Roles of circulating and placental regulatory T-cells in preeclampsia; a translational approach
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2012013
- Ansvarlig person
- Annetine Staff
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Blood, Inflammatory and Immune System, Reproductive Health and Childbirth
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning, 2. Aetiology
Rapporter
Prosjektets hovedmål var å forstå de immunologiske mekanismene som er viktige i et normalt svangerskap og hvordan endringer i disse mekanismene er involvert i utviklingen av svangerskapsforgiftning. Svangerskapsforgiftning (preeklampsi) er assosiert med alvorlige komplikasjoner både for den gravide og fosteret, over 50 000 gravide dør årlig av dette syndromet i verden. Morkaken er essensiell i utviklingen av preeklampsi, og også den ”maternelle” delen av morkaken (decidua) er viktig, fordi den er det viktigste kontaktpunktet mellom mors vev og invaderende fosterceller. Årsakene til preeklampsi er fortsatt ukjent, men hovedteorien i dag er at en immunologisk dysregulering tidlig i svangerskapet bidrar til svikt i morkakefunksjonen og dermed til utviklingen av preeklampsi. De invaderende fostercellene i samspill med maternelle NK (Natural Killer)-celler bidrar til remodellering av morens livmorveggkar som forsyner morkaken med blod. Fostercellene uttrykker paternelle gener som gjenkjennes av NK-celler og T-celler i morens immunsystem, men som tolereres slik at fosterceller ikke avstøtes. Teorien er at denne aktive toleransen er redusert ved preeklampsi.
Regulatoriske T-celler (Tregs) er viktige for den aktive toleransen av de føtale cellene i livmoren fordi disse cellene er suppressive og nedregulerer responsen til effektor T-celler. Dermed bidrar de til at mors immunsystem aksepterer fosteret. Vår hypotese er at det skjer en dysregulering av Tregs i preeklampsi, både i de sirkulerende celler og i celler fra decidua-vevet.
Forskningen er translasjonær og kombinerer kliniske og molekylære undersøkelser. Studien inkluderer friske gravide og gravide med preeklampsi rekruttert ved Oslo universitetssykehus, ved Forskningssenteret for fødselshjelp- og kvinnesykdommer. Blod- og vevsprøver analyseres ved hjelp av ulike molekylær biologiske metoder for å kartlegge regulatoriske T celler, NK celler og deres funksjon. Studiene er gjort i samarbeid med Kjetil Tasken ved Bioteknologisenteret, UiO, og Karl Johan Malmberg på Radiumhospitalet, OUS.
Studiens hovedresultater: Vi har karakterisert ulike subpopulasjoner av T-celler og NK-celler fra blod og deciduavev i 3.trimester fra normale og preeklamptiske svangerskap. Hovedfunnet er at det er økt antall aktiverte Tregs i decidua sammenlignet med i blodsirkulasjonen. Vi fant også et høyt antall hukommelses T-celler i deciduavevet ved termin sammenlignet med i blodsirkulasjonen, som indikerer at det har vært en høy T-celle aktivitet i vevet. Vi har målt T-cellenes funksjon og funnet at sammenlignet med sirkulerende celler så har celler fra decidua lavere produksjon av pro-inflammatoriske Th1 cytokiner og høyere produksjon av anti-inflammatoriske Th2 cytokiner. Vi har sett nærmere på hukommelses T-cellene og deres opprinnelse for å finne ut om disse cellene blir dirigert til decidua fra sirkulasjonen via signaler som decidua skiller ut, eller om de oppstår lokalt i vevet ved at residente T-celler utvikler seg til å bli hukommelsesceller. Vi har også sett nærmere på fenotypen til de regulatoriske T-cellene for å se om de likner på andre viktige T-celle subtyper (Th1, Th2 eller Th17 T-celler).
Vi har funnet at NK-cellene i decidua utrykker andre markører enn de sirkulerende NK-cellene, og disse er unike for 3. trimester decidua NK-celler. I tillegg har vi funnet at decidua NK-cellene uttrykker et annerledes repertoar av KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) enn de sirkulerende NK-cellene. Dette kan være viktig for immuntoleransen av fosterets celler i deciduavevet. I 2015 inngikk vi et samarbeid med Ashley Moffets forskningsgruppe ved Universitetet i Cambridge for å se nærmere på forskjellene mellom 1. og 3. trimester decidua NK celler. Vi er i ferd med å avslutte disse forsøkene i Cambridge og vil publisere dataene fra studien i løpet av 2016.
Prosjektet har bidratt til økt kunnskap om Tregs og NK-cellers rolle i livmorslimhinnen (decidua) under svangerskapet.
Forskningsprosjektet er translasjonært og kombinerer kliniske og molekylære undersøkelser. Prosjektet kan gi kunnskap om grunnleggende mekanismer i immuntoleranse ved svangerskap og om regulatoriske T celler og NK cellers eventuelle rolle ved svangerskapsforgiftning. Dette vil gi en bedre kunnskap om svangerskapsimmulogi generelt og om svangerskapsforgiftning spesielt og gir grunnlag for videre forskning på immun-mekanismer som kan benyttes til å utvikle nye behandlingsmetoder i fremtiden.
Hovedmålet for prosjektet er å forstå de immunologiske mekanismene som er viktige i et normalt svangerskap og hvordan endringer i disse mekanismene er involvert i utviklingen av svangerskapsforgiftning. Slik kunnskap vil være viktig for å kunne utvikle nye behandlingsmetoder for svangerskapsforgiftning i fremtiden.Svangerskapsforgiftning (preeklampsi) er assosiert med alvorlige komplikasjoner både for den gravide og fosteret, og over 50 000 gravide dør årlig av dette syndromet i verden. Selv om dødeligheten i Norge er lav grunnet god svangerskapsomsorg, så er preeklampsi også her forbundet med høy sykelighet for mor og barn, både på kort og lang sikt.
Morkaken er essensiell i utviklingen av preeklampsi, og også den ”maternelle” delen av morkaken (decidua) er viktig, og representerer overgangssonen mellom mors vev og invaderende fosterceller. Årsakene til preeklampsi er fortsatt ukjent, men hovedteorien i dag er at en immunologisk dysregulering tidlig i svangerskapet bidrar til svikt i morkakefunksjonen og dermed til utviklingen av preeklampsi. De invaderende fostercellene bidrar til remodellering av morens livmorveggkar som forsyner morkaken med blod. Disse cellene uttrykker paternelle gener som gjenkjennes av morens immunsystem, men som tolereres slik at fosterceller ikke avstøtes. Teorien er at denne aktive toleransen er redusert ved preeklampsi.
Regulatoriske T-celler (Tregs) er viktige for den aktive toleransen av de føtale cellene i livmoren fordi disse cellene er suppressive og nedregulerer responsen til effektor T-celler. Dermed bidrar de til at mors immunsystem aksepterer fosteret. Antallet sirkulerende Tregs og Tregs i deciduavevet er økt i normale svangerskap sammenlignet med ikke-gravide. Hos gravide med preeklampsi er antallet Tregs redusert i forhold til i normale svangerskap, men dataene er sprikende. Data fra funksjonelle studier med Tregs fra gravide kvinner med preeklampsi mangler. Det er derfor viktig med mer kunnskap som vil kunne belyse de immunologiske mekanismene som bidrar til utviklingen av preeklampsi.
Vår hypotese er at det skjer en dysregulering av Tregs i preeklampsi, både i de sirkulerende celler og i celler fra decidua-vevet. Forskningen er translasjonær og kombinerer kliniske og molekylære undersøkelser. Studien inkluderer friske gravide og gravide med preeklampsi rekruttert ved Oslo universitetssykehus, ved Forskningssenteret for fødselshjelp- og kvinnesykdommer. Blod- og vevsprøver analyseres ved hjelp av ulike molekylær biologiske metoder for å kartlegge regulatoriske T celler og deres funksjon.
Foreløpige resultater i studien: Vi har karakterisert ulike subpopulasjoner av T-celler og NK-celler fra blod og decidua vev fra normale svangerskap og svangerskap med preeklampsi. Hovedfunnet er at det er økt antall aktiverte Tregs i decidua sammenlignet med i blodsirkulasjonen. Vi fant også et høyt antall hukommelses T-celler i decidua vevet ved termin sammenlignet med i blodsirkulasjonen, som indikerer at det har vært en høy T-celle aktivitet i vevet. Vi har målt T-cellenes funksjon og funnet at sammenlignet med sirkulerende celler så har celler fra decidua lavere produksjon av pro-inflammatoriske Th1 cytokiner og høyere produksjon av anti-inflammatoriske Th2 cytokiner.
I 2014 har vi sett nærmere på hukommelses T-cellene og deres opprinnelse for å finne ut om disse cellene blir dirigert til decidua fra sirkulasjon via signaler som decidua skiller ut, eller om de oppstår lokalt i vevet ved at residente T-celler utvikler seg til å bli hukommelsesceller. Vi har også sett nærmere på fenotypen til de regulatoriske T-cellene for å se om de likner på andre viktige T-celle subtyper (Th1, Th2 eller Th17 T-celler).
Planlagte aktiviteter i 2015: Vi vil sammenfatte dataene og klargjøre dem for publisering.
Hovedmålet for prosjektet er å forstå de immunologiske mekanismene som er viktige i et normalt svangerskap og hvordan endringer i disse mekanismene er involvert i utviklingen av svangerskapsforgiftning. Slik kunnskap vil være viktig for å kunne utvikle nye behandlingsmetoder for svangerskapsforgiftning i fremtiden.Svangerskapsforgiftning (preeklampsi) er assosiert med alvorlige komplikasjoner både for den gravide og fosteret, og ca. 50 000 gravide dør årlig av dette syndromet i verden. Selv om dødeligheten i Norge er lav grunnet god svangerskapsomsorg, så er preeklampsi også her forbundet med høy sykelighet for mor og barn, på kort og lang sikt.
Morkaken er essensiell i utviklingen av preeklampsi, og også den ”maternelle” delen av morkaken (decidua) er viktig, og representerer overgangssonen mellom mors vev og invaderende fosterceller. Årsakene til preeklampsi er fortsatt ukjent, men hovedteorien i dag er at en immunologisk dysregulering tidlig i svangerskapet bidrar til svikt i morkakefunksjonen og dermed til utviklingen av preeklampsi. De invaderende fostercellene bidrar til remodellering av morens livmorveggkar som forsyner morkaken med blod. Disse cellene uttrykker paternelle gener som gjenkjennes av morens immunsystem, men som tolereres slik at fosterceller ikke avstøtes. Teorien er at denne aktive toleransen er redusert ved preeklampsi.
Regulatoriske T-celler (Tregs) er viktige for den aktive toleransen av de føtale cellene i livmoren fordi disse cellene er suppressive og nedregulerer responsen til effektor T-celler. Dermed bidrar de til at mors immunsystem aksepterer fosteret. Antallet sirkulerende Tregs og Tregs i deciduavevet er økt i normale svangerskap sammenlignet med ikke-gravide. Hos gravide med preeklampsi er antallet Tregs redusert i forhold til i normale svangerskap, men dataene er sprikende. Data fra funksjonelle studier med Tregs fra gravide kvinner med preeklampsi er manglende. Det er derfor viktig med mer kunnskap som vil kunne belyse de immunologiske mekanismene som bidrar til utviklingen av preeklampsi.
Vår hypotese er at det skjer en dysregulering av Tregs i preeklampsi, både i de sirkulerende celler og i celler fra decidua-vevet.
Forskningen er translasjonær og kombinerer kliniske og molekylære undersøkelser. Studien inkluderer friske gravide og gravide med preeklampsi rekruttert ved Oslo universitetssykehus, ved Forskningssenteret for fødselshjelp- og kvinnesykdommer. Blod- og vevsprøver analyseres ved hjelp av ulike molekylær biologiske metoder for å kartlegge regulatoriske T celler og deres funksjon.
Foreløpige resultater i studien: Vi har karakterisert ulike subpopulasjoner av T-celler og NK-celler fra blod og decidua vev fra normale svangerskap og svangerskap med preeklampsi. Hovedfunnet er at det er økt antall aktiverte Tregs i decidua sammenlignet med i blodsirkulasjonen. Vi fant også et høyt antall memory T-celler i decidua vevet ved termin sammenlignet med i blodsirkulasjonen, som indikerer at det har vært en høy T-celle aktivitet i vevet.
I 2013 har vi samlet inn flere pasientprøver og isolert immunceller fra disse. Vi har gjort funksjonelle studier av Tregs og har preliminære funn som indikerer at Tregs fra gravide med svangerskapsforgiftning har lavere suppressiv effekt på andre T celler enn Tregs fra friske gravide. Vi har også målt cytokinproduksjon i decidua og funnet at sammenlignet med sirkulerende celler så har celler fra decidua lavere produksjon av pro-inflammatoriske Th1 cytokiner og høyere produksjon av anti-inflammaotriske Th2 cytokiner.
Planlagte aktiviteter i 2014: Vi vil ferdigstille de funksjonelle studiene og cytokinmålingene, sammenfatte dataene og klargjøre dem for publisering.
Studien er finansiert ved forskningsmidler til en post doc stilling.
Hovedmålet for prosjektet er å forstå de immunologiske mekanismene som er viktige i et normalt svangerskap og hvordan endringer i disse mekanismene er involvert i utviklingen av svangerskapsforgiftning. Slik kunnskap vil være viktig for å kunne utvikle nye behandlingsmetoder for svangerskapsforgiftning i fremtiden.Svangerskapsforgiftning (preeklampsi) er assosiert med alvorlige komplikasjoner både for den gravide og fosteret, og ca. 50 000 gravide dør årlig av preeklampsisyndromet i verden. Selv om dødeligheten i Norge er lav grunnet god svangerskapsomsorg, så er preeklampsi også i Norge forbundet med høy sykelighet for mor og barn, både på kort og lang sikt.
Morkaken er essensiell i utviklingen av preeklampsi, og også den ”maternelle” delen av morkaken (decidua) spiller en viktig rolle. Årsakene til preeklamspi er fortsatt ukjent, men hovedteorien i dag er at en immunologisk dysregulering tidlig i svangerskapet bidrar til svikt i morkakefunksjonen som igjen bidrar til utviklingen av preeklampsi. Fosteret og morkaken uttrykker paternelle gener som gjenkjennes av morens immunsystem, men som tolereres slik at fosteret ikke avstøtes. Teorien er at denne aktive toleransen er redusert ved preeklampsi.
Regulatoriske T-celler (Tregs) er viktige for den aktive toleransen av de føtale cellene i livmoren fordi disse cellene er suppressive og nedregulerer responsen til effektor T-celler. Dermed bidrar de til at mors immunsystem aksepterer fosteret. Det er kjent at både antallet sirkulerende Tregs og Tregs i decidua vevet er økt i normale svangerskap sammenlignet med hos ikke-gravide. Hos gravide med preeklampsi er antallet Tregs redusert i forhold til i normale svangerskap, men dataene er sprikende. Data fra funksjonelle studier med Tregs fra gravide kvinner med preeklampsi er manglende. Det er derfor viktig med mer kunnskap på dette området, fordi slik kunnskap vil kunne belyse de immunologiske mekanismene som bidrar til utviklingen av preeklampsi.
Vår hypotese er at det skjer en dysregulering av Tregs i preeklampsi sammenlignet med hos normale gravide, og at disse endringene vil være synlige både i sirkulerende celler og i celler fra den maternelle morkaken (decidua).
Forskningen er translasjonær og kombinerer kliniske og molekylære undersøkelser. Studien innbefatter analyser av biologisk pasient materiale fra friske gravide og gravide med preeklampsi samlet inn ved Oslo universitetssykehus til biobanken ved Forskningssenteret for fødselshjelp- og kvinnesykdommer. Pasientene inkluderes forløpende, og alle etiske godkjenninger er på plass. Blod- og vevsprøver analyseres ved hjelp av ulike molekylær biologiske metoder for å kartlegge regulatoriske T celler og deres funksjon.
Foreløpige resultater i studien: Vi har karakterisert ulike subpopulasjoner av T-celler og NK-celler fra blod og decidua vev fra normale svangerskap og svangerskap med preeklampsi. Hovedfunnet er at det er økt antall aktiverte Tregs i decidua sammenlignet med i blodsirkulasjonen. Vi fant også et høyt antall memory T-celler i decidua vevet ved termin sammenlignet med i blodsirkulasjonen, som indikerer at det har vært en høy T-celle aktivitet i vevet.
Planlagte aktiviteter i 2013: Vi vil måle den suppressive funksjonen til Tregs isolert fra pasienter med og uten preeklampsi, for å finne ut om det er endringer i ved Treg cellenes funksjon ved preeklampsi. Vi vil også se på endringer i cellenes cytokinproduksjon og proteinuttrykk.
Studien er finansiert ved forskningsmidler til en post doc stilling fra HSØ i 2012-2014.
Vitenskapelige artikler
Johnsen GM, Sheng VOY, Tasken K, Staff AC, Malmberg KJ
Killer immunoglobulin-like receptors (KIRS) on 3rd trimester decidual natural killer cells
Journal of Reproductive Immunology, 2015, vol. 111, p.11
Johnsen GM, Tasken K, Staff AC
CD107a+ cytotoxic NK-cells in decidua and circulation in 3rd trimester pregnancy.
Foredrag på konferanse; IFPA 2012, Hiroshima, Japan.
Deltagere
- Kjetil Tasken Prosjektdeltaker
- Guro Mørk Johnsen Postdoktorstipendiat
- Anne Cathrine Staff Forskningsgruppeleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport