancer Symposium, Birmingham 2020

Silwal-Pandit Laxmi, Langerød Anita, Moen Vollan Hans Kristian, Chin Suet-Feung, Rueda Oscar M, Aparicio Samuel, Caldas Carlos and Børresen-Dale Anne-Lise

TP53 mutation spectrum in breast cancer is subtype specific and has distinct prognostic implication

6th International Mutant p53 Workshop, 2013

Silwal-Pandit L, Russnes H, Borgen E, Naume B, Farnebo M, Børresen-Dale AL and Langerød A

Cellular sub-localization of WRAP53 has prognostic impact in breast cancer

EACR conferance, Barcelona 2012

Langerød A, Olivier M, and Børresen-Dale AL

Assessing TP53 status in human tumors: lessons from breast cancer

Book chapter; p53 in the Clinics. Springer, 2012 (ISBN 978-1-4614-3675-1).

Doktorgrader

Laxmi Silwal-Pandit

TP53 mutations and molecular profiles of breast cancer - prognostic and therapeutic implications

Disputert:: juni 2015
Hovedveileder:: Anita Langerød

Deltagere

Anita Langerød Prosjektleder
Anne-Lise Børresen-Dale Forskningsgruppeleder
Laxmi Silwal-Pandit Postdoktorstipendiat (annen finansiering)

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern - Informasjonskapsler