eRapport

Visfatin/NAMPT - a link between inflammation and metabolic dysregulation in atherogenesis

Prosjekt
Prosjektnummer
2012052
Ansvarlig person
Bente Halvorsen
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Cardiovascular
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2014 - sluttrapport
Prosjektet har generert ny kunnskap innen forståelsen av visfatin/NAMPT. Prosjektets har ledet til bedre forståelsen av visfatin/NAMPTs molekylære betydning i utviklingen av ischemisk hjerte-karsykdom og relaterte metabolske sykdommer. Fra musetudier ser vi at overproduksjon av visfatin/NAMPT gir redusert aterosklerose. Studien er utført i tett samarbeid med vår internasjonale partner; Professor Erik Biessen, Maastricht, Nederland. Forskjellen mellom den intracellulære og ektracellulære formen av proteinet er fortsatt ikke helt klarlagt, men vi har kommet videre i forståelsen ved å vise at den intracellulære formen av visfatin/NAMPT trolig er viktige for den beskyttende effekten på utviklingen av atherosklerose i mus. Videre tyder våre funn på at en ”cross-talk” mellom visfatin/NAMPT og kjernereseptoren PPAR-gamma er kontrollpunkt i reguleringen av både inflammasjon og lipid homeostase. Vi har også funnet at ekstra- og intracellulær former av visfatin/NAMPT i ulike humane makrofag fenotyper har betydning for plastisiteten av denne celletypen, noe som igjen påvirker funksjonen av subtyper av makrofager i atherosklerotiske plakk. Som for eksempel påskynder intracellulært NAMPT en MI polarisering av makrofager noe som gir en mer pro-inflammatorisk fenotype. Ved å blokkere intracellulær aktivitet av NAMPT har vi vist at det pro-inflammatoriske potensialet reduseres. Dette her en klar klinisk relevans, og vil danne grunnlag for videre mekanstiske og kliniske studier i årene som kommer. Våre nye store arbeider sendes i disse dager inn til publisering. Vi vil søke Helse Sør Øst om friske midler til å videreføre dette NAMPT-arbeidet i mer detalj, samtidig som vi starter planleggingen av en mulig klinisk intervensjonsstudie. Prosjektet har generert ny kunnskap innen forståelsen av visfatin/NAMPT. Dette proteinet har vist seg å være meget sentral i stoffskiftet samt og spille en nøkkelrolle ved immunaktivering. På bakgrunn av dette kan prosjektet gi mulighet til ny patofysiologisk forståelse av en rekke ulike inflammatoriske sykdommer slik som aterosklerose, diabetes, metabolsk syndrom, og fettlever sykdom. På langsikt kan prosjektet lede til bruk av NAMPT som en markør på sykdomsaktivitet og som et mål for terapeutisk intervensjon. Vi vil søk HSØ om ny midler til en oppfølgingsstudie med grunnlag i resultatene vi har oppnådd så langt.
2013
Visfatin/NAMPT er et essensielt protein i stoffskiftet og spiller sansynligvis en viktig rolle i utviklingen av ulike inflammatoriske sykdommer slik hjerte-karsykdom. Dette prosjektets ambisjoner er å klargjøre de molekylære mekanismene bak, noe som kan resultere i nye behandlingsformer for bl.a hjerte-karsykdommer.Prosjektets ambisjon er å bedre forståelsen av visfatin/NAMPTs molekylære betydning i utviklingen av ischemisk hjerte-karsykdom og relaterte metabolske sykdommer. Postdoktor Sverre Holm er ansatt på prosjektet. Prosjektet forløper seg i henhold til oppsatt tidsplan, og med mange spennende funn. Av interessante funn hittil kan nevnes data fra dyrestudier som er generert i samarbeid med vår internasjonale partner; Professor Erik Biessen, Maastricht, Nederland. Mus som har fått Lentivirus-mediert overproduksjon av visfatin/NAMPT har betydelig redusert aterosklerose. Forskjellen mellom den intracellulære og ektracellulære formen av proteinet er fortsatt ikke helt klarlagt, men vi viser at den intracellulære formen av visfatin/NAMPT trolig er viktige for denne beskyttende effekten på utviklingen av atherosklerose i mus. Videre kan våre data tyde på at det foregår en ”cross-talk” mellom visfatin/NAMPT og kjernereseptoren PPAR-gamma. Alt dette er ny kunnskap som er under revidering i et meget anerkjent medisinsk tidsskrift. Vi arbeider også med betydning av ekstra- og intracellulær former av visfatin/NAMPT i ulike makrofagfenotyper og om disse formene har betydning for plastisiteten av denne celletypen. Dette arbeidet kan komme til å være banebrytende i forståelse av funksjonen til ulike subtyper av makrofager i atherosklerotiske plakk. Vi studere også de bakenforliggende mekanismer ved visfatin/NAMPT pro-inflammatorikse egenskaper i vaskulære cellemodeller. Begge disse arbeidene vil ferdigstilles i løpet av 2014. Våre tidligere arbeider på visfatin/NAMPT er meget høyt siterte og må av den grunn betegnes som å være toneangivende internasjonalt. Alle de ukentlige henvendelsene på fra ulike journaler om å være ”referee” støtter også oppunder dette.
2012
Kunnskap om visfatin/NAMPT og dets betydning i ulike patofysiologiske prosesser er økende, men fortsatt er det uklart hvordan metabolske effekter av proteinet kan påvirke utviklingen av aterosklerose.Vårt arbeid tar sikte på å bedre forståelsen av visfatin/NAMPTs molekylære betydning i utviklingen av ischemisk hjerte-karsykdom og relaterte metabolske sykdommer. Postdoktor Sverre Holm er ansatt på prosjektet. Prosjektet er godt i gang og forløper seg i henhold til oppsatt tidsplan. Av interessante funn hittil kan nevnes data fra dyrestudier som er generert i samarbeid med vår internasjonale partner; Professor Erik Biessen, Maastricht, Nederland. Mus som har fått Lentivirus-mediert overproduksjon av visfatin/NAMPT har betydelig redusert aterosklerose. Forskjellen mellom den intracellulære og ektracellulære formen av proteinet er fortsatt ikke helt klarlagt, men vi viser at den intracellulære formen av visfatin/NAMPT trolig er viktige for denne beskyttende effekten på utviklingen av atherosklerose i mus. Videre kan våre data tyde på at det foregår en ”cross-talk” mellom visfatin/NAMPT og kjernereseptoren PPAR-gamma. Alt dette er ny kunnskap som er under publisering. Vi arbeider også med betydning av ekstra- og intracellulær former av visfatin/NAMPT in ulike makrofagfenotyper. Dette arbeidet kan komme til å være banebrytende i forståelse av funksjonen til ulike subtyper av makrofager i atherosklerotiske plakk. Hittil har vårt arbeid med visfatin/NAMPT vært vitenskapelig arbeider som siteres ofte. Vi blir regelmessig spurt om å være ”referee” i mange ulike journaler på artikler omhandlende dette. I tillegg har vi etter invitasjon fra anerkjente journaler generert flere oversiktsartikler omhandlende betydningen av visfatin/NAMPT i fysiologiske og patologiske prosesser – og med spesiell fokus på betydning i utvikling av hjerte-karsykdommer og dysregulerte metabolske prosesser.
Vitenskapelige artikler
Abbas Azhar, Aukrust Pål, Russell David, Krohg-Sørensen Kirsten, Almås Trine, Bundgaard Dorte, Bjerkeli Vigdis, Sagen Ellen Lund, Michelsen Annika E, Dahl Tuva B, Holm Sverre, Ueland Thor, Skjelland Mona, Halvorsen Bente

Matrix metalloproteinase 7 is associated with symptomatic lesions and adverse events in patients with carotid atherosclerosis.

PLoS One 2014;9(1):e84935. Epub 2014 jan 6

PMID: 24400123

Halvorsen Bente, Dahl Tuva B, Smedbakken Linda M, Singh Anjana, Michelsen Annika E, Skjelland Mona, Krohg-Sørensen Kirsten, Russell David, Höpken Uta E, Lipp Martin, Damås Jan K, Holm Sverre, Yndestad Arne, Biessen Erik A, Aukrust Pål

Increased levels of CCR7 ligands in carotid atherosclerosis: different effects in macrophages and smooth muscle cells.

Cardiovasc Res 2014 Apr 1;102(1):148-56. Epub 2014 feb 11

PMID: 24518141

Parolini Cinzia, Vik Rita, Busnelli Marco, Bjørndal Bodil, Holm Sverre, Brattelid Trond, Manzini Stefano, Ganzetti Giulia S, Dellera Federica, Halvorsen Bente, Aukrust Pål, Sirtori Cesare R, Nordrehaug Jan E, Skorve Jon, Berge Rolf K, Chiesa Giulia

A salmon protein hydrolysate exerts lipid-independent anti-atherosclerotic activity in ApoE-deficient mice.

PLoS One 2014;9(5):e97598. Epub 2014 mai 19

PMID: 24840793

Halvorsen Bente, Smedbakken Linda M, Michelsen Annika E, Skjelland Mona, Bjerkeli Vigdis, Sagen Ellen Lund, Taskén Kjetil, Bendz Bjørn, Gullestad Lars, Holm Sverre, Biessen Erik A, Aukrust Pål

Activated platelets promote increased monocyte expression of CXCR5 through prostaglandin E2-related mechanisms and enhance the anti-inflammatory effects of CXCL13.

Atherosclerosis 2014 Jun;234(2):352-9. Epub 2014 mar 31

PMID: 24732574

Vik Rita, Busnelli Marco, Parolini Cinzia, Bjørndal Bodil, Holm Sverre, Bohov Pavol, Halvorsen Bente, Brattelid Trond, Manzini Stefano, Ganzetti Giulia S, Dellera Federica, Nygård Ottar K, Aukrust Pål, Sirtori Cesare R, Chiesa Giulia, Berge Rolf K

An Immunomodulating Fatty Acid Analogue Targeting Mitochondria Exerts Anti-Atherosclerotic Effect beyond Plasma Cholesterol-Lowering Activity in apoE(-/-) Mice.

PLoS One 2013;8(12):e81963. Epub 2013 des 4

PMID: 24324736

Gregersen Ida, Skjelland Mona, Holm Sverre, Holven Kirsten B, Krogh-Sørensen Kirsten, Russell David, Askevold Erik T, Dahl Christen P, Ørn Stein, Gullestad Lars, Mollnes Tom E, Ueland Thor, Aukrust Pål, Halvorsen Bente

Increased systemic and local interleukin 9 levels in patients with carotid and coronary atherosclerosis.

PLoS One 2013;8(8):e72769. Epub 2013 aug 30

PMID: 24023645

Holven Kirsten B, Retterstøl Kjetil, Ueland Thor, Ulven Stine M, Nenseter Marit S, Sandvik Marit, Narverud Ingunn, Berge Knut E, Ose Leiv, Aukrust Pål, Halvorsen Bente

Subjects with low plasma HDL cholesterol levels are characterized by an inflammatory and oxidative phenotype.

PLoS One 2013;8(11):e78241. Epub 2013 nov 11

PMID: 24244297

Narverud I, Halvorsen B, Nenseter M S, Retterstøl K, Yndestad A, Dahl T B, Ulven S M, Olstad O K, Ose L, Holven K B, Aukrust P

Oxidized LDL level is related to gene expression of tumour necrosis factor super family members in children and young adults with familial hypercholesterolaemia.

J Intern Med 2013 Jan;273(1):69-78. Epub 2012 sep 24

PMID: 22891927

Nenseter Marit S, Narverud Ingunn, Græsdal Asgeir, Bogsrud Martin P, Aukrust Pål, Retterstøl Kjetil, Ose Leiv, Halvorsen Bente, Holven Kirsten B

Cholesterol efflux mediators in homozygous familial hypercholesterolemia patients on low-density lipoprotein apheresis.

J Clin Lipidol 2013 Mar-Apr;7(2):109-16. Epub 2012 aug 8

PMID: 23415429

Hamre Hanne, Zeller Bernward, Kanellopoulos Adriani, Ruud Ellen, Fosså Sophie D, Loge Jon H, Aukrust Pål, Halvorsen Bente, Mollnes Tom Eirik, Kiserud Cecilie E

Serum cytokines and chronic fatigue in adults surviving after childhood leukemia and lymphoma.

Brain Behav Immun 2013 May;30():80-7. Epub 2013 jan 17

PMID: 23333795

Dahl Tuva B, Holm Sverre, Aukrust Pål, Halvorsen Bente

Visfatin/NAMPT: a multifaceted molecule with diverse roles in physiology and pathophysiology.

Annu Rev Nutr 2012 Aug;32():229-43. Epub 2012 mar 29

PMID: 22462624

Halvorsen Bente, Dahl Tuva B, Aukrust Pål

Visfatin/NAMPT - a hot spot in thrombosis?

Thromb Res 2012 Sep;130(3):289-90. Epub 2012 jul 17

PMID: 22809845

Abbas Azhar, Aukrust Pål, Dahl Tuva B, Bjerkeli Vigdis, Sagen Ellen B Lund, Michelsen Annika, Russell David, Sørensen Kirsten Krohg, Holm Sverre, Skjelland Mona, Halvorsen Bente

High levels of S100A12 are associated with recent plaque symptomatology in patients with carotid atherosclerosis.

Stroke 2012 May;43(5):1347-53. Epub 2012 mar 1

PMID: 22382154

Smedbakken Linda M, Halvorsen Bente, Daissormont Isabelle, Ranheim Trine, Michelsen Annika E, Skjelland Mona, Sagen Ellen Lund, Folkersen Lasse, Krohg-Sørensen Kirsten, Russell David, Holm Sverre, Ueland Thor, Fevang Børre, Hedin Ulf, Yndestad Arne, Gullestad Lars, Hansson Göran K, Biessen Erik A, Aukrust Pål

Increased levels of the homeostatic chemokine CXCL13 in human atherosclerosis - Potential role in plaque stabilization.

Atherosclerosis 2012 Sep;224(1):266-73. Epub 2012 jul 20

PMID: 22840692

Arne Yndestad og Bente HAlvorsen

Overvekt fører til farlig betennelse

Apollon, 2014 (Univeristetet i Oslo)

Dahl TB, Bermudez B, Ranheim T, Otterdal K, Holm S, Biessen EA, Halvorsen B, Aukrust P

Unraveling the role of nicotinamide phosphoribosyltransferase on lipids in atherosclerosis

Clinical Lipidology December 2012, Vol. 7, No. 6, Pages 697-707

Deltagere
  • Tuva Børresdatter Dahl Forsker (annen finansiering)
  • Pål Aukrust Forsker (annen finansiering)
  • Sverre Holm Postdoktorstipendiat
  • Bente Evy Halvorsen Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler