Iditope-driven T-B cell collaboration in multiple sclerosis

Studier av hjernen og ryggmargsvæsken til personer med multippel sklerose viser opphopning av såkalte T- og B-celler. Dette er immunceller som vanligvis skal beskytte oss mot infeksjoner, men ved MS bidrar de til ødeleggelse av nervecellene og deres isolasjon (myelin). Behandling som spesifikt angriper T-celler eller B-celler har vist at B-cellene synes å spille en helt fundamental rolle i sykdomsprosessen. Målsetningen for dette prosjektet var å studere hvordan B-cellene kan bidra til sykdomsprosessen ved MS. For å studere dette, har vi gjennomført en detaljert karakterisering av overflatereseptororene på B-celler i spinalvæsken fra pasienter med MS og andre nevrologiske sykdommer. Til dette formålet har vi anvendt såkalt dypsekvensering til å kartlegge i detalj genene som koder for immunglobuliner i B-celler fra ryggmargsvæsken hos personer med MS og kontrollpersoner. I tillegg har vi benyttet vi massespetrometri til å kartlegge forekomsten av tilsvarende mutasjoner i immunglobuliner i ryggmargsvæske og blod, og har derved kunnet verifisere at B-cellene som uttrykker B-cellereseptorgener i spinalvæsken virkelig produserer immunglobulin G. På denne måten kan vi undersøke denne prosessen på detaljnivå både i gener og i proteiner, hvilket gir ny innsikt i basale deler av sykdomsmekanismen. Dette er et krevende arbeid, med bidrag fra samarbeidspartnere både i Norge og i USA. Våre funn har vist at B-cellene som produserer immunglobulin G i spinalvæsken til personer med MS har gjennomgått en rekke mutasjoner, og at dette er mer uttalt enn hos kontrollpasienter med andre betennelsessykdommer i sentralnervesystemet. Ved å følge utviklingen av enkelte B-cellekloner kunne vi påvise at dette mutasjonsmønsteret fører til betydelig ekspansjon av enkelte muterte B-cellekloner i spinalvæsken hos personer med MS. Dette kan tyde på at B-cellene som produserer immunglobulin G i spinalvæsken hos pasienter med MS har gjennomgått en prosess som kalles affinitetsmodning, og at denne immunresponsen er rettet mot ett eller flere spesifikke antigener. Hos en del pasienter fant vi at B-celler som stammet fra samme opphavsklon både i spinalvæsken og i blodet, mens vi hos andre pasienter kun fant slike B-celler i spinalvæsken. Dette tyder på at B-celleresponsen ved MS kan veksle mellom blod og spinalvæske, men at den i hovedsak finner sted i sentralnervesystemet etter at den først er satt i gang. Detaljert kartlegging av mutasjonsmønsteret på B-cellene i spinalvæsken har vist at B-celler som uttrykker en særskilt type variabelgener (VH4) har flere mutasjoner enn andre B-celler. Resultatene av denne studien tyder på at immunresponsen ved MS er målrettet og fokusert mot enkelte antigener, og den er preget av B-celler med et mutasjonsmønster som vi forventer krever assistanse fra T-hjelperceller. Dagens MS-behandling innebærer generell immunsuppresjon. Selv om slik behandling er beheftet med risiko for alvorlige bivirkninger i form av infeksjonstendens og andre konsekvenser av immunologisk dysfunksjon. Våre resultatene tyder på at immunresponsen er rettet mot spesifikke antigener, og gir rasjonale for videre studier med tanke på å identifisere slike målantigener. Dette vil kunne bidra til mer spesifikk behandling av den enkelte pasient, som rammer den sykelige immunresponsen uten å svekke immunforsvaret på samme måte som dagens behandling gjør. Man kan derved tenkes å beholde eller endog øke effekten, men redusere risikoen for alvorlige bivirkninger. Ettersom MS er en alvorlig sykdom og i mange tilfeller medfører behov for livslang behandling, vil dette være et betydelig fremskritt i behandlingen. Resultatet av studien viser at T-cellene kan bidra til sykdomsutvikling ved MS ved å gi B-cellene hjelp under mutasjonsprosessen. Vi har tidligere postulert en mulig mekanisme for dette, ved at T-cellene spesifikt gjenkjenner og stimuleres av B-celleresptorer som har gjennomgått mutasjoner. Funnene som er gjort gjennom innovativ bruk av dypsekvensering og massespetrometri gir oss nyttige verktøy for å undersøke dette videre. Dette vil også kunne gi grunnlag for nye behandlingsprinsipper ved MS, ved å vaksinere eller på annen måte passivisere T-celler som stimulerer B-celler som bidrar i sykdomsprosessen.