Brain pressure dynamics and structural changes/Aquaporin 4 expression in brain capillaries of adult hydrocephalus
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2012016
- Ansvarlig person
- Per Kristian Eide
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Neurological
- Forskningsaktivitet
- 5. Treatment Developement
Rapporter
Utgangspunkt for dette doktorgradsprosjektet har vært vevsprøver fra pasienter med hydrocephalus (unormal hjernevannsirkulasjon) og/eller høyt hjernetrykk uten kjent årsak. Vevsprøvene er lagret i Nevrovaskulær-Hydrocephalus Forskningsbiobank, nevrokirurgisk avdeling, Rikshospitalet. Biobanken inneholder også såkalt overskuddsvev, dvs. vev som er fjernet som ledd i annen operasjon, for eksempel hjerneoperasjon for epilepsi eller hjernesvulst.
Doktorgradsprosjektet har fokusert på betydningen av forandringer i den glia-vaskulære grenseflaten i hjernen, dvs. hva som skjer i overgangen mellom hjernens hårrørsårer (kapillærer) og omkringliggende støtteceller (gliaceller). Det er kartlagt hvilke forandringer som skjer i gliacellene som omgir hjernens kapillærer. Resultatene er relevante for såkalt paravaskulær eller glymfatisk sirkulasjon, som ble beskrevet i 2012. Videre er endringer i nervecellene kartlagt, med spesiell betydning på type og omfang av nervecelleskade.
Analyse av vevsprøver med lysmikroskopi (LM) har påvist endringer i nerveceller, støtteceller (gliaceller) og blodårer (kapillærer) av betydning for sykdomsprosessen i de aktuelle tilstandene. Videre er molekylære endringer undersøkt, spesielt endret uttrykk av vannkanalmolekylet akvaporin-4 (AQP4). Videre er vevsprøver analysert med elektronmikroskop (EM), som har muliggjort detaljert morfologisk analyse og detaljert analyse av uttrykket av AQP4. Spesielt er det undersøkt hvordan vannkanalmolekylene fordeler seg på nervecelleutløperne ved sykdom. Undersøkelsene har sammenlignet funn hos pasienter med ulike tilstander (vannhode og høyt hjernetrykk) og referansepasienter (prøver av hjernevev fjernet i forbindelse med andre operasjoner, for eksempel epilepsi og hjernesvulst). Funnene har bidratt med ny forståelse av prosessene som skjer i tilslutning til hjernens hårrørsårer ved vannhode og demens.
Forskningsresultatene er ennå ikke publisert i fagtidsskrifter, men det vil skje i tiden som kommer. Disse publikasjonene danner så grunnlaget for doktoravhandlingen.
Resultatene i dette doktorgradsprosjektet danner videre utgangspunkt for nye studier, og konkret et nytt doktorgradsprosjekt som starter i 2016. Arbeidet bidrar med en ny forståelse av hvordan hjernevann sirkulerer, noe som etter hvert kan danne grunnlag for ny behandling av hydrocephalus (vannhode).
Dette doktorgrads-prosjektet omhandler grunnforskning/translasjonsforskning om årsak til utvikling av vannhode og demens. Dagens behandling av de aktuelle sykdommene er mangelfull. Den kirurgiske behandlingen av vannhode har også høy risiko. Ubehandlet medfører de aktuelle tilstandene invaliditet, og dermed store samfunnskostnader. Derfor er denne typen forskning viktig da den bidrar med ny forståelse av sykdommene som igjen kan bane vei for ny og mer effektiv behandling. Dette doktorgradsprosjektet fokuserer på molekylære mekanismer ved vannhode, noe som i sin tur kan åpne for medikamentell behandling, hvilket ikke er tilgjengelig i dag.
Prosjektet går ut på å kartlegge sykdomsprosessene som skjer i hjernens hårrørsårer (kapillærer) ved utvikling av voksenvannhode og demens. Etablering av ny forståelse om de molekylære mekanismene bak unormal vanntransport over hjernens kapillærer vil på sikt kunne bidra med utvikling av ny medisin mot sykdommen.Unormal vannbalanse i hjernen er en sentral problemstilling ved en rekke hjernesykdommer, for eksempel voksenvannhode og demens. Ubehandlet har disse sykdommene svært alvorlig konsekvens for pasientene. Imidlertid er dagens behandling av voksenvannhode kirurgisk, og med høy risiko. Det er derfor ønskelig å utvikle medikamentell behandling. Vår forskningsgruppe fokuserer på betydningen av forandringer i den glia-vaskulære grenseflaten i hjernen, dvs. hva som skjer i overgangen mellom hjernens hårrørsårer (kapillærer) og omkringliggende støtteceller (gliaceller). I dette doktorgradsprosjektet er det kartlagt hvilke skader som skjer i cellene (spesielt gliacellene) som finnes i og utenfor hjernens kapillærer. De aktuelle sykdomstilstandene innebærer mer skade på hjernens celler enn tidligere antatt. Endringene som skjer i overgangen mellom kapillærer og hjerneceller synes å være sentrale for utviklingen av vannhode. De foreløpige resultatene har også gitt holdepunkter for at hjernens vannkanalmolekyler (akvaporiner) er påvirket. Vannhode innebærer både en endret fordeling og antall av vannkanalmolekyler. Betydningen av disse endringene for utvikling av vannhode gjenstår å bli undersøkt. I 2014 har fokus vært på å kartlegge uttrykket av vannmolekyler på gliacellene hos pasienter uten vannhode. Undersøkelser er bl.a. gjort på pasienter operert i hjernen for epilepsi eller hjernesvulst. Det er viktig å forstå hvordan vannmolekylene uttrykkes i en normal situasjon for å kunne forstå hva som skjer ved utvikling av vannhode. Videre fokus for doktorgradsprosjektet i 2015 blir å kartlegge hvordan hjernens vannkanalmolekyler er endret ved vannhode. Påvirkning av hjernens vannkanalmolekyler vil kunne bli et mål for nye medisiner mot denne tilstanden.
Prosjektet går ut på å kartlegge sykdomsprosessene som skjer i hjernens hårrørsårer (kapillærer) ved utvikling av voksen vannhode og demens. Etablering av ny forståelse om de molekylære mekanismene bak unormal vanntransport over hjernens kapillærer vil på sikt kunne bidra med utvikling av ny medisin mot sykdommen.Unormal vannbalanse i hjernen er en sentral problemstilling ved en rekke sykdommer i hjernen, som voksenvannhode og demens. Ubehandlet har sykdommene svært alvorlig konsekvens for pasientene. Imidlertid er dagens behandling av voksenvannhode kirurgisk, og med høy risiko. Det er derfor ønskelig å utvikle medikamentell behandling. Vår forskningsgruppe fokuserer på betydningen av sykdomsprosessene i hjernens hårrørsårer (kapillærer) for utvikling av forskjellige former for vannhode og demens. I dette doktorgradsprosjektet undersøkes hvilke skader som skjer i cellene som finnes i og utenfor hjernens kapillærer. Videre fokuseres det på de molekylære mekanismene for unormal vanntransport over hjernens kapillærer. Prosjektet er translasjonsforskning hvor vi studerer sykdomsprosessene i hjernens kapillærer og omkringliggende celletyper ved voksen hydrocephalus.
Så langt er det kartlagt type og omfang av skade på ulike celletyper i og rundt hjernens kapillærer. De aktuelle sykdomstilstandene innebærer mer skade på hjernen enn tidligere antatt. De foreløpige resultatene støtter hypotesen at det skjer prosesser i hjernens kapillærer og nerveceller som er med på å gi opphav til voksenvannhode og demens utvikling. Videre tyder de foreløpige resultatene på at hjernens vannkanalmolekyler er påvirket. Derfor kontinueres arbeidet med å bedre forståelsen av de molekylære mekanismer bak unormal vanntransport over hjernens kapillærer. Målsettingen er å utvikle medisiner mot sykdommen. På sikt kan medisiner tenkes å erstatte dagens kirurgiske behandling.
Prosjektet går ut på å kartlegge sykdomsprosessene som skjer i hjernens hårrørsårer (kapillærer) ved utvikling av voksen vannhode og demens. Etablering av ny forståelse om de molekylære mekanismene bak unormal vanntransport over hjernens kapillærer vil på sikt kunne bidra med utvikling av ny medisin mot sykdommen.Unormal vannbalanse i hjernen er en sentral problemstilling ved en rekke sykdommer i hjernen. Et eksempel er såkalt voksen vannhode som er en form for demens; tilstanden representerer en betydelig medisinsk utfordring. Årsaken(e) til utvikling av vannhode er i stor grad ukjent. Spesielt er dagens forståelse av de molekylær-genetiske mekanismene ytterst mangelfull. Voksen vannhode er en form for demens som involverer unormal vanntransport i hjernen, hvor det finnes effektiv behandling. I dag innebærer behandlingen av vannhode (hydrocephalus) et kirurgisk inngrep med innleggelse av såkalt shunt. Denne behandling har i det vesentlige vært uendret siden den ble introdusert for over 50 år siden, og er ikke basert på grunnleggende forståelse av sykdommen. Derfor er også dagens behandling mangelfull. Vår forskningsgruppe fokuserer på betydningen av sykdomsprosessene i hjernens hårrørsårer (kapillærer) for utvikling av forskjellige former for vannhode og demens. I dette doktorsgradsprosjektet undersøkes de ultrastrukturelle forandringene i celletypene som finnes i og utenfor hjernens kapillærer. Videre fokuseres det på de molekylære mekanismene for unormal vanntransport over hjernens kapillærer. Prosjektet er translasjonsforskning hvor hjernevev fra pasienter gjør det mulig å studere sykdomsprosessene i hjernens kapillærer ved voksen hydrocephalus og visse andre former for demens. I 2012 har vi gjort pilotforsøk for å se på om de ulike celletypene i og rundt hjernens kapillærer viser tegn på skade. De foreløpige undersøkelsene gir grunn til å tro at det skjer prosesser i hjernens kapillærer og nerveceller som er med på å gi opphav til voksen hydrocephalus og utvikling av demens. Videre arbeid blir først å gjøre større og mer systematiske forsøk for å underbygge funnene fra pilotforsøkene. På sikt er målet å prøve å bedre vår forståelse av molekylære mekanismer bak unormal vanntransport over hjernens kapillærer.
Deltagere
- Vigdis Andersen Eidsvaag Doktorgradsstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport