Regulation of inflammation in a murine model of bile duct inflammation

Mekanismer for betennelse i gallegangenePrimær skleroserende kolangitt (PSC) er en kronisk betennelsessykdom i gallegangene som oftest rammer unge pasienter (30-40 år). Det er på nåværende tidspunkt ingen tilgjengelig medikamentell behandling mot sykdommen, og sykdommen vil i sluttstadiet føre til skrumplever og behov for levertransplantasjon.I forskningsgruppen vår har fokuset tidligere i hovedsak vært på genetikk og kliniske studier. Våre genetiske studier har vist at autoinflammatoriske mekanismer mest sannsynlig er involvert i sykdomsutviklingen, men ved diagnosetidspunktet har PSC-pasientene ofte stor skade på gallegangene i form av forsnevringer og arrvev, og det er derfor vanskelig å si noe om hvordan betennelsen har utviklet seg. I dette prosjektet har vi fokusert på ulike immunceller som kan være involvert i gallegangsbetennelsen, med spesielt fokus på en type regulatoriske immunceller som kalles NKT-celler. NKT-cellene utgjør en viktig del av lymfocyttpopulasjonen i lever. Vi har undersøkt NKT-cellenes rolle i en mus med gallegangssykdom ved hjelp av krysninger av mus, benmargschimeraer og injeksjoner som stimulerer eller hemmer NKT-cellene i disse musene. Arbeidet som ser på betydningen av NKT-celler i mus med spontan gallegangssykdom ble akseptert for publikasjon i desember 2016. Videre er det vist at det kan være sammenheng mellom gallegangsbetennelse og tarmfloraen. Vi undersøkte og fant at mus med og uten gallegangssykdom har ulik tarmflora. Vi undersøkte bakteriefrie mus som får spontan gallegangsbetennelse og viste at de har mindre betennelse i gallegangene enn mus med bakterier i tarmen. Gallegangssyke mus som får antibiotika blir også noe bedre av sykdommen. Artikkelen som omhandler påvirkning av tarmfloraen på gallegangsbetennelse i mus ble akseptert for publikasjon i 2016 og er foreløpig publisert på nett. Stipendiaten var i svangerskapspermisjon i 2016 frem til september. Doktoravhandlingen ble levert i desember 2016.

Mekanismer for betennelse i gallegangenePrimær skleroserende kolangitt (PSC) er en kronisk betennelsessykdom i gallegangene som oftest rammer unge pasienter (30-40 år). Det er på nåværende tidspunkt ingen tilgjengelig medikamentell behandling mot sykdommen, og sykdommen vil i sluttstadiet føre til skrumplever og behov for levertransplantasjon.I forskningsgruppen vår har fokuset tidligere i hovedsak vært på genetikk og kliniske studier. Våre genetiske studier har vist at autoinflammatoriske mekanismer mest sannsynlig er involvert i sykdomsutviklingen, men ved diagnosetidspunktet har PSC-pasientene ofte stor skade på gallegangene i form av forsnevringer og arrvev, og det er derfor vanskelig å si noe om hvordan betennelsen har utviklet seg. I dette prosjektet har vi fokusert på ulike immunceller som kan være involvert i gallegangsbetennelsen, med spesielt fokus på en type regulatoriske immunceller som kalles NKT-celler. NKT-cellene utgjør en viktig del av lymfocyttpopulasjonen i lever. I 2015 har vi publisert et arbeid der vi har sett på samspillet mellom epitelcellene i gallegangene og NKT-celler. Vi ser at gallegangsepitelet kan aktivere NKT-cellene og presentere antigener til disse cellene, og dette er første gang man ser at gallegangsepitelet kan fungere som antigenpresenterende celler. Videre har vi fullført et arbeid som ser på betydningen av NKT-celler i mus med spontan gallegangssykdom. I dette arbeidet ble det brukt teknikker som knock-out mus og benmargstransplantasjon. Artikkelen basert på disse eksperimentene ble sendt inn for vurdering i et vitenskapelig tidsskrift i slutten av 2015. Det er vist at det kan være sammenheng mellom gallegangsbetennelse og tarmfloraen. I det siste arbeidet i prosjektet har vi sammenlignet tarmfloraen hos mus med gallegangsbetennelse med tarmfloraen hos kontrollmus, og vi ser at det er forskjeller mellom de to ulike musestammene. Videre har vi undersøkt bakteriefrie mus som får spontan gallegangsbetennelse og har kunnet vise at de har mindre betennelse i gallegangene. Artikkelen basert på tarmflora og bakteriefrie mus ble sendt inn for vurdering i et vitenskapelig tidsskrift i slutten av 2015. Stipendiaten er nå i svangerskapspermisjon, men har god fremdrift og forventes å sluttføre sitt doktorgradsprosjekt med innlevering inneværende år.

Mekanismer for betennelse i gallegangenePrimær skleroserende kolangitt (PSC) er en kronisk betennelsessykdom i gallegangene som oftest rammer unge pasienter (30-40 år). Det er på nåværende tidspunkt ingen tilgjengelig medikamentell behandling mot sykdommen, og sykdommen vil i sluttstadiet føre til skrumplever og behov for levertransplantasjon.I forskningsgruppen vår har fokuset tidligere i hovedsak vært på genetikk og kliniske studier. Våre genetiske studier har vist at autoinflammatoriske mekanismer mest sannsynlig er involvert i sykdomsutviklingen, men ved diagnosetidspunktet har PSC-pasientene ofte stor skade på gallegangene i form av forsnevringer og arrvev, og det er derfor vanskelig å si noe om hvordan betennelsen har utviklet seg. Det er ønskelig med økt kunnskap om sykdomsutviklingen og med dette bedre muligheter for å kunne utvikle annen effektiv behandling. I dette prosjektet ønsker vi å se på ulike immunceller som kan være involvert i gallegangsbetennelsen, med spesielt fokus på en type regulatoriske immunceller som kalles NKT-celler. NKT-cellene utgjør en viktig del av lymfocyttpopulasjonen i lever. Disse cellene er vist å kunne virke både positivt og negativt inn på ulike autoimmune sykdommer og det er i musestudier vist at NKT-celler kan virke beskyttende mot betennelse i tarmen. Dette er sykdom som mange av PSC-pasientene har i tillegg til sin gallegangssykdom, og vi ønsker derfor å undersøke disse cellenes rolle i en musemodell som får gallegangsbetennelse. I doktorgradsprosjektet er det tre hovedområder det fokuseres på: - I løpet av 2014 har vi jobbet med å avslutte et arbeid hvor vi har sett på samspillet mellom epitelcellene i gallegangene og NKT-celler. Vi ser at gallegangsepitelet kan aktivere NKT-cellene og presentere antigener til disse cellene, og dette er første gang man ser at gallegangsepitelet kan fungere som antigenpresenterende celler. Det har i dette prosjektet i hovedsak vært arbeidet med celler og prøver fra både mus og mennesker (inkludert prøver fra PSC-pasienter). Arbeidet har vært presentert ved den internasjonale leverkongressen i London (ILC 2014), og artikkelen som har kommet ut av dette arbeidet er under revisjon. - Vi har flere ulike musestammer som vi jobber med, med spesielt fokus på en type genmodifiserte mus som spontant utvikler gallegangsbetennelse. Vi har tidligere injisert disse musene med stoffer som kan øke eller minke antallet NKT-celler, for å se om dette påvirker gallegangssykdommen og vi har krysset disse musene med knockout-mus med immundefekter. I 2014 har vi også transplantert benmarg fra gallegangssyke mus til kontrollmus med og uten immundefekter. Slik kan man undersøke hvordan NKT-cellene virker på gallegangsbetennelsen i musene. Dette arbeidet har vært presentert ved årsmøtet til Norsk Gastroenterologisk Forening, og det arbeides for å skrive dette arbeidet sammen til en artikkel. - Det er vist at det kan være sammenheng mellom NKT-celler og tarmfloraen. I det siste arbeidet i prosjektet har vi sammenlignet tarmfloraen hos mus med gallegangsbetennelse med tarmfloraen hos kontrollmus, og vi ser at det er forskjeller mellom de to ulike musestammene. Noen av musene med gallegangsbetennelse er nå oppfostret i en bakteriefri fasilitet ved Karolinska sykehus i Stockholm og vi skal nå se om gallegangsbetennelsen utvikler seg annerledes i et bakteriefritt miljø.

Mekanismer for betennelse i gallegangenePrimær skleroserende kolangitt (PSC) er en kronisk betennelsessykdom i gallegangene og pasientene er ofte unge (30-40 år). Det er på nåværende tidspunkt ingen tilgjengelig medikamentell behandling mot sykdommen, og sykdommen vil i sluttstadiet føre til skrumplever og behov for levertransplantasjon.I forskningsgruppen vår har fokuset tidligere i hovedsak vært på genetikk og kliniske studier. Våre genetiske studier har vist at autoinflammatoriske mekanismer mest sannsynlig er involvert i sykdomsutviklingen, men ved diagnosetidspunktet har PSC-pasientene ofte stor skade på gallegangene i form av forsnevringer og arrvev, og det er derfor vanskelig å si noe om hvordan betennelsen har utviklet seg. Det er ønskelig med økt kunnskap om sykdomsutviklingen og med dette bedre muligheter for å kunne utvikle annen effektiv behandling. I dette prosjektet ønsker vi å se på ulike immunceller som kan være involvert i gallegangsbetennelsen, med spesielt fokus på en type regulatoriske immunceller som kalles NKT-celler. NKT-cellene utgjør en viktig del av lymfocyttpopulasjonen i lever. Disse cellene er vist å kunne virke både positivt og negativt inn på ulike autoimmune sykdommer og det er i musestudier vist at NKT-celler kan virke beskyttende mot betennelse i tarmen. Dette er sykdom som mange av PSC-pasientene har i tillegg til sin gallegangssykdom, og vi ønsker derfor å undersøke disse cellenes rolle i en musemodell som får gallegangsbetennelse. I doktorgradsprosjektet er det tre hovedområder som det fokuseres på: - I løpet av 2013 har vi arbeidet mye med samspillet mellom epitelcellene i gallegangene og NKT-celler, og vi ser at gallegangsepitelet kan aktivere NKT-cellene og presentere antigener til disse cellene. Dette er første gang man ser at gallegangsepitelet kan fungere som antigenpresenterende celler, og i det har her i hovedsak vært arbeidet med celler og prøver fra både mus og mennesker. Arbeidet har vært presentert ved NKT-cellekongressen i Tours, Frankrike, ved den amerikanske leverkongressen i Washington DC og fikk pris for beste eksperimentelle arbeide ved årsmøtet i Norsk Gastroenterologisk Forening. Arbeidet er i avslutningsfasen og skrives nå sammen til en artikkel. - Vi har også flere ulike musestammer som vi jobber med, med spesielt fokus på en type genmodifiserte mus som spontant utvikler gallegangsbetennelse. Vi injiserer disse musene med stoffer som kan øke eller minke antallet NKT-celler, for å se om dette påvirker gallegangssykdommen og vi har også krysset disse musene med knockout-mus med immundefekter. Slik kan man undersøke hvordan NKT-cellene virker på gallegangsbetennelsen i en organisme. I dette arbeidet er de kryssede musene klare for videre undersøkelser og det vil jobbes med karakterisering av disse musene fremover. - Det er vist at det kan være sammenheng mellom NKT-celler og tarmfloraen. I det siste arbeidet i prosjektet ønsker vi å sammenligne tarmfloraen hos mus med gallegangsbetennelse med tarmfloraen hos kontrollmus. I tilknytning til dette har vi også planer om å se på de gallegangssyke musenes utvikling i en bakteriefri fasilitet.

Mekanismer for betennelse i gallegangenePrimær skleroserende kolangitt (PSC) er en kronisk betennelsessykdom i gallegangene og pasientene er ofte unge (30-40 år). Det er på nåværende tidspunkt ingen tilgjengelig medikamentell behandling mot sykdommen, og sykdommen vil i sluttstadiet føre til skrumplever og behov for levertransplantasjon.I forskningsgruppen vår har fokuset tidligere i hovedsak vært på genetikk og kliniske studier. Våre genetiske studier har vist at autoinflammatoriske mekanismer mest sannsynlig er involvert i sykdomsutviklingen, men ved diagnosetidspunktet har PSC-pasientene ofte stor skade på gallegangene i form av forsnevringer og arrvev, og det er derfor vanskelig å si noe om hvordan betennelsen har utviklet seg. Det er ønskelig med økt kunnskap om sykdomsutviklingen og med dette bedre muligheter for å kunne utvikle annen effektiv behandling. I dette prosjektet ønsker vi å se på ulike immunceller som kan være involvert i gallegangsbetennelsen, med spesielt fokus på en type regulatoriske immunceller som kalles NKT-celler. Det er i musestudier vist at NKT-celler kan virke beskyttende mot betennelse i tarmen. Dette er sykdom som mange av PSC-pasientene har i tillegg til sin gallegangssykdom, og vi ønsker derfor å undersøke disse cellenes rolle i en musemodell som får gallegangsbetennelse. I løpet av 2012 har vi bygget opp laboratorievirksomheten vår og har nå flere ulike musestammer som vi jobber med. Vi har i laboratoriet gjort forsøk hvor vi ser på celler fra galleganger og hvordan disse virker i samspill med immunceller under forskjellige betingelser. Det er startet opp avl og karakterisering av en type genmodifiserte mus som spontant utvikler gallegangsbetennelse. Vi skal krysse disse musene med andre knockout-mus med immundefekter, og dette arbeidet er påbegynt. I tiden fremover vil hovedfokus være på musene med gallegangssykdom, og vi vil her gjøre intervensjoner i form av ulike injeksjonsbehandlinger, og på sikt se på hvordan musenes tarmflora kan påvirke dem.