Effect of the IL-6 receptor antagonist tocilizumab in non-ST elevation myocardial infarction - a randomized, double blind, placebo controlled study

Bakgrunn På tross av store fremskritt i behandlingen av angina pectoris og hjerteinfarkt, er disse sykdommene stadig forbundet med høy dødelighet og sykelighet. Dette har til dels sammenheng med at vår kunnskap om behandlingen er ufullstendig. Nyere forskning har vist at betennelse eller inflammasjon bidrar til åreforkalkning og skade hjertets muskulatur. Spørsmålet er således om spesifikk blokade av betennelsen kan bedre utkomme etter hjerteinfarkt. Vi tror de skadelige betennelseseffektene som oppstår i forbindelse med hjerteinfarkt kan hemmes direkte ved blokkering av Interleukin-6 (IL-6) reseptoren, og at denne blokaden kan være et attraktivt behandlingsmål ved tilstanden. I denne studien vil vi kartlegge hvorvidt IL-6-reseptorblokkeren Tocilizumab, administrert i akuttforløpet ved hjerteinfarkt, kan (i) redusere betennelsen i det akutte forløp, (ii) redusere betennelsen utover medikamentets halveringstid på 19 dager, og (iii) om dette igjen kan redusere skaden av hjertemuskulaturen. Design Totalt inkluderes 120 pasienter som innlegges fra lokalsykehus til kateterisering med diagnosen ikke-ST elevasjonsinfarkt (NSTEMI). Disse randomiseres dobbelt blind til Tocilizumab eller placebo, som gis som en enkelt dose intravenøs før angiografi og evnt blokking. Vi har valgt en randomisert, placebo-kontrollert dobbelt-blind studie for å minimere risiko for systematiske feil i studien. Denne studiemodellen er gullstandard ved klinisk forskning. Vårt primære endepunkt, inflammasjon målt ved hsCRP, er valgt av følgende årsaker: CRP er den mest etablerte og brukte betennelsesmarkøren ved hjerteinfarkt. Den har en lang halveringstid, som gir stabile verdier uten observert døgnvariasjon. I akuttforløpet er arealet under kurven (AUC) er valgt som målemetode, da denne metoden mest nøyaktig vil definere den totale betennelses aktiviteten. Forhøyede verdier av CRP (og IL-6) i akuttforløpet er forbundet med en økt risiko for komplikasjoner og nytt hjerteinfarkt både på kort og lang sikt. CRP måles også etter 3 og 6 måneder for å undersøke hvorvidt en enkelt injeksjon av IL-6 blokkeren gir en betennelsesdempende utover stoffets halveringstid på 19 dager, og dermed være av ytterligere interesse i behandlingen av hjerteinfarktpasienter. Sekundære endepunkter: De øvrige betennelses parametre vil bli målt ved hjelp av ELISA- og PCR-teknikker som er anerkjent internasjonalt og som laboratoriet er godt kjent med. Biokjemisk deteksjon av hjerteinfarktets størrelse måles parallelt med CRP, ved troponin T analyser. Denne analysen suppleres av MR hjerte og hjerteultralyd (Ekko) med tonometri for å vurdere infarktstørrelse, ventrikkelstørrelse og -funksjon. Status A. Studien gjennomføres ved kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, og ved kardiologisk avdeling, St Olavs Hospital, Trondheim Første pasient ble inkludert august 2011, siste november 2013. Siste pasient til undersøkelse mai 2014. Resultater publisert 1. Abstrakt Eur Society of Cardiology 2015 2. Første publikasjon: Ola Kleveland et al.. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase II trial. Eur Heart J (Impact factor 16.2). 2016 Aug 7;37(30):2406-13 (se vedlegg). Artikkelen ble kommentert i en editorial i samme tidsskrift (Filippo Crea* and Giovanna Liuzzo: Anti-inflammatory treatment of acute coronary syndromes: the need for precision medicine PMID: 27252447), og konkluder med «Thus, the study by Kleveland and colleagues sheds new light on the important issue of the therapeutic role of IL-6 inhibition in ACS” 3. Abstrakt. Microvascular dysfunction after NSTEMI and the impact of the interleukin-6 receptor antagonist Tocilizumab on mircovascular dysfunction assessed by Coronary flow reserve. Espen Holte et al Eur Sc of Cardiology 2016 Flere manus er under planlegging, så studien fortsetter ut over i 2017 B. Bruk av bevilgede midler. Denne studien ble støttet av Helse Sør Øst med midler til stipendiat og driftsutgifter. Marte Bratli ble initialt ansatt som PhD kandidat ved kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet og var med på å starte studien. Hun trakk seg imidlertid av personlig årsaker 2013, og midler ble overført til en annen PhD kandidat Gabor Kunstz som var med å fullføre studien. Gabor har sin PhD knyttet til et annet prosjekt, men vil bruke dlere av materialet fra vår studie i sin dr.avhandling. Ola Kleveland ved St.Olavs Hospital vil imidlertid bruke studien i sin PhD, sannsynligvis leveres i 2017, og artikelr baser på studien vil også være med i PhD graden til Espen Holte C. Annet. Studien hadde tilsyn fra SLV sommeren 2014.

Effect of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab in non-ST elevation myocardial infarction - I denne studien har ville vi kartlegge hvorvidt IL-6-reseptorblokkeren Tocilizumab, administrert i akuttforløpet ved ikke ST elevasjons hjerteinfarkt, kan (i) redusere betennelsen i det akutte forløp, (ii) redusere betennelsen utover medikamentets halveringstid på 19 dager, og (iii) om dette igjen kan redusere skaden av hjertemuskulaturen 1 pasient ble randomisert august 2011, og siste nov 2013, dvs alle pasienter gjennom april 2014. Totalt ble 117 pasienter randomisert til Tocilucimab eller placebo, som ble gitt som en enkelt dose intravenøst før angiografi og evnt blokking. Hovedresultater: 1. Primært endepunkt: CRP i akuttforløpet målt som arealet under kurven (AUC) ble redusert med 55% med Tociluzimab 2. Det var ingen langtidseffekt (6 mnd effekt) på inflammasjonsmarkører av en enkeldose Tociluzimab 3. Det var et signifikant redusert utslipp av myokardnekrosemarkøren troponin T som uttrykk for redusert myokardskade ved Tociluzimab. 4. Antall bivirkninger/uønskede hendelser i etterforløpet var ikke forskjellig, om en tendens til færre ved Tociluzimab, Abstrakt over hovedresultat presentert europeisk hjertekongress (ESC) 2015, og publikasjon innsendt til vurdering i høyt rangert tidsskrift Flere blodprøver er under analyse, flere data analyseres og flere publikasjoner planlagt innsendt 2016 Resultatene så langt svært lovende og basert på resultatene vil vi starte tilsvarende studie hos pasienter med STEMI hjerteinfarkt

Effect of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab in non-ST elevation myocardial infarction -I denne studien vil vi kartlegge hvorvidt IL-6-reseptorblokkeren Tocilizumab, administrert i akuttforløpet ved hjerteinfarkt, kan (i) redusere betennelsen i det akutte forløp, (ii) redusere betennelsen utover medikamentets halveringstid på 19 dager, og (iii) om dette igjen kan redusere skaden av hjertemuskulaturenTotalt inkluderes 120 pasienter som innlegges fra lokalsykehus til kateterisering med diagnosen ikke-ST elevasjonsinfarkt (NSTEMI). Disse randomiseres dobbelt blind til Tocilizumab eller placebo, som gis som en enkelt dose intravenøs før angiografi og evnt blokking. Endepunkter i studien er: 1. Prmære endepunkt: CRP er den mest etablerte og brukte betennelsesmarkøren ved hjerteinfarkt. Den har en lang halveringstid, som gir stabile verdier uten observert døgnvariasjon. I akuttforløpet er arealet under kurven (AUC) er valgt som målemetode, da denne metoden mest nøyaktig vil definere den totale betennelses aktiviteten. 2. Sekundære endepunkter: a) Forhøyede verdier av CRP (og IL-6) i akuttforløpet er forbundet med en økt risiko for komplikasjoner og nytt hjerteinfarkt både på kort og lang sikt. CRP måles også etter 3 og 6 måneder for å undersøke hvorvidt en enkelt injeksjon av IL-6 blokkeren gir en betennelsesdempende utover stoffets halveringstid på 19 dager, og dermed være av ytterligere interesse i behandlingen av hjerteinfarktpasienter. b) Infarktskade målt med troponinutslipp c) De øvrige betennelses parametre (IL-6, TNFalfa, etc) vil bli målt ved hjelp av ELISA- og PCR-teknikker som er anerkjent internasjonalt og som laboratoriet er godt kjent med. Biokjemisk deteksjon av hjerteinfarktets størrelse måles parallelt med CRP, ved troponin T analyser. d)Denne analysen suppleres av MR hjerte og hjerteultralyd (Ekko) med tonometri for å vurdere infarktstørrelse, ventrikkelstørrelse og -funksjon. Status Studien gjennomføres ved kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, og ved kardiologisk avdeling, St Olavs Hospital, Trondheim Studien er et samarbeid mellom kardiologisk avdeling Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet og kardiologisk avdeling St.Olavs hospital. Inklusjonen ble avsluttet november 2013, og studien er ferdig gjennomført i mai 2014. Nå analyseres alle data Publikasjoner 1 publikasjon er ventet sendt ut før påske 2015 Abstrakt til ESC 2015 planlagt

Effect of the IL-6 receptor antagonist ved NSTEMIEn randomisert kontrollert studie over effekten av en inflammasjonshemmeren Interleukin-6 hos pasienter med akutt hjerteinfarkt av typen NSTEMI.Bakgrunn På tross av store fremskritt i behandlingen av angina pectoris og hjerteinfarkt, er disse sykdommene stadig forbundet med høy dødelighet og sykelighet. Dette har til dels sammenheng med at vår kunnskap om behandlingen er ufullstendig. Nyere forskning har vist at betennelse eller inflammasjon bidrar til åreforkalkning og skade hjertets muskulatur. Spørsmålet er således om spesifikk blokade av betennelsen kan bedre utkomme etter hjerteinfarkt. Vi tror de skadelige betennelseseffektene som oppstår i forbindelse med hjerteinfarkt kan hemmes direkte ved blokkering av Interleukin-6 (IL-6) reseptoren, og at denne blokaden kan være et attraktivt behandlingsmål ved tilstanden. I denne studien vil vi kartlegge hvorvidt IL-6-reseptorblokkeren Tocilizumab, administrert i akuttforløpet ved hjerteinfarkt, kan (i) redusere betennelsen i det akutte forløp, (ii) redusere betennelsen utover medikamentets halveringstid på 19 dager, og (iii) om dette igjen kan redusere skaden av hjertemuskulaturen. Design Totalt inkluderes 120 pasienter som innlegges fra lokalsykehus til kateterisering med diagnosen ikke-ST elevasjonsinfarkt (NSTEMI). Disse randomiseres dobbelt blind til Tocilizumab eller placebo, som gis som en enkelt dose intravenøs før angiografi og evnt blokking. Vi har valgt en randomisert, placebo-kontrollert dobbelt-blind studie for å minimere risiko for systematiske feil i studien. Denne studiemodellen er gullstandard ved klinisk forskning. Vårt primære endepunkt, inflammasjon målt ved hsCRP, er valgt av følgende årsaker: CRP er den mest etablerte og brukte betennelsesmarkøren ved hjerteinfarkt. Den har en lang halveringstid, som gir stabile verdier uten observert døgnvariasjon. I akuttforløpet er arealet under kurven (AUC) er valgt som målemetode, da denne metoden mest nøyaktig vil definere den totale betennelses aktiviteten. Forhøyede verdier av CRP (og IL-6) i akuttforløpet er forbundet med en økt risiko for komplikasjoner og nytt hjerteinfarkt både på kort og lang sikt. CRP måles også etter 3 og 6 måneder for å undersøke hvorvidt en enkelt injeksjon av IL-6 blokkeren gir en betennelsesdempende utover stoffets halveringstid på 19 dager, og dermed være av ytterligere interesse i behandlingen av hjerteinfarktpasienter. Sekundære endepunkter: De øvrige betennelses parametre vil bli målt ved hjelp av ELISA- og PCR-teknikker som er anerkjent internasjonalt og som laboratoriet er godt kjent med. Biokjemisk deteksjon av hjerteinfarktets størrelse måles parallelt med CRP, ved troponin T analyser. Denne analysen suppleres av MR hjerte og hjerteultralyd (Ekko) med tonometri for å vurdere infarktstørrelse, ventrikkelstørrelse og -funksjon. Status Studien gjennomføres ved kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, og ved kardiologisk avdeling, St Olavs Hospital, Trondheim Studien er et samarbeid mellom kardiologisk avdeling Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet og kardiologisk avdeling St.Olavs hospital. Inklusjonen ble avsluttet november 2013, og studien er ferdig til bearbeiding i mai 2014. Publikasjoner Det er foreløpig ikke publisert noe fra studien

IL-6 antagonist ved hjerteinfarktEt hjerteinfarkt ledsages av en betennelsesreaksjon som ofte skyter over målet og kan bidra til et ugunstig etterforløp. Vi stiller spørsmålet om en slik betennelse kan dempes og om dette kan redusere skaden på hjertetBakgrunn På tross av store fremskritt i behandlingen av angina pectoris og hjerteinfarkt, er disse sykdommene stadig forbundet med høy dødelighet og sykelighet. Dette har til dels sammenheng med at vår kunnskap om behandlingen er ufullstendig. Nyere forskning har vist at betennelse eller inflammasjon bidrar til åreforkalkning og skade hjertets muskulatur. Spørsmålet er således om spesifikk blokade av betennelsen kan bedre utkomme etter hjerteinfarkt. Vi tror de skadelige betennelseseffektene som oppstår i forbindelse med hjerteinfarkt kan hemmes direkte ved blokkering av Interleukin-6 (IL-6) reseptoren, og at denne blokaden kan være et attraktivt behandlingsmål ved tilstanden. I denne studien vil vi kartlegge hvorvidt IL-6-reseptorblokkeren Tocilizumab, administrert i akuttforløpet ved hjerteinfarkt, kan (i) redusere betennelsen i det akutte forløp, (ii) redusere betennelsen utover medikamentets halveringstid på 19 dager, og (iii) om dette igjen kan redusere skaden av hjertemuskulaturen. Design Totalt inkluderes 120 pasienter som innlegges fra lokalsykehus til kateterisering med diagnosen ikke-ST elevasjonsinfarkt (NSTEMI). Disse randomiseres dobbelt blind til Tocilizumab eller placebo, som gis som en enkelt dose intravenøs før angiografi og evnt blokking. Vi har valgt en randomisert, placebo-kontrollert dobbelt-blind studie for å minimere risiko for systematiske feil i studien. Denne studiemodellen er gullstandard ved klinisk forskning. Vårt primære endepunkt, inflammasjon målt ved hsCRP, er valgt av følgende årsaker: CRP er den mest etablerte og brukte betennelsesmarkøren ved hjerteinfarkt. Den har en lang halveringstid, som gir stabile verdier uten observert døgnvariasjon. I akuttforløpet er arealet under kurven (AUC) er valgt som målemetode, da denne metoden mest nøyaktig vil definere den totale betennelses aktiviteten. Forhøyede verdier av CRP (og IL-6) i akuttforløpet er forbundet med en økt risiko for komplikasjoner og nytt hjerteinfarkt både på kort og lang sikt. CRP måles også etter 3 og 6 måneder for å undersøke hvorvidt en enkelt injeksjon av IL-6 blokkeren gir en betennelsesdempende utover stoffets halveringstid på 19 dager, og dermed være av ytterligere interesse i behandlingen av hjerteinfarktpasienter. Sekundære endepunkter: De øvrige betennelses parametre vil bli målt ved hjelp av ELISA- og PCR-teknikker som er anerkjent internasjonalt og som laboratoriet er godt kjent med. Biokjemisk deteksjon av hjerteinfarktets størrelse måles parallelt med CRP, ved troponin T analyser. Denne analysen suppleres av MR hjerte og hjerteultralyd (Ekko) med tonometri for å vurdere infarktstørrelse, ventrikkelstørrelse og -funksjon. Status Studien gjennomføres ved kardiologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, og ved kardiologisk avdeling, St Olavs Hospital, Trondheim Hittil er 80 pasienter inkludert, og vi håper inklusjonen er ferdig i løpet av våren 2013. Med 6 mnd oppfølgingstid vil studien være ferdig høsten 2013. Den vil da bli gjort opp og alle data analysert. Den vil så bli publisert så raskt som mulig. Publikasjoner Det er foreløpig ikke publisert noe fra studien

Betennelsesstoffet IL-6 og konsekvensene etter hjerteinfarktTidligere trodde man at hjertekransåresykdommer skyldtes en gradvis avleiring av fett på innsiden av åreveggene på grunn av forhøyet kolesterol. I senere år har det kommet holdepunkter for at åreforkalkningen har sammenheng med en betennelsesreaksjon i åreveggen.Noen av medikamentene som brukes i behandlingen av hjerteinfarkt i dag påvirker denne betennelsesreaksjonen i noe grad (blant annet kolesterolsenkende medikament som statiner), men klarer ikke alene å stanse eller tilstrekkelig bremse denne. Et hjerteinfarkt setter i gang en rekke reaksjoner i kroppen, deriblant en kraftig betennelsesreaksjon, som fører til at celler og blodplater ”tilkalles til skadestedet” via en rekke kjemiske signaler. Noen av disse kjemiske signalene har en gunstig effekt og begrenser skaden, mens andre fører til at skadeomfanget øker. Mye tyder på at Interleukin-6 (IL-6) har en ugunstig effekt som gir økt betennelse og dermed økt skade i den akutte fasen. I tillegg kan en slik akutt betennelsesreaksjon sette i gang en kronisk betennelsesreaksjon som varer langt utover den akutte fasen, og trolig øker risikoen for fremtidige hendelser med ustabil sykdom og hjerteinfarkt. Vi tror at ved å hemme denne responsen i akuttfasen, kan ringvirkningene begrenses, som kan være gunstig både i den akutte fasen og senere. Legemiddelet RoActemra blokkerer reseptorene IL-6, et kjemisk signalstoff. Medikamentet har en halveringstid på 19 dager, altså utover den akutte fasen. Dette legemiddelet er ikke forsøkt i behandlingen av mennesker med kransåresykdom tidligere, men det er godkjent som legemiddel og brukes i behandlingen av betennelsessykdommer som leddgikt, og er effektivt og godt tolerert. Blokade av IL-6 er gjort i dyreforsøk som har vist en gunstig effekt på ettervirkningene etter hjerteinfarkt. Vi vil i hovedsak undersøke, ved hjelp av blodprøver, om RoActemra betydelig demper denne betennelsesreaksjonen hos mennesker, både under den akutte fasen (de første 3 døgn), og om denne effekten vedvarer etter at medikamentet er ute av kroppen og det akutte infarktet er overstått, ved kontroll av blodprøver etter 3 og 6 måneder. Studiegruppen består av 120 personer (60 i behandlingsgruppen som får RoActemra, 60 i kontrollgruppen som får placebo). Videre vil vi også undersøke om vi kan påvise noen gunstig effekt av denne behandlingen på skaden av hjertet som er forbundet med slike infarkter, både ved hjelp av blodprøver, og ved undersøkelse med ekkokardiografi (ultralyd av hjertet) og MR av hjertet.