Novel vaccine molecules induce cytotoxic CD8+ T cells that kill virus infected cells

Hver vinter rammes mange mennesker i Norge og resten av de nordlige delene av Europa av sesonginfluensa som kan føre til større eller mindre epidemier. Ved en influensa infeksjon har både antistoff responser og CD8+ t celle responser vist seg å være viktige for å gi god beskyttelse. Mens antistoffer blant annet kan binde til viruspartiklene og forhindre at de infiserer nye celler, så kan CD8+ t celler oppsøke infiserte celler og drepe dem. Dagens vaksiner induserer generelt sterke antistoff responser, men de er ikke alltid like effektive til å indusere CD8+ T celle responser. Nylige studier har vist en bestemt type antigen presenterende celle (APC), nærmere bestemt CD8+ dendrittiske celler (DC), er spesielt effektive til å-presentere antigen til CD8+ T celler. Ved og spesifikt målstyre influensa antigener til denne typen CD8+ DC så har vi utviklet og testet nye vaksiner som induserer sterkere CD8+ T celle responser. I forsknings gruppen har vi tidligere utviklet vaksinemolekyler - "vaccibodies", som målstyrer antigen til antigenpresenterende celler (APC). Vi har laget vaksinemolekyler som inneholder kjemokinet XCL1, som spesifikt binder til XCR1 reseptoren som er eksklusivt uttrykt på CD8+ DC, samt forskjellige deler av virus partiklene (antigener). På denne måten kan vi målstyre vaksinemolekylene mot disse bestemte APCene som igjen kan indusere CD8+ t celle responser mot antigenene. I løpet av dette prosjektet har vi fokusert på mukosal vaksinering med målstyring mot kryss presenterende celler. Vi har vist at vår Xcl1 målstyrte vaksine kan leveres intranasalt og at de binder til Xcr1+ celler i lunger. Ved intranasal immunisering så har vi sett at adjuvans er nødvendig for å indusere en aktiv immun respons. Videre har vi observert at intranasal vaksinering med influensa antigenet HA koblet til Xcl1 gir økte T celle responser både i milt og i lunger sammenlignet med en ikke-målstyrte kontrollvaksine. Dette er i tråd med vår hypotese om at denne vaksinasjons strategien er effektiv for å forbedre T celle responser. Vi har også observert at mus vaksinert med Xcl1 målstyrt vaksine er fullstendig beskyttet mot influensa infeksjon. Resultatene skrives nå sammen til en publikasjon, og vil bli submitert til et vitenskapelig tidskrift. Vi har videre gjennomført en studie der i har sammenlignet intradermal og intramuskulær levering av målstyrte DNA vaksiner. Denne studien har vist at Xcl1 målstyrte vaksiner gav sterkere immune responser, inkludert CD8+ T celler, ved intradermal DNA vaksinering. Dette korrelerte også med bedre beskyttelse mot influensa infeksjon. Disse resultatene var også i kontrast til CCL3 målstyrte vaksiner, som gav sterkere immune responser og beskyttelse etter intramuskulær DNA vaksinering. Overraskende så observerte vi at CCL3 målstyrte vaksiner gav de sterkeste CD8+ T celle responsene, hvilket kan tyde på at CCL3 har en adjuvans effekt når den binder APC. Resultatnene av denne studien er skrevet sammen i en publikasjon og submittert til et vitenskapelig tidskrift. Mens eksperimentene som har blitt utført i løpet dette prosjektet er prekliniske studier i mus, så kan resultatene våre med intranasal levering av vaksiner målstyrt mot CD8+ DC indikerer at dette kan være en attraktiv strategi for vaksinering av mennesker. Både XCL1 kjemokinet som vi har brukt for målstyring, og XCR1 reseptoren vi har målstyrt mot er konservert i mennesker. Uttrykket av XCR1 reseptoren er også begrenset til antigen presenterende celler som er svært like de Xcr1+ cellene vi finner i mus. Vi har derfor utviklet vaksinemolekyler basert på den humane homologen av XCL1, som ved senere anledning kan testes i mer klinisk rettede studier.