Safety and efficacy of levosimendan in patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure.

Hovedmål: Undersøke effekt og sikkerhet av det hjertestimulerende medikamentet levosimendan i en prospektiv, randomisert, dobbelt blindet, placebo kontrollert studie hos pasienter som utvikler hjertesvikt i det akutte forløpet av et hjerteinfarkt behandlet med utblokking (PCI). Delmål: 1) Undersøke effekter av levosimendan på nivået av ulike betennelsesmarkører i blodet. 2) Undersøke mulige sammenhenger mellom nivå av betennelsesmarkører og hjertemuskelskade / redusert pumpefunksjon etter et PCI behandlet hjerteinfarkt. 3) Undersøke ulike ekkokardiografiske teknikker til bedømmelse av hjertemuskelfunksjonen ved behandling med levosimendan. Resultater: Hovedmål: Effekt: 25 timers behandling med Levosimendan medførte en signifikant bedring i det primære endepunkt, endring i hjertets pumpefunksjon, sammenlignet med placebo. Sikkerhet: Signifikant flere pasienter behandlet med levosimendan fikk hypotensjon (lavt blodtrykk) det første døgnet. Episodene var imidlertid kortvarige og ikke ledsaget av kliniske hendelser. Det var ingen signifikant forskjell mellom de to behandlingsgruppene i antall nye episoder med hjerterytme forstyrrelser (atrieflimmer eller ventrikkeltakykardier) eller i antall pasienter som nådde et av de følgende pre-spesifiserte endepunktene etter 6 uker / 6 måneder: "major adverse cardiac events" (død, nytt hjerteinfakt eller ny PCI), rehospitalisering for hjertesvikt eller død uansett årsak. Dette gjaldt også for de aller dårligste pasientene som var i kardiogent sjokk. Delmål: 1) Behandling med levosimendan medførte ingen signifikante endringer i nivået av betennelsesmarkører de første 6 ukene etter hjerteinfarktet. 2) Høye nivåer av betennelsesmarkøren IL-8 målt median 22 timer etter PCI var assosiert med dårligere pumpekraft i hjertet etter 6 uker, men ikke med nivået av troponin T (mål på hjertemuskelskade i akuttfasen av hjerteinfarktet) eller størrelsen på muskelskaden (etter 6 uker). 3) Maksimal systolisk vevshastighet i mitralringen (S’ TDI) målt med vevsDoppler teknikk og global longitudinell strain (Sl) og strain rate (SRl) med speckle tracking teknikk, tre ulike mål for hjertemuskelens pumpekraft, ble sammenlignet. S’ TDI kunne måles i 98 % av alle undersøkelsene, tilsvarende tall for Sl og SRl var 83 %. Det var en signifikant bedring i alle tre mål etter 1 døgn og etter 5 dager i levosimendan gruppen sammenlignet med placebo. Av de tre målene for hjertemuskelens pumpekraft var S´ TDI var mest sensitiv for endringer relatert til behandling med levosimendan. Konklusjoner: i) Behandling med levosimendan bedret muskelkraften i forbigående skadet hjertemuskulatur hos pasienter som utvikler akutt hjertesvikt de første dagene etter et PCI behandlet akutt hjerteinfakt. ii) Selv om behandlingen var assosiert med flere episoder med hypotensjon, var disse episodene kortvarige og ikke ledsaget av kliniske hendelser. iii) Behandlingen var ikke assosiert med økning i andre alvorlige klinisk hendelser. iv) Levosimendan påvirket ikke nivået av betennelsesmarkører i blodet de første 6 ukene. v) Høye nivåer av betennelsesmarkøren IL-8 var assosiert med mindre bedring i hjertets pumpefunksjon de første 6 ukene etter PCI, men ikke med mål på infarktstørrelsen. Funnet tyder på at IL-8 kan være en markør for en prosess som uavhengig av infarktstørrelsen, leder til uheldig remodellering (endring i hjertets størrelse og geometri) med påfølgende nedsatt funksjon av hjertemuskulaturen. vi) S’ TDI, Sl og SRl påviste endringer i hjertets pumpekraft relatert til behandling med levosimendan. vii) S’ TDI var mer robust og følsom enn Sl og SRl for påvisning av slike endringer. Av disse tre ulike målene synes derfor S’ TDI best egnet til å påvise endringer i hjertets pumpekraft relatert til behandling med hjertestimulerende medikamenter som levosimendan. Pasienter som utvikler akutt hjertesvikt de første dagene etter et akutt hjerteinfarkt, har en alvorlig prognose med høyere sykelighet og dødelighet enn infarktpasienter uten denne komplikasjonen. Pasientene er ofte dårlige og derfor vanskelig å inkludere i kliniske studier. Få randomiserte placebo kontrollerte studier foreligger og et godt kunnskapgrunnlag for behandling av akutt hjertesvikt i slike situasjoner mangler. Særlig gjelder dette nytten av inotrope medikamenter som styrker pumpekraften til hjertemuskulaturen. Selv om bruk av slike medikamenter ofte kan være nødvendig, er det tvil om både effekt og sikkerhet hos pasienter med gjennomgått akutt hjerteinfarkt. Foreliggende data fra observasjonelle og retrospektive studier peker i retning av slik behandling kan være uheldig med økt risiko for alvorlige hjerterytmeforstyrrelser og forverring av muskelskaden som oppstår i forbindelse med et hjerteinfarkt. Vår studie er den første prospektive, randomiserte, placebokontrollerte studien der man har undersøkt effekt og sikkerhet av et inotropt medikament, levosimendan, hos pasienter som utvikler akutt hjertesvikt, inkludert kardiogent sjokk, de først dagene etter et primær PCI behandlet akutt hjerteinfarkt. Våre resultater viser at det er mulig å gjennomføre randomiserte studier selv hos så alvorlig og kritisk syke pasienter. Selv om studien var for liten til å vise effekt på kliniske endepunkter som dødelighet, reinfarkt eller rehospitalisering for hjertesvikt, har studien bidratt med viktig kunnskap om i) effekt av levosimendan på skadet hjertemuskulatur i akuttfasen av et hjerteinfarkt og ii) sikkerheten ved denne type behandling. Slik dokumentasjon foreligger ikke ved bruk av andre inotrope medikamenter. I et nylig publisert internasjonalt konsensusdokument om behandling av akutt hjertesvikt med levosimendan hos pasienter med akutt hjerteinfarkt var resultatene fra studien en viktig del av kunnskapsgrunnlaget for de anbefalingene som ble gitt.