Mechanisms of early cognitive decline in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies

Prosjektnummer: 2011093
Ansvarlig person: Dag Aarsland
Institusjon: Akershus universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Doktorgradsstipend
Helsekategori: Neurological
Forskningsaktivitet: 4. Detection and Diagnosis

2015 - sluttrapport

De vanligste hjerneorganiske sykdommene inkluderer Alzheimer sykdom, Parkinsons sykdom, demens med Lewy legemer (DLB) og cerebrovaskulær sykdom. De medfører gradvis reduserte ADL-funksjoner og selvstendighet, samt redusert livskvalitet. Prosjektets primærfokus er Lewylegemesykdom og utvikling av kognitiv svikt, fra milde forstadier til demens. Prosjektet har ført til interessante resultater om mekanismer og diagnostikk av kognitiv svikt hos pasienter med Parkinsons sykdom. I tillegg til en rekke internasjonale publikasjoner, har en PhD blitt gjennomgørt i 2015 (Auning), og ytterligere en PhD planlegges avsluttet i løpet av 2016 (Ane L Stav). Den regionale finansieringen har også vært med å gi grunnlag for bredere finansiering av nasjonale (NASATS) prosjekter, og EU (JPND) prosjekter. Bedret forståelse og diagnostikk av kognitiv svikt ved Parkinsons sykdom er viktig. Sykdommen er en av de vanligste aldersrelaterte sykdommer, og kognitiv svikt forekommer hos de aller fleste. Imidlertid har det vært liten oppmerksomhet rundt dette, både klinisk og vitenskapelig, og prosjektet har bidratt til å sette fokus og øke forståelsen for dette viktige feltet. Ved tidspunkt for tidligste kliniske (og i dag mulige) diagnose er hjernen allerede rammet av omfattende nevro-patologiske forandringer. Vi ser nå at vårt fokus på ny diagnostikk vil gi grunnlag for tidligere spesifikk diagnose, som igjen kan gi grunnlag for ny effektiv intervensjon i sykdomsutvikling før omfattende hjerneskade. Arbeidet videreføres bla. med utvikling av synaptiske markører i spinalvæsken, ny MRI-diagnostikk og PET-basert diagnostikk. Dette vil skje både i form av rent vitenskapelig rettede problemstillinger, og etter planen også som innovasjonsprosjekter over tid (se under). Brukergrupper bringes nå også inn i dette arbeider.

2014

Mechanisms of early cognitive decline in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodiesDe vanligste hjerneorganiske sykdommene inkluderer Alzheimer sykdom, Parkinsons sykdom, demens med Lewy legemer (DLB) og cerebrovaskulær sykdom. De medfører gradvis reduserte ADL-funksjoner og selvstendighet, samt redusert livskvalitet. Prosjektets primærfokus er Lewylegemesykdom og utvikling av kognitiv svikt, fra milde forstadier til demens.Pasienter med såkalt subjektiv kognitiv svikt (subjektive plager, men uten objektive utfall på kognitive tester,) og mild kognitiv svikt (objektive utfall på kognitive tester, men ikke demens, såkalt ”mild cognitive impairment, MCI”) inkluderes fra Hukommelsespoliklinikken. Herfra selekteres pasienter med sannsynlig Lewylegemesykdom samt forløpere til annen demenssykdom, i hovedsak Alzheimer demens. Pasienter med nydiagnostisert Parkinson sykdom (varighet < 5 år), evt. med samtidig kognitiv svikt i tidlig fase, blir inkludert fra Nevropoliklinikken. Eksklusjonskriterier er annen alvorlig somatisk eller psykiatrisk sykelighet som påvirker kognitiv funksjon, inkludert misbruksproblematikk, løsemiddelskade, anoksiskade eller relevant kreftsykdom. Vi kombinerer nevropsykologiske tester,billeddiagnostikk (MRI, PET, DATscan), blodprøver og genetiske/proteomiske analyser i spinalvæske/blod, slik at disponerte pasienter som utvikler kognitiv svikt kan diagnostiseres så tidlig som mulig. Vi følger ovennevnte pasienter prospektivt, sammenlikner med normale kontroller og monitorerer hjerneorganiske forandringer og kognitiv svikt. Pre-demens stadier av ulik type (eks. Lewy legeme vs. Alzheimers) sammenliknes for å finne egnede diagnostiske/prognostiske biomarkører. Prosjektet er del av et større nettverk med samarbeidspartnere både i Norge og internasjonalt. Den første pasienten i prosjektet ble inkludert i september 2011. Per 31.12.2014 er det totalt 1 stipendiat i 50 % stilling (Ahus-midler, ansatt alderspsykiatrisk avdeling) og en stipendiat i 100 % stilling (Helse Sør-Øst). Stipendiaten i 50 % stilling har nylig innlevert sin doktorgradsavhandling til bedømmelse. En stipendiat (50 % UIO-midler) hadde permisjon i 2014 og har nå sluttet. I tillegg er det knyttet en nukleærmedisiner til prosjektet (ansatt ved Ahus, nukleærmedisnsk avd.) fra sommer 2012 med et hovedansvar for gjennonføring av DATscan. Prosjektet er en integrert del av det opprinnelige MCI-prosjektet etablert i 2005 med ytterligere stipendiater, post.doc, etc. Et nasjonalt samarbeid ble etablert i løpet av 2013 (Dementia Disease Initiation, DDI) som ledes fra Ahus. Vi har startet med å rekuttere pasienter (både Parkinson og AD-MCI fra Hukommelsespoliklinikken) til dette prosjektet og flere av de andre sentrene er også godt i gang. Status for prosjektet per 31.12.2014 er at ca. 45 Parkinsonpasienter og 15 kontroller er inkludert i fra Ahus, de samme er inkludert i DDI-prosjektet. I DDI-prosjektet er det totalt 109 inkluderte ved Ahus. To postere er presentert i løpet av året: - "Cerebrospinal fluid biomarkers and cognitive impairment in patients with early Parkinsons disease" ved "18th international congress of Parkinson´s disease and movement disorders" i Stockholm og ved "NMDPD" i Nice. Prosjektets første artikkel “White matter integrity and cognition in Parkinson’s disease – a crossectional study” ble publisert i British Medical Journal Open. Artikkelen "Amyloid-ß and a-synuclein cerebrospinal fluid biomarkers and cognition in early Parkinson´s disease" er submittert. Artikkelen “Neurobiological correlates of depressive symptoms in people with subjective and mild cognitive impairment“ ble publisert i Acta Psychiatrica Scandinavica. Artikkel med arbeidstittel "Medial temporal lobe and hippocampus subfield atrophy in relation to CSF biomarkers and cognition in early Parkinson´s disease" er i sluttfasen.

2013

Mechanisms of early cognitive decline in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodiesDe vanligste hjerneorganiske sykdommene inkluderer Alzheimer sykdom, Parkinsons sykdom, demens med Lewy legemer (DLB) og cerebrovaskulær sykdom. De medfører gradvis reduserte ADL-funksjoner og selvstendighet, samt redusert livskvalitet. Prosjektets primærfokus er Lewylegemesykdom og utvikling av kognitiv svikt, fra milde forstadier til demens.Pasienter med såkalt subjektiv kognitiv svikt og mild kognitiv svikt (objektive utfall på kognitive tester, men ikke demens, såkalt ”mild cognitive impairment, MCI”) inkluderes fra Hukommelsespoliklinikken. Herfra selekteres pasienter med sannsynlig Lewylegemesykdom samt forløpere til annen demenssykdom, i hovedsak Alzheimer demens. Pasienter med nydiagnostisert Parkinson sykdom (varighet < 5 år) blir inkludert fra Nevropoliklinikken. Eksklusjonskriterier er annen alvorlig somatisk eller psykiatrisk sykelighet som påvirker kognitiv funksjon, inkludert misbruksproblematikk, løsemiddelskade, anoksiskade eller relevant kreftsykdom. Vi kombinerer nevropsykologiske tester,billeddiagnostikk (MRI, PET, DATscan), blodprøver og genetiske/proteomiske analyser i spinalvæske/blod, slik at disponerte pasienter som utvikler kognitiv svikt kan diagnostiseres så tidlig som mulig. Vi følger ovennevnte pasienter prospektivt, sammenlikner med normale kontroller og monitorere hjerneorganiske forandringer og kognitiv svikt. Pre-demens stadier av ulik type (eks. Lewy legeme vs. Alzheimers) sammenliknes for å finne egnede diagnostiske/prognostiske biomarkører. Prosjektet er del av et større nettverk med samarbeidspartnere både i Norge og internasjonalt. I 2013 er det tilknyttet totalt 2 stipendiater i 50 % stilling (UIO) og en stipendiat i 100 % stilling (Helse Sør-Øst), men prosjektet er en integrert del av det opprinnelige MCI-prosjektet på Ahus etablert i 2005 med ytterligere stipendiater, post.doc, etc. Status for prosjektet per 31.12.2013 er at ca. 40 Parkinsonpasienter er inkludert og har gjennomført hele testbatteriet. Videre er ytterligere ca. 12-13 normale kontroller inkludert. De har gjennomført det samme testbatteri som pasientene. Et tilsvarende prosjekt på Karolinska er startet opp hos våre samarbeidspartnere der. Et nasjonalt samarbeid ble etablert i løpet av året (Dementia Disease Initiative, DDI) som ledes fra Ahus. Vi har startet med å rekuttere pasienter (både Parkinson og AD-MCI) til dette prosjektet (14 inkluderte Parkinsonpasienter i 2013) og flere av de andre sentrene er også i gang. I 2013 er det presentert to postere på ADPD i Firenze (“Imaging and clinical correlates of RBD in early PD” og “Depressive symptoms are more common in SCI/MCI than early Parkinson's disease”) samt innsendt abstract til Movement Disorders Societys internasjonale konferanse i Stochholm 2014 ("Cerebrospinal fluid biomarkers and cognitive impairment in patients with early Parkinson´s disease"). Prosjektets første artikkel “White matter integrity and cognition in Parkinson’s disease – a crossectional study” ble 2013 akseptert i British Medical Journal Open. Videre bidro gruppen til et bokkapitel utgitt av Oxford University Press: ”Parkinson's disease dementia” og til publikasjon av artikkel ” Correlates of subjective and mild cognitive impairment: depressive symptoms and CSF biomarkers” i tidsskriftet Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra. Det er også skrevet en populærvitenskapelig artikkel ("Behandling av demens ved Parkinsons sykdom") for Parkinsonposten nr. 3 2013. Fremover er det planlagt artikler som bl.a. vil fokusere på forskjeller mellom tidlig Parkinson sykdom og pre-demens Alzheimer sykdom i.f.t. hvit substans foandringer målt ved FDG-PET (ny algoritme publisert av vårt miljø i tidsskriftet Neuroimage i 2013) samt teste sammenhenger mellom alfa-synuclein i spinalvæske og kognitiv funksjon.

2012

Mekanismer og biomarkører ved Lewy legeme sykdomDe vanligste hjerneorganiske sykdommene inkluderer Alzheimer sykdom, Parkinsons sykdom, demens med Lewy legemer (DLB) og cerebrovaskulær sykdom. De medfører gradvis reduserte ADL-funksjoner og selvstendighet, samt redusert livskvalitet. Prosjektets primærfokus er Lewylegemesykdom og utvikling av kognitiv svikt, fra milde forstadier til demens.Pasienter med såkalt subjektiv kognitiv svikt (subjektive plager, men uten objektive utfall på kognitive tester,) og mild kognitiv svikt (objektive utfall på kognitive tester, men ikke demens, såkalt ”mild cognitive impairment, MCI”) inkluderes fra Hukommelsespoliklinikken. Herfra selekteres pasienter med sannsynlig Lewylegemesykdom samt forløpere til annen demenssykdom, i hovedsak Alzheimer demens. Pasienter med nydiagnostisert Parkinson sykdom (primært med varighet < 5 år), evt. med samtidig kognitiv svikt i tidlig fase, blir inkludert fra Nevropoliklinikken. Eksklusjonskriterier er annen alvorlig somatisk eller psykiatrisk sykelighet som påvirker kognitiv funksjon, inkludert misbruksproblematikk, løsemiddelskade, anoksiskade eller relevant kreftsykdom. Vi kombinerer nevropsykologiske tester,billeddiagnostikk (MRI, PET, DATscan), blodprøver og genetiske/proteomiske analyser i spinalvæske/blod, slik at disponerte pasienter som utvikler kognitiv svikt kan diagnostiseres så tidlig som mulig. Vi følger ovennevnte pasienter prospektivt, sammenlikner med normale kontroller og monitorere hjerneorganiske forandringer og kognitiv svikt. Pre-demens stadier av ulik type (eks. Lewy legeme vs. Alzheimers) sammenliknes for å finne egnede diagnostiske/prognostiske biomarkører. Prosjektet er del av et større nettverk med samarbeidspartnere både i Norge og internasjonalt. Høsten 2011 ble det ansatt en stipendiat i 100 % stilling i prosjektet (midler fra Helse Sør-Øst) samt ansatt en 50 % stipendiat knyttet til Universitetet i Oslo (vår 2012). Førstnevnte stipendiat har vært i svangerskapspermisjon fra rundt 1.3.2012 og ut året. Det ble videre ansatt en prosjektsykepleier i 20 % stilling fra høsten 2011 (interne strategiske midler fra Akershus Universitetssykehus). Fra 31.12.2012 er det totalt 2 stipendiater i 50 % stilling (UIO) og en stipendiat i 100 % stilling (Helse Sør-Øst). I tillegg er det knyttet en nukleærmedisiner til prosjektet (ansatt ved Ahus, nukleærmedisnsk avd.) fra sommer 2012 med et hovedansvar for gjennonføring av DATscan. Status for prosjektet per 31.12.2012 er at ca. 30 Parkinsonpasienter er inkludert og har gjennomført hele testbatteriet. Videre er ytterligere ca. 8-10 normale kontroller inkludert. De har gjennomført det samme testbatteri som pasientene. Til tross for ønske om å inkludere pasienter også fra opptaksområdet til Oslo Universitetssykehus (OUS), har dette så langt ikke lyktes. Et tilsvarende prosjekt på Karolinska er under oppstart hos våre samarbeidspartnere der. Fra høsten 2012 er det inngått et samarbeid med en privatpraktiserende nevrolog i Oslo-området som videresender interesserte pasienter for inklusjon i prosjektet. I disse dager planlegges også et nasjonalt samarbeid (Dementia Disease Initiative, DDI) som ledes fra Ahus. Vi regner med å rekruttere pasienter (både Parkinson og andre) fra dette samarbeidet i løpet av året. I 2012 er det videre skrevet en review-artikkel i Tidsskrift for den Norske Legeforening samt en populærvitenskapelig artikkel for Best Practice. Første artikkel fra selve prosjektet submitteres snarlig (og ble presentert som poster på AAIC 2012 i Vancouver, Canada). Vi har sendt inn to abstract til ADPD 2013 i Firenze og skal presentere postere der mars iår. Den ene omhandler en sammenlikning av depressive symptomer hos Parkinsonpasienter pre-demens Alzheimer sykdom og korrelater mellom depresjon og biomarkører som spinalvæske og hvit substans forandringer (vist ved Diffusion Tensor Imaging, DTI). Den andre posteren omhandler Parkinsonpasienter med og uten REM-søvn adferdsforstyrrelse (RBD) og korrelater til lokalisert hvit substans skade og nevropsykologiske tester. Det er videre planlagt artikler som generelt fokuserer på forskjeller mellom tidlig Parkinson sykdom og pre-demens Alzheimer sykdom i.f.t. spinalvæskemarkører, inkludert alfa-synuclein, FGD-PET i hvit substans samt forskjeller mellom gruppene i.f.t. ulike nevropsykologiske tester.

2011

Vitenskapelige artikler

Stav AL, Aarsland D, Johansen KK, Hessen E, Auning E, Fladby T

Amyloid-ß and a-synuclein cerebrospinal fluid biomarkers and cognition in early Parkinson's disease.

Parkinsonism Relat Disord 2015 Jul;21(7):758-64. Epub 2015 mai 2

PMID: 25971633 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Skogseth RE, Bronnick K, Pereira JB, Mollenhauer B, Weintraub D, Fladby T, Aarsland D

Associations between Cerebrospinal Fluid Biomarkers and Cognition in Early Untreated Parkinson's Disease.

J Parkinsons Dis 2015 Nov 23;5(4):783-92.

PMID: 26599300

Desikan RS, Schork AJ, Wang Y, Thompson WK, Dehghan A, Ridker PM, Chasman DI, McEvoy LK, Holland D, Chen CH, Karow DS, Brewer JB, Hess CP, Williams J, Sims R, O'Donovan MC, Choi SH, Bis JC, Ikram MA, Gudnason V, DeStefano AL, van der Lee SJ, Psaty BM, van Duijn Cm, Launer L, Seshadri S, Pericak-Vance MA, Mayeux R, Haines JL, Farrer LA, Hardy J, Ulstein ID, Aarsland D, Fladby T, White LR, Sando SB, Rongve A, Witoelar A, Djurovic S, Hyman BT, Snaedal J, Steinberg S, Stefansson H, Stefansson K, Schellenberg GD, Andreassen OA, Dale AM,

Polygenic Overlap Between C-Reactive Protein, Plasma Lipids, and Alzheimer Disease.

Circulation 2015 Jun 9;131(23):2061-9. Epub 2015 apr 10

PMID: 25862742

Steinberg S, Stefansson H, Jonsson T, Johannsdottir H, Ingason A, Helgason H, Sulem P, Magnusson OT, Gudjonsson SA, Unnsteinsdottir U, Kong A, Helisalmi S, Soininen H, Lah JJ, , Aarsland D, Fladby T, Ulstein ID, Djurovic S, Sando SB, White LR, Knudsen GP, Westlye LT, Selbæk G, Giegling I, Hampel H, Hiltunen M, Levey AI, Andreassen OA, Rujescu D, Jonsson PV, Bjornsson S, Snaedal J, Stefansson K

Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease.

Nat Genet 2015 May;47(5):445-7. Epub 2015 mar 25

PMID: 25807283

Desikan RS, Schork AJ, Wang Y, Witoelar A, Sharma M, McEvoy LK, Holland D, Brewer JB, Chen CH, Thompson WK, Harold D, Williams J, Owen MJ, O'Donovan MC, Pericak-Vance MA, Mayeux R, Haines JL, Farrer LA, Schellenberg GD, Heutink P, Singleton AB, Brice A, Wood NW, Hardy J, Martinez M, Choi SH, DeStefano A, Ikram MA, Bis JC, Smith A, Fitzpatrick AL, Launer L, van Duijn C, Seshadri S, Ulstein ID, Aarsland D, Fladby T, Djurovic S, Hyman BT, Snaedal J, Stefansson H, Stefansson K, Gasser T, Andreassen OA, Dale AM

Genetic overlap between Alzheimer's disease and Parkinson's disease at the MAPT locus.

Mol Psychiatry 2015 Dec;20(12):1588-95. Epub 2015 feb 17

PMID: 25687773

Auning E, Selnes P, Grambaite R, Šaltyte Benth J, Haram A, Løvli Stav A, Bjørnerud A, Hessen E, Hol PK, Muftuler løndalen A, Fladby T, Aarsland D

Neurobiological correlates of depressive symptoms in people with subjective and mild cognitive impairment.

Acta Psychiatr Scand 2015 Feb;131(2):139-47. Epub 2014 okt 25

PMID: 25346330

Grambaite Ramune, Hessen Erik, Auning Eirik, Aarsland Dag, Selnes Per, Fladby Tormod

Correlates of Subjective and Mild Cognitive Impairment: Depressive Symptoms and CSF Biomarkers.

Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2013;3(1):291-300. Epub 2013 sep 11

PMID: 24174924

Rongve Arvid, Auning Eirik, Ehrt Uwe, Arsland Dag

[Psychosis in Parkinson's disease].

Tidsskr Nor Laegeforen 2012 Jan;132(2):155-8.

PMID: 22278271

Auning Eirik, Rongve Arvid, Fladby Tormod, Booij Jan, Hortobágyi Tibor, Siepel Françoise J, Ballard Clive, Aarsland Dag

Early and presenting symptoms of dementia with lewy bodies.

Dement Geriatr Cogn Disord 2011;32(3):202-8. Epub 2011 nov 16

PMID: 22095040 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Auning E et al.

White matter integrity and cognition in Parkinson's disease: A cross-sectional study

BMJ Open 2014 ;Volum 4.(1)

Auning et al.

Neurobiological correlates of depressive symptoms in people with subjective and mild cognitive impairment.

Acta Psychiatrica Scandinavica 2014 ;Volum 131.(2) s. 139-147

Haram A et al.

Clinical Correlates of RBD in Early Parkinson Disease

Journal of Alzheimers Disease & Parkinsonism 2014

Auning, E., Rongve A., Årsland D.

Parkinson`s disease dementia and dementia with Lewy bodies - epidemiology, risk factors and biomarkers

Norsk epidemiologi, (2)22 2012

Auning, E., Rongve A., Årsland D.

Tidlige symptomer ved demens med Lewy-legemer

Best practice, nr.10, mai 2012

Auning, E., Rongve A., Årsland D.

Kognitiv svikt hos pasienter med Parkinson sykdom

Best practice, nr.6, mai 2011

Doktorgrader

Eirik Auning

Presenting symptoms, biomarkers and underlying brain changes in pre-dementia Lewy body and Alzheimer's disease

Disputert:: oktober 2015
Hovedveileder:: Dag Årsland

Deltagere

Atle Bjørnerud Forsker (annen finansiering)
Per Selnes Postdoktorstipendiat
Erik Hessen Forsker (annen finansiering)
Eirik Auning Doktorgradsstipendiat
Ane Oppi Løvli Doktorgradsstipendiat
Tormod Fladby Forskningsgruppeleder
Dag Årsland Prosjektleder
Astrid Haram Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern - Informasjonskapsler