PROSPECTIVE RANDOMIZED STUDY OF LAPAROSCOPIC VERSUS OPEN LIVER RESECTION FOR COLORECTAL METASTASES

Resultatene for primært endepunkt og sekundære endepunkt vil kunne bidra til å endre praksis for behandling av leversvulster. For første gang vil beslutningstakere i inn- og utland kunne støtte seg til bevis på høyeste nivå når avgjørelser skal tas om hvilken operasjonsmetode man skal velge.

I 2014 har Oslo CoMet-studien kommet et langt steg videre. Ved årsskiftet var 200 pasienter inkludert av de 280 som er nødvendig. Det primære endepunktet for studien - det studien er designet for å undersøke - er om det er mindre komplikasjoner etter kikkhullsoperasjon. Dette kan vi vurdere 30 dager etter at siste pasient er operert, forhåpentligvis tidlig i 2016. To viktige sekundære endepunkter er nå klare for offentliggjøring: Betennelsesreaksjon og livskvalitet. Betennelsesreaksjon: De første 45 pasientene i studien ble undersøkt ekstra nøye med tanke på aktivering av betennelsessystemene i kroppen. En slik studie har aldri vært gjort før. Studien viser at pasientene hadde mindre betennelsesreaksjon etter kikkhullsoperasjon sammenlignet med åpen operasjon. Spesielt interessant er det at det var statistisk signifikante forskjeller for to såkalte alarminer, HMGB-1 og cfDNA. Høye nivåer av disse stoffene er knyttet til dårlig prognose ved en rekke kreftsykdommer, i tillegg til at de setter i gang betennelsesreaksjon i kroppen. Livskvalitet: 128 pasienter har fylt ut et skjema (SF-36) hvor de beskriver sin egen livskvalitet før operasjon, etter en og fire måneder. Pasientene som er operert med kikkhullsoperasjon rapporterer signifikant bedre fysisk livskvalitet enn de som har hatt åpen operasjon ved begge tidspunktene, mens det ikke var forskjell på gruppene før operasjon. Omtrent halvparten av pasientene har fått cellegift etter operasjon, de statistiske analysene har tatt høyde for dette. Publikasjoner: Protokollen for studien er nylig blitt antatt for publikasjon i tidsskriftet "Trials". Dette viser at studien er original og interessant. Artikkelen som presenterer resultatene for betennelsesreaksjon er ferdig skrevet og vil bli sendt for publikasjon om kort tid. Artikkel om livskvalitet vil bli sendt for publikasjon i løpet av våren. Relaterte prosjekter: Fire doktorgradsstipendiater er nå i gang med viktig forskning som blir mulig på grunn av Oslo CoMet-studien. En doktorgrad er allerede ferdig. Ett forskningsprosjekt undersøker arvestoff i svulster og friskt levervev fra pasientene, på jakt etter mulige faktorer som kan hjelpe legene å forutsi hvilke pasienter som trenger ekstra cellegift, andre typer cellegift eller ekstra oppfølging fordi de er utsatt for tilbakefall (dårlig prognose). Fordi pasientene i Oslo CoMet-studien blir tett fulgt opp, er det velegnet å undersøke disse pasientene med tanke på ukjente faktorer som kan påvirke overlevelsen (prognostiske faktorer). Denne forskningen gjøres på Radiumhospitalet, i tett samarbeid med Metaction-prosjektet, som ledes av bl.a. dr. Kjersti Flatmark. Det andre forskningsprosjektet kartlegger nøye alle kostnadene ved de to operasjonene, både på sykehuset og i et langtidsperspektiv. Å kartlegge kostnader er meget viktig fordi en eventuell beslutning om å erstatte åpen operasjon med kikkhullsoperasjon må kunne forsvares også økonomisk. Et tradisjonelt syn har vært at kikkhullsoperasjoner er dyrt fordi kirurgene trenger en del kostbart engangsutstyr. Nå får vi for første gang svaret på om dette faktisk er utgifter "til inntekts ervervelse", eller om kikkhullsoperasjon er dyrere enn åpen operasjon. Det tredje forskningsprosjektet studerer ulike metoder for radiologisk utredning av pasienter med leversvulster. Det fjerde forskningsprosjektet studerer bruk av tredimensjonal fremstilling av leveren for bruk før og under operasjon - som en GPS. Plan videre: Doktorgradsprosjektet som finansieres av denne bevilgningen avsluttes når stipendiat Fretland avlegger sin Ph.D. trolig sent i 2015. Vi hadde håpet å få videre finansiering fra Helse Sør-Øst, men studien ble ikke tildelt ytterligere midler for 2015.

Comet-studien startet 15. februar 2012, da de første pasienter som ble randomisert til laparoskopisk eller åpen leverreseksjon i Oslo ble operert. Planleggingsarbeidet startet da midlene ble bevilget i 2011 men man valgte å vente med å bruke lønnsmidlene til den kliniske delen av prosjektet startet. Således har prosjektet kommet meget godt i gang og pr i dag er 129 pasienter inkludert i studien.

Studiens første underprosjekt er komplettert, en analyse av hvordan immunforsvaret blir aktivert ved de to operasjonsteknikkene. 28 stoffer som er med å styre betennelsesreaksjon i menneskekroppen er analysert i blodprøver tatt fra de første 45 pasientene, og resultatene er nå til statistisk analyse. Man har allerede funnet signifikante forskjeller for Interleukin-6, kanskje det viktigste av disse stoffene. På grunn av behov for nye statistiske analyser, er ikke disse dataene publisert ennå, men de ferdigstilles nå og skal publiseres i løpet av våren.

Det neste hovedprosjektet er analyse av livskvalitet før og etter operasjonen for de første 120 pasientene. Denne delen vil bli fullført så snart man har 4-mnd oppfølging for pasient nr 120, planlagt sommeren 2014. Man bruker SF-36, et internasjonalt validert skjema, for registrering av livskvalitet. I samme studie kartlegges behov for smertestillende medisiner etter operasjonen, og graden av smerter, standardisert målt med såkalt NRS-skala.

Videre er en biobank, hvor man fryser fersk vev fra lever og svulst i flytende nitrogen, etablert. Med unntak av et par pasienter hvor det praktisk ikke har vært mulig, har vev fra alle inkluderte pasienter blitt frosset. Prosessering av dette materialet er i gang, målet er å gjøre ”dyp” analyse av arvestoff fra svulstene for å finne felles markører som kan ha betydning for spredningsmønster, prognose eller mulig behandling. De første 50 svulster, med tilhørende normalt vev, er analysert og resultatene bearbeides nå av bioinformatikere.

Det er utviklet et databaseprogram for studien. Dette programmet håndterer all nødvendig informasjon om pasienten, og sørger samtidig for tilfeldig fordeling av pasientene mellom de to operasjonsteknikkene. Databaseprogrammet har også mulighet for lagring og avspilling av video fra operasjoner, og vil også inkludere data fra immunreaksjonsanalyser og arvestoff-analyser. Et hovedpoeng for dette programmet er at man kan enkelt søke på kryss og tvers av alle registrerte data, slik at nye sammenhenger som tidligere var vanskelig å oppdage kan påvises.

Studiens primære endepunkt er komplikasjonsfrekvens. Dette registreres med et internasjonalt, standardisert system, såkalt ”Accordion-klassifikasjon”. Disse resultatene blir først klare når man har nådd ønsket antall pasienter, 254. Det samme gjelder for andre sekundære endepunkter, som liggetid, blødning og reseksjonsmarginer – altså avstand mellom friskt vev og svulstvev i det man har operert bort fra leveren.

I sammenheng med studien har det blitt gjennomført et regionalt arbeid for samkjøring av lever-diagnostikk. Vi har holdt flere foredrag og flere radiologer har besøkt vår avdeling. Dette har ført til en kvalitetsheving i tilsendte røntgenundersøkelser. Dette bør på sikt gi kortere utredningstid for pasientene. I studien vil også to nye radiologiske teknikker for utredning av leversvulster bli kartlagt, leverspesifikk PET-CT og CT perfusjon av lever.

Studiens første underprosjekt er komplettert, en analyse av hvordan immunforsvaret blir aktivert ved de to operasjonsteknikkene. 28 stoffer som er med å styre betennelsesreaksjon i menneskekroppen er analysert i blodprøver tatt fra de første 45 pasientene, og resultatene er nå til statistisk analyse. Man har allerede funnet signifikante forskjeller for Interleukin-6, kanskje det viktigste av disse stoffene. En eller to artikler vil bli skrevet i løpet av våren 2013 om disse analysene.

Det neste hovedprosjektet er analyse av livskvalitet før og etter operasjonen for de første 120 pasientene. Denne delen vil bli fullført så snart man har 4-mnd oppfølging for pasient nr 120. Man bruker nå SF-36, et internasjonalt validert skjema, for registrering av livskvalitet. I samme studie kartlegges behov for smertestillende medisiner etter operasjonen, og graden av smerter, standardisert målt med såkalt NRS-skala.

Videre er en biobank, hvor man fryser fersk vev fra lever og svulst i flytende nitrogen, etablert. Med unntak av et par pasienter hvor det praktisk ikke har vært mulig, har vev fra alle inkluderte pasienter blitt frosset. Prosessering av dette materialet er i gang, målet er å gjøre ”dyp” analyse av arvestoff fra svulstene for å finne felles markører som kan ha betydning for spredningsmønster, prognose eller mulig behandling.

Det er utviklet et databaseprogram for studien. Dette programmet håndterer all nødvendig informasjon om pasienten, og sørger samtidig for tilfeldig fordeling av pasientene mellom de to operasjonsteknikkene. Databaseprogrammet har også mulighet for lagring og avspilling av video fra operasjoner, og vil også inkludere data fra immunreaksjonsanalyser og arvestoff-analyser. Et hovedpoeng for dette programmet er at man kan enkelt søke på kryss og tvers av alle registrerte data, slik at nye sammenhenger som tidligere var vanskelig å oppdage kan påvises.

Studiens primære endepunkt er komplikasjonsfrekvens. Dette registreres med et internasjonalt, standardisert system, såkalt ”Accordion-klassifikasjon”. Disse resultatene blir først klare når man har nådd ønsket antall pasienter, 340. Det samme gjelder for andre sekundære endepunkter, som liggetid, blødning og reseksjonsmarginer – altså avstand mellom friskt vev og svulstvev i det man har operert bort fra leveren. Radiologiske

I sammenheng med studien har vi startet et samarbeid med regionens røntgenavdelinger. Målet er regional og nasjonal samkjøring av utredning av spredningssvulster fra tarmkreft. Dette arbeidet startet med foredrag på radiologisk vårmøte i 2012 og vil bli fulgt opp med nytt foredrag på Norsk forening for abdominal radiologi sitt møte om leverdiagnostikk i februar 2013. I studien vil også to nye radiologiske teknikker for utredning av leversvulster bli kartlagt, leverspesifikk PET-CT og CT perfusjon av lever.

Søknaden ble innsendt til godkjenning 15.06.2011, og godkjenning ble gitt 30.10.2011 etter at Edwin og Fretland hadde deltatt på komiteens møte 19. 10. Utvikling av database har også tatt noe lengre tid enn antatt.

Dette har ført til at inklusjon av pasienter først begynner i januar 2012.

På grunn av ovennevnte har studien ikke vært fulltidsbeskeftigelse for stipendiaten før januar 2012, og utbetaling av tildelte lønnsmidler begynner 01.01.2012.

Dette forklarer også at ikke mer er publisert fra studien i 2011.

CoMet-studien

-Oslo randomized laparoscopic vs. open liver resection for colorectal metastases study

Veileder: Bjørn Edwin

Ph.D.-stipendiat: Åsmund Avdem Fretland

Bakgrunn

• Retrospektiv gjennomgang (1) av laparoskopiske leverreseksjoner for colorektale levermetastaser har vist gode kirurgiske og onkologiske resultater

• 3 års forskningsmidler fra Helse Sør-Øst til prospektiv, randomisert studie

• Multidisiplinært, tverrfaglig prosjekt

• 1.Kazaryan AM, Marangos IP, Røsok BI, Rosseland AR, Villanger O, Fosse E, et al. Laparoscopic Resection of Colorectal Liver Metastases. Annals of Surgery. 2010 Dec.;252(6):1005–1012.

Primærendepunkt:

• Redusert komplikasjonsrate i laparoskopigruppen

Sekundærendepunkt:

• Likeverdige reseksjonsresultater

• Kortere liggetid, mindre smerter

• Likeverdig eller bedre 5-års overlevelse

• Likt residivmønster og likt ekstrahepatisk spredningsmønster

• Bedre livskvalitet i et kort perspektiv

• Mindre kirurgisk traume og mindre hemning av immunforsvaret

Statistikk

• Forventet reduksjon i postoperativ komplikasjonsrate fra 27% til 13%

• 90% statistisk styrke ved 340 gjennomførte pasienter

Inklusjon

• Pasienter med colorektale levermetastaser som er radikalt resektable

Eksklusjon

• Pasienter som trenger formelle leverreseksjoner

• Pasienter som ikke kan gi informert samtykke

• Ikke-resektabel ekstrahepatisk sykdom

Oversikt over planlagte studier i CoMet-prosjektet:

Studie 1

• ”Immediate and short term surgical outcomes”

– Perioperative parametre

• Operasjonstid, blodtap, frekvens av intraoperative hendelser, reseksjonsmarginer

• Postoperativ smerte, tid til mat/væskeinntak, liggetid, komplikasjonsrate

Studie 2

• ”Surgical stress and immunosuppression”

– Ca 20 pasienter i hver gruppe

– 11 blodprøver pr pasient i det perioperative forløpet

– Undersøke om laparoskopisk leverreseksjon gir mindre aktivering av immunapparatet, som tidligere vist for andre laparoskopiske prosedyrer

– Samarbeidspartnere: Andrey Sokolov, Tom Erik Molness

Studie 3

• ”Pain and quality of life”

– SF 36 på pasientene baseline, 1 mnd, 6 mnd

– Smerte VAS skala 2. po dag samt etter 1 mnd

– Samarbeidspartnere: Marit Helen Andersen

Studie 4

• Helseøkonomi: Samarbeidspartner: Ivar Sønbø Kristensen

Studie 5

• Repeat resections: Subgruppeanalyse av re-reseserte pasienter

Studie 6

• 5-års oppfølging av onkologiske resultater

Studie 7

• 10-års oppfølging av onkologiske resultater

Studie 8

• ”CoMet molecular biology (CoMet Mol)”

– Biobank av levervev og tumorvev

– Genomsekvensering av tumor, korrelert mot outcome. Prognostiske markører?

– Sammenligne med primærtumor

– Samarbeidspartnere: Kjersti Fladmark, Eivind Hovig

Studie 9

• ”CoMet anti-tumor immunology”

– Studie av anti-tumor immunitet og inflammasjonsfaktorer

– I biobanken

– Samarbeidspartnere: Einar Martin Aandahl

Studie 10

• ”CoMet Imaging – CT perfusion”

– Studie av ny CT-teknikk med 16 cm CT-detektor som kan følge hele kontrastfasen gjennom lever

– Sammenligne med konvensjonell CT og MR

– 100 pasienter

– Samarbeidspartnere: Hilde Kjernlie Sæther, Anne Cathrine Trægde Martinsen

Studie 11

• ”CoMet imaging – PET CT”

– LIME-protokollen, leverspesifikk respirasjons-styrt PET-CT, skal sammenlignes med CT og MR for å utvikle PET for levermetastaser

– 60 pasienter

– Samarbeidspartnere: Mona-Elisabeth Revheim, Sven-Petter Haugvik