eRapport

Role of tumor initiating cells in early breast cancer development

Prosjekt
Prosjektnummer
2012056
Ansvarlig person
Therese Sørlie
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Karrierestipend
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2020 - sluttrapport
For å studere ulike cellepopulasjoner i en tumor, har vi benyttet pasientderiverte xenograftsmodeller (PDX). Humant tumorvev ble implantert i fettvevet på immunsupprimerte mus og tumorvekst ble fulgt for å studere heterogenitet og respons på behandling. Vi har spesifikt vært interessert i hormonfølsom brystkreft. Vi fant at en spesifikk cellepopulasjon merket av to overflatemarkører (SSEA-4 and CD24), ikke var i stand til å danne nye tumorer når de ble injisert i mus og ble anriket under anti-østrogen behandling, mens celler som ikke uttrykte disse to markørene var tumorigene og forsvant ved behandling. Vi analyserte gen- og proteinekspresjonsmønstre og resultatene tyder på at energimetabolismen i svulstene endret seg til å bli mer oksidativ, dvs. mer oksygen og fettsyre-avhengig etter behandling. Forholdet mellom anaerob og aerob metabolisme på cellepopulasjonsnivå ble validert ved en annen metode (Seahorse extracellular flux analyzer). Behandling kan differensieres ved å rette ulike typer behandling mot de ulike cellepopulasjonene som utgjør en svulst. Slik kombinasjonsbehandling er mer og mer vanlig i dagens kreftbehandling. Wnt- og Hedgehog-signalering er viktig i utvikling av mange typer kreft, inkludert brystkreft. Vi har studert betydningen av disse signalveiene i ulike modellsystemer. Vi har studert rollen til GLI1, et av de viktigste effektormolekylene i Hedgehog-signalering, i tumorutvikling. Vi laget en modell hvor vi kan indusere uttrykket av GLI1 i brystvevet i transgene mus, og transplanterte tumorvev videre i mange generasjoner. Resultatene viste at GLI1 overuttrykk fremskyndet utvikling av kreft i flere ulike molekylære subtyper, men tumorene var stabile gjennom 10 generasjoner. Selv om GLI1 var viktig for den initiale prosessen, var den videre tumorveksten uavhengig av GLI1. Dette viser stor heterogenitet i brystkreftutvikling helt fra de initiale trinn og underbygger den heterogeniteten man ser ved diagnose og i det kliniske bildet hos pasienter. Videre har vi fokusert på DCIS og sammenlignet molekylære mønstre og endringer med det man finner i invasive tumorer. Vi har sett at det er få molekylære forskjeller (ekspresjonsmønstre, mutasjonsbyrde, kopitallsendringer) mellom DCIS og invasiv brystkreft. Vi har vist at kreftutviklingen mellom hver av de molekylære subtypene er forskjellig, sannsynligvis fra de tidligste stadier. Videre er ulike gener og molekylære signalveier involvert avhengig av subtype. Resultatene våre har også vist at mengden av andre celletyper i mikromiljøet, som immunceller og fibroblaster, varierer mellom subtypene. Dette tyder på at samspillet mellom kreftcellene og celler i mikromiljøet har betydning for hvordan, og kanskje hvor raskt kreftutviklingen går. Vi fant størst forskjeller for den ”basal-lignende" subtypen. Denne karakteriseres ved spesielle markører, høy grad av celledeling, immuncelle infiltrasjon og er assosiert med dårlig prognose. I det pre-invasive stadiet er den basale subtypen annerledes og vi har derfor foreslått at DCIS av denne subtypen ikke representerer et forstadium av invasiv basal-lignende brystkreft. Videre har vi utviklet en score som skal kunne forutse risiko for at DCIS utvikles videre til invasiv kreft. Resultatene viser stor grad av treffsikkerhet men dataene må valideres før vi kan konkludere nærmere. Våre data tyder imidlertid at det er mulig å identifisere molekylære signaturer som kan brukes til å si noe om risiko for at en pre-invasiv lesjon vil utvikles videre til mer aggressiv kreft, eller hvor stor grad av infiltrerende egenskaper den har. Til slutt har vi også undersøkt ekspresjonsmønstre i normalt brystvev over tid og sett på endringene i sammenheng med mammografisk tetthet. Disse resultatene tyder på at endringer i mammografisk tetthet og sammensetningen av mikromiljøet i normalt brystvev over tid kan være viktig for risiko for brystkreft. I hovedsak finnes det fem ulike molekylære typer brystkreft, definert ved genekspresjonsmønstre, som brukes i økende grad i klinisk virksomhet for persontilpasset beslutning om cellegift og hormonbehandling. Dette viser potensialet for å benytte molekylære mønstre og signaturer i presisjonsmedisin innen kreftbehandling. I dette prosjektet har vi studert normalt brystvev, pre-invasiv brystkreft eller duktalt in situ karsinom (DCIS) og invasiv brystkreft. Vi har sett på prøver fra pasienter og vi har benyttet musemodeller. Målet for disse studiene har vært å lære mer om hvordan brystkreft utvikles, forstå de molekylære mekanismene som ligger til grunn og hvorfor det er så stor grad av heterogenitet, samt å kunne bruke denne kunnskapen til å bedre pasientbehandlingen. Resultatene fra prosjektet har gitt et godt grunnlag for videre forskning på brystkreft og vi følger opp med nye studier basert på våre funn som ytterligere vil belyse hvordan spesifikke typer brystkreftsykdom utvikles og hvordan de kan behandles mer spesifikt. Vi vet at ikke alle som får en DCIS diagnose vil utvikle aggressiv kreft og derfor vil ikke all trenge lik behandling. Men vi vet enda ikke nok om veksthastighet og aggressivitet i de ulike DCIS subtypene til å kunne differensiere behandlingen. For brystkreftpasienter er overbehandling en utfordring. Våre resultater fra dette prosjektet vil bidra til mer persontilpasset behandling og redusere overbehandling.

NEI

2019
Brystkreft er ikke bare èn sykdom men består av mange typer svulster som utvikles gjennom flere stadier og flere ulike molekylære prosesser er involvert. I dette prosjektet studerer vi betydningen av heterogenitet i brystkreftutvikling ved å analysere pre-invasive lesjoner (duktalt in situ karsinom -DCIS) og ved å bruke musemodeller.Brystkreft er en heterogen sykdom og består i realiteten av mange forskjellige typer svulster som krever ulik behandling. I hovedsak finnes det fem ulike molekylære typer brystkreft; en klassifisering som brukes i økende grad og som ser ut til å kunne føre til mer presis behandling. I dette prosjektet studerer vi heterogenitet både på molekylært og på cellepopulasjons- nivå. Vi benytter pasientderiverte xenograftsmodeller (PDX) i mus for å kunne studere heterogenitet og respons på behandling av hormonfølsom brystkreft. PDX er verdifulle modeller til behandlingsforsøk og gir tilstrekkelig materiale for molekylære analyser under tumorutviking og behandling. Vi har funnet at en spesifikk cellepopulasjon, merket av spesifikke overflatemarkører, er spesielt sensitiv for anti-østrogen behandling. Denne forsvinner under behandling mens en annen type celler ser ut til å ikke påvirkes. Resultatene tyder også på at metabolismen i svulstene endret seg til å bli mer oksidativ, dvs mer oksygen og fettsyre-avhengig. Forholdet mellom anaerob og aerob metabolisme på cellepopulasjonsnivå ble validert ved en annen metode (Seahorse extracellular flux analyzer). Videre i prosjektet har vi vist at utviklingen av en kreftsvulst innenfor hver av de molekylære subtypene begynner tidlig og involverer ulike gener og molekylære signalveier. Andre typer celler rundt kreftepitelcellene (mikromiljøet), særskilt graden av immuninfiltrasjon, har også en viktig rolle i kreftutviklingen. Molekylære forskjeller (ekspresjonsmønstre, mutasjonsbyrde, kopitallsendringer) mellom pre-invasiv brystkreft (ductal carcinoma in situ/DCIS) og invasiv brystkreft hos kvinner er relativt få, og graden av de stadium-spesifikke forskjellene vi finner varierer mellom de ulike subtypene. Spesielt ser det ut til å være store forskjeller for den ”basale" subtypen av brystkreft. Vi har funnet at DCIS av denne subtypen er svært ulik invasive brystkreft av samme subtype noe som kan tyde på at disse ikke representerer samme sykdom. Vi arbeider videre ut fra en hypotese om at de basale brystkreftsvulstene vokser realtivt raskt og blir invasive før de blir oppdaget f eks ved screening. Videre har vi utviklet en score som estimerer graden infiltrasjon basert på RNA data, dvs hvor sannsynlig det er at en svulstprøve er DCIS eller invasiv. Denne vil vi validere i nye pasientkohorter av brystkreft som vi har tilgang til. Våre data tyder på at molekylære signaturer kan brukes til å si noe om risiko for at en pre-invasiv svulst/lesjon vil utvikles videre til mer aggressiv kreft. Dette kan ha stor betydning for valget av behandling av kvinner som diagnostiseres med DCIS for eks. etter mammografiunderøkselser. Det er mye som tyder på at mange utsettes for stor grad av over-behandling. Vi har også undersøkt ekspresjonsmønstre i normalt brystvev over tid og sett på endringene i sammenheng med mammografisk tetthet. Disse resultatene tyder på at endringer i mammografisk tetthet og sammensetningen av mikromiljøet i normalt brystvev over tid kan være viktig for risiko for brystkreft. Tilslutt har vi sett på fordelingen av de meste vanlige kreft-relevante mutasjonene i svulster hos kvinner som både har invasiv og DCIS samtidig. I stor grad finner vi de samme mutasjonene i både den pre-invasive delen som i de invasive cellene, noe som tyder på klonalitet. Flere publikasjoner er ventet i år der disse resultatene beskrives.

Nei

2018
Brystkreft er ikke bare èn sykdom men består av mange typer svulster som utvikles gjennom flere stadier og gjennom ulike molekylære prosesser. I dette prosjektet studerer vi betydningen av ulike cellepopulasjoner i brystkreft ved å bruke musemodeller og den videre utviklingen av pre-invasive lesjoner, duktalt in situ karsinom (DCIS).Brystkreft er en heterogen sykdom og består i realiteten av mange forskjellige typer svulster som krever ulik behandling. I hovedsak er det fem ulike molekylære typer brystkreft; en klassifisering som brukes i økende grad og som ser ut til å kunne føre til mer presis behandling (Ohnstad et al. 2017). I dette prosjektet studerer vi heterogenitet både på molekylært og på cellepopulasjons- nivå. Vi benytter pasientderiverte xenograftsmodeller (PDX) i mus for å kunne studere heterogenitet og respons på behandling av hormonfølsom brystkreft. PDX er verdifulle modeller for behandlingsforsøk og for å kunne samle tilstrekkelig materiale for molekylære analyser under tumorutviking og under behandling. Vi har funnet at en spesifikk cellepopulasjon, basert på spesifikke overflatemarkører, er spesielt sensitiv for anti-østrogen behandling og forsvinner under behandlingen mens en annen ser ut til å ikke påvirkes (Skrbo 2014). Resultatene tyder også på at metabolismen i svulstene endret seg til å bli mer oksidativ, dvs mer oksygen og fettsyre-avhengig. Forholdet mellom anaerob og aerob metabolisme på cellepopulasjonsnivå ble validert ved en annen metode (Seahorse extracellular flux analyzer). Resultatene fr a denne delen er sammenskrevet og et manuskript vil ble sendt inn til vurdering for publisering. Videre i prosjektet har vi vist at utviklingen av en kreftsvulst innenfor hver av de molekylære subtypene begynner tidlig og involverer ulike gener og molekylære signalveier, samt andre typer celler rundt kreftepitelcellene (mikromiljøet), særskilt graden av immuninfiltrasjon. Molekylære forskjeller (ekspresjonsmønstre, mutasjonsbyrde, kopitallsendringer) mellom pre-invasiv brystkreft (ductal carcinoma in situ/DCIS) og invasiv brystkreft hos kvinner er relativt få, og graden av de stadium-spesifikke forskjellene vi finner varierer mellom de ulike subtypene. Spesielt ser det ut til å være store forskjeller for den ”basal-like” subtypen av brystkreft. Vi har laget en score som estimerer graden av pre-invasivitet basert på RNA data, dvs hvor sannsynlig det er at en svulstprøve er DCIS eller invasiv. Denne vil vi validere i nye pasientkohorter av brystkreft som vi har tilgang til. Våre data tyder på at det er potensiale i molekylære profiler for å kunne si noe om risiko for at en pre-invasiv svulst/lesjon vil utvikles videre til mer aggressiv kreft men at dette oså varierer mellom subtypene. Dette kan ha stor betydning for valg av behandling av kvinner med små og pre-invasive lesjoner som i dag sannsynligvis utsettes for stor grad av over-behandling. Vi har også undersøkt ekspresjonsmønstre i normalt brystvev over tid og sett på endringene i sammenheng med mammografisk tetthet. Resultatene tyder på at endringer i mammografisk tetthet og sammensetningen av mikromiljøet i normalt brystvev over tid kan være viktig for risiko for brystkreft (Bergholtz et al 2019). Store framskritt innen forskning har gjort at mange brystkreftpasienter blir friske. Antall kvinner som får diagnosen brystkreft har økt, særlig tidlige stadier, såkalte forstadier til brystkreft har økt med utstrakt bruk av mammografiscreening. Vi trenger fortsatt mer kunnskap om de molekylære mekanismene bak utvikling av brystkreft for å kunne behandle de ulike brystkreftformene mest mulig presist.
2017
Brystkreft utvikles gjennom flere stadier og man antar at potensialet for aggressiv sykdom foreligger før kreftcellene invaderer fra melkegangene og inn omkringliggende vev. Svulstene består av flere ulike typer cellepopulasjoner med stor molekylær heterogenitet som vil påvirke kreftsykdommens videre utvikling og respons på behandling.Brystkreft er en kompleks og heterogen sykdom og består av mange forskjellige typer svulster som bør behandles på ulike måter. I hovedsak er det fem ulike molekylære typer brystkreft; en klassifisering som brukes i økende grad og som ser ut til å kunne føre til mer presis behandling (Ohnstad et al. 2017). I dette prosjektet studerer vi hvordan de ulike typene svulstene (tumorer) utvikles, fra hvilke celletyper de oppstår og hvilke molekylære signalveier og prosesser som endres underveis i kreftutviklingen. Vi benytter modellsystemer i mus for å kunne studere kreftutvikling på en kontrollert måte og for å kunne samle materiale både under tumorutviking og under behandling. Vi har etablert en metode som gjør det mulig å følge spesifikt merkede celler gjennom tumorutvikling og behandling, såkalt lineage tracing. Vi følger celler som utrrykker LGR5, et protein som markerer at cellene har stamcelleegenskaper og er sannsynlig opphav til tumorutvikling. Vi publiserte nylig arbeidet som beskriver modellen (Norum et al. 2018). Videre har vi studert hvordan et annet protein, GLI1, som uttrykkes fra et onkogen, påvirker utvikling av brystkreft. Tumorene som oppsto er videreført i mus i mange generasjoner og har gitt oss muligheten å studere endringer i det molekylære bildet over tid. Et interessant funn var at ulike typer tumorer ble utviklet i parallelle forsøk med samme utgangspunkt, noe som tyder på heterogenitet i kreftutviklingen og at ulike mekanismer spiller inn helt fra de tidligste stadier. Et manuskript som beskriver disse resultatene er klar til å sendes til vurdering for publisering. Samtidig har vi også benyttet en kjemisk induserbar brystkreftmodell som også har vist å generere tumorer som ligner på de som oppstår hos kvinner. Resultatene fra dette arbeidet inngikk i en forskjerlinjeoppgave ved UiO og kandidaten hadde eksamen i november 2017. Modellen ser ut til å være spesielt nyttig for å studere immuncellers betydning for kreftutvikling og vi skal videre prøve ut immunterapi i kombinasjon med standard kjemoterapi. I en pasient-ervervet xenograft modell (PDX) som representerer den mest vanlige formen for hormon-sensitiv brystkreft, har vi studert hvordan behandling med anti-østrogen påvirker heterogeniteten i tumoren. Vi har funnet at en spesifikk cellepopulasjon er spesielt sensitiv og forsvinner under behandlingen mens en annen ser ut til å være mer resistent. Resultatene tyder også på at cellemetabolismen endret seg til å bli mer oksidativ, dvs mer oksygen og fettsyre-avhengig. Resulatene er sammenskrevet og et manuskript er sendt inn til vurdering for publisering. Vi har vist at utviklingen av en kreftsvulst i de ulike molekylære subtypene begynner tidlig og sannsynligvis involverer ulike gener og molekylære signalveier, samt andre typer celler rundt kreftepitelcellene (mikromiljøet). Molekylære forskjeller mellom preinvasiv brystkreft (ductal carcinoma in situ/DCIS) og infiltrerende (invasiv) brystkreft hos kvinner er relativt få; mutasjonmønstret og andre endringer i DNA og RNA er likt. Vi arbeider med å utvikle en molekylær prediktor som skal kunne gi en indikasjon om hvilke DCIS som har størst potensiale for å bli mer aggressiv kreft. Dette kan ha stor betydning for valg av behandling av kvinner med små og pre-invasive lesjoner som i dag sannsynligvis utsettes for stor grad av over-behandling. Videre studerer vi rollen til ulike immunceller og hvorvidt spesifikke T-celler er inolvert i selve overgangen til invasiv kreft.
2016
Hvor aggressivt en brystkreftsykdom utvikles avgjøres sannsynligvis veldig tidlig i forløpet, før kreftcellene invaderer i omkringliggende vev. Krefstvulstene består av flere ulike typer cellepopulasjoner og det er stor molekylær heterogenitet innad i svulstene som vil påvirke kreftsykdommens videre utvikling og respons på behandling.Brystkreft er en kompleks og heterogen sykdom og består i realiteten av mange forskjellige typer svulster som bør behandles på ulike måter. I hovedsak er det fem ulike molekylære typer brystkreft; en klassifisering som brukes i økende grad i klinikken i dag. Vi ønsker å forstå bedre hvordan de ulike typene svulster (tumorer) utvikles, fra hvilke celletyper de oppstår og hvilke molekylære signalveier og prosesser som endres underveis i kreftutviklingen. Vi har analysert DNA og RNA fra tumorvev fra pasienter med preinvasiv brystkreft (ductal carcinoma in situ/DCIS) og sammenlignet med tilsvarende data fra infiltrerende (invasiv) brystkreft. Disse analysene har gitt informasjon om hvilke gener og molekylære signalveier som er aktive i kreftcellene og hvor forskjellige de er mellom de ulike molekylære subtypene. Bl.a. ser vi at immunceller er involvert i ulik grad i de pre-invasive formene for brystkreftsubtyper. Dette kan tyde på at utviklingen av en kreftsvulst fra de helt tidlige stadier, bestemmes av endringer både i selve kreftcellene og i cellene rundt (mikromiljøet) brystkreft og at dette er med på å diktere utviklingen av en bestemt subtype. Informasjonen om de molekylære forskjellene og prosessene som er involvert kan brukes til å indikere prognose og hjelpe i valg av behandling. Resultater fra dette arbeidet ble publisert i Cell Reports i juli 2016. I tillegg har vi gjort mutasjonsanalyse i pre-invasive, invasive og i noen tilfeller normale cellekomponenter fra til sammen 40 tumorer. Slike analyser kan fortelle oss om seleksjon og om de invasive kreftcellene har utgangspunkt i den pre-invasive komponenten i samme bryst. Dataene er analysert og et manuskript under utarbeidelse. Vi benytter også modellsystemer i mus for å kunne studere kreftutvikling på en kontrollert måte og for å kunne samle materiale både under tumorutviking og under behandling. VI en GLI1 indusert modell studerer vi betydningen av overuttrykk av onkogenet GLI1 i utvikling av brystkreft. Tumorene som oppsto er videreført i mus i mange generasjoner og har gitt oss muligheten å studere endringer i det molekylære bildet over tid. Et interessant funn var at ulike typer tumorer ble utviklet i parallelle forsøk med samme utgangspunkt, noe som tyder på heterogenitet i kreftutviklingen og at ulike mekanismer spiller inn helt fra de tidligste stadier. Disse tumorene er meget godt karakterisert og sammenlignet med ulike humane tumorer. Et manuskript som beskriver disse resultatene foreligger. Vi benytter også en kjemisk induserbar brystkreftmodell som også har vist å generere tumorer som ligner på de som oppstår hos kvinner. Tumorene er grundig molekylært karakterisert ved bruk av forskjellige metoder. Spesifikke mutasjoner som vi har funnet vil vi videre benytte til å se på heterogenitet og evolusjon av tumoren. Resultatene fra dette arbeidet vil inngå i en forskjerlinjeoppgave ved UiO som skal leveres i løpet av 2017. I en pasient-ervervet xenograft modell (PDX) som representerer den mest vanlige formen for hormon-sensitiv brystkreft, har vi studert hvordan behandling med anti-østrogen påvirker heterogeniteten i tumoren. Vi har funnet at en spesifikk cellepopulasjon er spesielt sensitiv og forsvinner under behandlingen mens en annen ser ut til å være mer resistent. Resultatene tyder også på at cellemetabolismen endret seg til å bli mer oksidativ, dvs mer oksygen og fettsyre-avhengig. Vi er i gang med å validere disse resultatene.
2015
Andelen kvinner som overlever en brystkreftdiagnose er økende og mange blir helt friske. Samtidig øker insidensen, særlig av preinvasiv kreft. Hvilke av disse lesjonene som har høyest risiko for å utvikles videre til infiltrerende kreft, er uklart. Målene for dette prosjektet er å identifisere molekylære markører for aggressiv brystkreftsykdom.Brystkreft er en kompleks og heterogen sykdom og består i realiteten av mange forskjellige typer svulster som bør behandes på ulike måter. I hovedsak er det frem ulike molekylære typer brystkreft. Vi ønsker å forstå bedre hvordan de ulike typene svulster (tumorer) utvikles, fra hvilke celletyper de oppstår og hvilke molekylære signalveier og prosesser som endres underveis i kreftutviklingen. Vi studerer tumorvev fra pasienter med både preinvasiv (ductal carcinoma in situ/DCIS) og infiltrerende (invasiv) brystkreft med ulike teknikker. Vi benytter også modellsystemer i mus for å kunne studere kreftutvikling på en kontrollert måte og for å kunne samle materiale både under tumorutviking og under behandling. Vi har studert genekspresjonsmønstre i DCIS og sammenlignet med tilsvarende i invasive svulster. Fra disse analysene har vi fått indikasjoner om hvilke gener og molekylære signalveier som er aktive i kreftcellene. Vi finner tydelige forskjeller mellom de ulike typene brystkreft som indikerer at utviklingen fra de helt tidlige stadier av brystkreft er avhengig av hvilken type svulst det er. De molekylære forskjellene og prosessene som er involvert gir verdifull informasjon om hvordan en svulst utvikler seg og kan benyttes til å tidligere forstå risiko for at en mer aggressiv sykdom skal utvikles og hjelpe i valg av behandling. Resultater fra dette arbeidet er til vurdering i en vitenskapelig journal. Videre har vi undersøkt mutasjoner i preinvasive og invasive celler som er mikrodissekert fra svulster hvor dette opptrer samtidig. Man antar at in situ svulsten er en direkte forløper til invasiv kreft, altså et forstadium, men det har vært gjort få slike studier av mutasjoner i disse komponentene. I tillegg har vi gjort mutasjonsanalyse på noen normale cellekomponenter. Slike analyser kan fortelle oss om seleksjon og om de invasive kreftcellene har utgangspunkt i in situ komponenten i samme bryst eller om disse har oppstått uavhengige av hverandre. Dataene er under analyse og et manuskript under utarbeidelse. Musemodeller er viktige redskap i kreftforskning. En modell er laget for å undersøke betydningen av overuttrykk av onkogenet GLI1 i utvikling av brystkreft. Svulster som oppsto er videreført i mus i mange generasjoner og har gitt oss muligheten å studere endringer i det molekylære bildet over tid. Et interessant funn var at ulike typer svulster ble utviklet i parallelle forsøk med samme utgangspunkt, noe som tyder på heterogenitet i kreftutviklingen og at ulike mekanismer spiller inn fra tidlige stadier. Svulstene er meget godt karakterisert og sammenlignet med ulike humane kreftsvulster. Resultatene er under bearbeidelse og et manuskript vil bli ferdigstilt i løpet av våren 2016. Vi benytter også en kjemisk induserbar brystkreftmodell i mus for å kunne studere når nye mutasjoner i viktige kreftgener oppstår. Den eksperimentelle delen i dyr er avsluttet og prøver fra svulstene er analysert ved exom sekvensering, som vil gi et bilde på alle mutasjoner og kopitallsendringer i kodene områder i genomet, dvs de genene vi vet gir mRNA og protein. Dataene er under analyse og fun
2014
Brystkreft er den mest utbredte kreftformen blant kvinner og årlig rammes ca 3000 kvinner i Norge. Insidensen av preinvasiv brystkreft har økt parallelt med innføring av mammografiscreening og omfatter omtrent 20 % av alle brystkrefttilfeller. I dette prosjektet søker vi å identifisere molekylære markører for aggressiv brystkreftsykdom.Brystkreft er en kompleks og heterogen sykdom og består i realiteten av mange forskjellige typer svulster. Vi søker å finne ut hvordan disse svulstene utvikles, fra hvilke celletyper de oppstår og hvilke molekylære signalveier og prosesser som er endret underveis i kreftutviklingen. I dette prosjektet undersøker vi vevsprøver fra pasienter og fra musemodeller for å kunne studere kreftutvikling på en kontrollert måte og for å kunne samle materiale både under tumorutviking og under behandling. Vi har studert genekspresjonsmønstre fra premaligne svulster (DCIS) og sammenlignet med invasive svulster. Disse gir oss informasjon om hvilke gener og molekylære signalveier som er aktive i kreftcellene. Vi finner tydelige forskjeller mellom ulike undergrupper av brystkreft som indikerer at utviklingen fra de helt tidlige stadiene av brystkreft er avhengig av hvilken kreftsubtype man har og at dette antgelig bestemmes tidlig i prosessen. Videre har vi undersøkt mutasjoner i cellekomponenter som er mikrodissekert fra svulster hos pasienter med både invasive og preinasive områder. Dette vil antyde om utvikling fra en tidlig lesjon i brystet oftest skjer fra en celleklon eller om en tidlig kreftutvikling kan oppstå fra flere celler og ha parallelle forløp, og hvor seleksjon spiller en rolle. Resultatene fra disse forsøkene er under analyse, men vi ser allerede eksempler på ulike mutasjoner i de ulike kompentene i noen pasientprøver. Videre studerer vi kreftutvikling i flere musemodeller. En modell er laget for å undersøke betydningen av overuttrykk av onkogenet GLI1. Svulster som oppsto er videreført i mus i mange generasjoner noe som har gitt oss muligheten å studere endringer i det molekylære bildet over tid. Et interessant funn var at ulike typer svulster ble utviklet i parallelle museforsøk med samme utgangspunkt, noe som tyder på heterogenitet i kreftutviklingen og at ulike mekanismer spiller inn fra tidlige stadier. Vi er godt i gang med grundig karakterisering av de ulike svulsttypene og sammenligner dem med humane former for brystkreft. Parallellt med dette kjører vi to andre serier med forsøk på musemodeller for brystkreft; en som er et resultat av uttrykk av et annet onkogen (PyMT modellen) og en kjemisk induserbar modell. Vi samler vevsprøver fra disse modellene fra helt tidlig i utviklingen av svulster slik at vi kan identifisere de aller første endringene i gener og i cellenes utseende og identifisere endringer som gjør at svulstene blir aggressive. Dette er studier som bare kan gjøres i dyremodeller og vil gi verdifulle datagrunnlag for å sammenligne med humane brystkreftsvulster.
2013
Brystkreft er den mest utbredte kreftformen blant kvinner og årlig rammes ca 3000 kvinner i Norge. Insidensen av preinvasiv brystkreft har økt parallelt med innføring av mammografiscreening og omfatter ca 20 % av alle brystkrefttilfeller. I dette prosjektet søker vi å identifisere molekylære markører for aggressiv brystkreftsykdom.Å stille presis diagnose og bestemme prognosen for den enkelte pasients brystkreftsykdom og ikke minst velge optimal terapi er en stor utfordring. De senere årene har man sett flere og bedre behandlingsmetoder, og dødeligheten har gått noe ned. Imidlertid ser man en økning i preinvasiv brystkreft (Ductal carcinoma in situ (DCIS)), noe som i stor grad skyldes innføring av mammografiscreening. DCIS er assosiert med høyere risiko for invasiv brystkreft, men det er vanskelig å identifisere de mest aggressive tilfellene tidlig nok. Dette medfører i mange tilfeller en betydelig overdiagnostikk og overbehandling . I vår forskningsgruppe studerer vi mekanismene bak kreftutvikling med særskilt fokus på tidlig brystkreft. Vi benytter avansert teknologi for å studere genetiske endringer i svulster og knytter funnene opp til klinisk informasjon om pasientene. Vi benytter også dyremodeller som verktøy for å kunne studere kreftutvikling og for å kunne studere virkningen av relevant behandling. Målet er å identifisere biomarkører for ulike typer brystkreft som kan være et redskap for å bedre pasientbehandlingen. Vi har studert ekspresjonsprofiler av til sammen ca 100 kreftprøver fra pasienter med preinvasiv brystkreft (DCIS, 46 prøver) og invasiv kreft (56 prøver). Vi har også undersøkt prøver av normalt brystvev fra 22 friske kvinner. Dette gir oss informasjon om hvilke gener og molekylære signalveier som er aktive i kreftcellene. Vi ser at det er tydelige forskjeller mellom ulike subtyper av brystkreft. Dette gir oss grunn til å tro at utviklingen fra de helt tidlige stadiene av brystkreft er avhengig av hvilken subtype svulsten har, og at dette bestemmes tidlig i prosessen. Dette kan bety at det er mulig å finne tidlige markører på invasiv sykdom, men at disse kan være forskjellige avhengig av subtypen. Vi har også analysert kopitallsendringer i DNA og aktiviteten av ikke-kodende RNA (miRNA og lincRNA) i de samme prøvene, og disse dataene er under analysering. Interessante forskjeller vil vi validere ved hjelp av in situ hybridisering av RNA. De siste årene har man blitt mer og mer klar over at det stor genetisk og cellulær variasjon innad i kreftsvulster. Slik heterogenitet har stor betydning for hvordan man karakteriserer svulstprøver fra pasienter og det har også innvirkning på behandlingsrespons. For å få et inntrykk av klonalitet og heterogenitet i brystkreft og betydningen av dette for utvikling av sykdommen, studerer vi cellepopulasjoner separat ved hjelp av flow cytometri-sortering og mikrodissekering av celler fra vev. Vi har i de siste årene etablert og begynt å bruke flere transgene dyremodeller for å studere betydningen av to viktige signalveier i brystkreftutvikling, Wnt og Hedgehog. Vi har gjort såkalt ”lineage tracing”-eksperimenter for å studere differensiering av stamceller i tarm hos mus etter behandling med en målrettet kreftmedisin. Vi så en tydelig påvirkning av stamcellene i tarmen og vi vil gjøre lignende forsøk for å studere utvikling av brystkreft og se på effekten av behandling i musemodeller. Videre har vi utviklet modeller av brystkreft i mus fra cellelinjer (xenografts) for å kunne karakterisere de mest vanlige subtypene av brystkreft i en kontrollerbar dyremodell for sammenligning med humane svulster av samme type.
2012
Brystkreft er den mest utbredte kreftsykdommen blant kvinner og årlig rammes ca 2700 kvinner i Norge. Dødeligheten har gått noe ned de siste årene. Imidlertid er overbehandling et stort problem i dag fordi man ikke vet hvilke kvinner som vil utvikle aggressiv sykdom .Å stille presis diagnose og bestemme prognosen for den enkelte pasients brystkreftsykdom og ikke minst foreta riktig valg av terapi er en stor utfordring, tross flere og bedre behandlingsmetoder de siste årene. I vår forskningsgruppe studerer vi mekanismene bak kreftutvikling med særskilt forkus på tidlig brystkreft. Vi benytter avansert teknologi for å studere genetiske endringer i svulster og knytter funnene opp til klinisk informasjon om pasientene. Vi benytter også dyremodeller som verktøy for å kunne studere kreftuviklingen, og for å kunne studere virkningen av relevante behandlingsstrategier. Målet er å identifisere biomarkører for ulike typer brystkreft som kan bedre pasientbehandlingen. Prosjektet mottok bevillingen fra 2012 og en forsker og en stipendiat lønnes av prosjektet. Vi har utført ekspresjonsstudier av mRNA og miRNA på tilsammen ca 100 tumorprøver fra pasienter med preinvasiv brystkreft (DCIS, 46 prøver) og invasiv kreft (56 prøver). Vi ser at det er forskjeller i genekspresjonsmønstrene om vi studerer alle pasientene samlet eller om vi studerer ulike molekylære grupper separat. Det indikerer at progresjonen av brystkreft er avhengig av hvilken type svulst man har. Dette følges opp og vi vil validere disse funnene. Dette vil følges opp ved å behandle modellene med ulike terapiformer og studere virkningen av dette på cellepopulasjonene. Ved instituttet er det etablert flere pasient-deriverte xenograftmodeller av brystkreft i mus. Disse benytter vi til å studere tumorprogresjon ved å ta ut prøver av svulstene ved ulike tidspunkt i kreftutviklingen. Vi har benyttet flow sortering med forskjellige antistoffer til å sortere ut ulike subpopulasjoner av en svulst og karakterisert disse separat. Vi har funnet at det finnes forskjellige celle populasjoner i en svulst som har ulik evne til å drive svulsten fremover. I tillegg har vi etablert flere transgene modeller av brystkreft. Disse er laget spesielt for å studere to viktige signalveier i cellene, Hedgehog (Hh) og Wnt-signalveiene. Disse er essensielle for tidlig utvikling (i embryogenesen), men har også vist seg å være involvert i kreftutvikling. En av modellene er laget av en medarbeider i gruppen og vi vil bruke denne for å studere betydningen av celler som er positive for LGR5, en reseptor involvert i Hh og Wnt signalering og som er nylig vist å være viktig for utvikling av brystkjertler. Alle modellene er etablerte og avl pågår for å genere de genotypene vi ønsker for prosjektet framover og for å oppnå tumorvekst som vi kan studere i ulike faser av kreftutviklingen.
Vitenskapelige artikler
Bergholtz H, Kumar S, Wärnberg F, Lüders T, Kristensen V, Sørlie T

Comparable cancer-relevant mutation profiles in synchronous ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer.

Cancer Rep (Hoboken) 2020 Jun;3(3):e1248. Epub 2020 mai 28

PMID: 32671987

Bergholtz H, Lien TG, Swanson DM, Frigessi A, , Daidone MG, Tost J, Wärnberg F, Sørlie T

Contrasting DCIS and invasive breast cancer by subtype suggests basal-like DCIS as distinct lesions.

NPJ Breast Cancer 2020;6():26. Epub 2020 jun 17

PMID: 32577501

Fougner C, Bergholtz H, Norum JH, Sørlie T

Re-definition of claudin-low as a breast cancer phenotype.

Nat Commun 2020 04 14;11(1):1787. Epub 2020 apr 14

PMID: 32286297

Tekpli X, Lien T, Røssevold AH, Nebdal D, Borgen E, Ohnstad HO, Kyte JA, Vallon-Christersson J, Fongaard M, Due EU, Svartdal LG, Sveli MAT, Garred Ø, , Frigessi A, Sahlberg KK, Sørlie T, Russnes HG, Naume B, Kristensen VN

An independent poor-prognosis subtype of breast cancer defined by a distinct tumor immune microenvironment.

Nat Commun 2019 Dec 03;10(1):5499. Epub 2019 des 3

PMID: 31796750

Fougner C, Bergholtz H, Kuiper R, Norum JH, Sørlie T

Claudin-low-like mouse mammary tumors show distinct transcriptomic patterns uncoupled from genomic drivers.

Breast Cancer Res 2019 07 31;21(1):85. Epub 2019 jul 31

PMID: 31366361

Swanson DM, Lien T, Bergholtz H, Sørlie T, Frigessi A

A Bayesian two-way latent structure model for genomic data integration reveals few pan-genomic cluster subtypes in a breast cancer cohort.

Bioinformatics 2019 Dec 01;35(23):4886-4897.

PMID: 31077301

Bergholtz H, Lien TG, Ursin G, Holmen MM, Helland Å, Sørlie T, Haakensen VD

A Longitudinal Study of the Association between Mammographic Density and Gene Expression in Normal Breast Tissue.

J Mammary Gland Biol Neoplasia 2019 Jun;24(2):163-175. Epub 2019 jan 6

PMID: 30613869

Norum JH, Skarpen E, Brech A, Kuiper R, Waaler J, Krauss S, Sørlie T

The tankyrase inhibitor G007-LK inhibits small intestine LGR5

Biol Res 2018 Jan 09;51(1):3. Epub 2018 jan 9

PMID: 29316982

Laurberg T, Tramm T, Nielsen T, Alsner J, Nord S, Myhre S, Sørlie T, Leung S, Fan C, Perou C, Gelmon K, Overgaard J, Voduc D, Prat A, Cheang MCU

Intrinsic subtypes and benefit from postmastectomy radiotherapy in node-positive premenopausal breast cancer patients who received adjuvant chemotherapy - results from two independent randomized trials.

Acta Oncol 2018 Jan;57(1):38-43. Epub 2017 nov 25

PMID: 29172851

Ohnstad HO, Borgen E, Falk RS, Lien TG, Aaserud M, Sveli MAT, Kyte JA, Kristensen VN, Geitvik GA, Schlichting E, Wist EA, Sørlie T, Russnes HG, Naume B

Prognostic value of PAM50 and risk of recurrence score in patients with early-stage breast cancer with long-term follow-up.

Breast Cancer Res 2017 Nov 14;19(1):120. Epub 2017 nov 14

PMID: 29137653

Gil Del Alcazar CR, Huh SJ, Ekram MB, Trinh A, Liu LL, Beca F, Zi X, Kwak M, Bergholtz H, Su Y, Ding L, Russnes HG, Richardson AL, Babski K, Min Hui Kim E, McDonnell CH, Wagner J, Rowberry R, Freeman GJ, Dillon D, Sorlie T, Coussens LM, Garber JE, Fan R, Bobolis K, Allred DC, Jeong J, Park SY, Michor F, Polyak K

Immune Escape in Breast Cancer During In Situ to Invasive Carcinoma Transition.

Cancer Discov 2017 10;7(10):1098-1115. Epub 2017 jun 26

PMID: 28652380

Lesurf R, Aure MR, Mørk HH, Vitelli V, , Lundgren S, Børresen-Dale AL, Kristensen V, Wärnberg F, Hallett M, Sørlie T

Molecular Features of Subtype-Specific Progression from Ductal Carcinoma In Situ to Invasive Breast Cancer.

Cell Rep 2016 Jul 26;16(4):1166-79. Epub 2016 jul 7

PMID: 27396337

Sørlie T

The Impact of Gene Expression Patterns in Breast Cancer.

Clin Chem 2016 Aug;62(8):1150-1. Epub 2016 mar 28

PMID: 27022070

Skrbo N, Tenstad E, Mælandsmo GM, Sørlie T, Andersen K

From autonomy to community; new perspectives on tumorigenicity and therapy resistance.

Cancer Treat Rev 2015 Dec;41(10):809-13. Epub 2015 okt 20

PMID: 26519005

Borgquist S, Zhou W, Jirström K, Amini RM, Sollie T, Sørlie T, Blomqvist C, Butt S, Wärnberg F

The prognostic role of HER2 expression in ductal breast carcinoma in situ (DCIS); a population-based cohort study.

BMC Cancer 2015;15():468. Epub 2015 jun 11

PMID: 26062614

Norum JH, Bergström Å, Andersson AB, Kuiper RV, Hoelzl MA, Sørlie T, Toftgård R

A conditional transgenic mouse line for targeted expression of the stem cell marker LGR5.

Dev Biol 2015 Aug 15;404(2):35-48. Epub 2015 mai 21

PMID: 26003047

Potapenko IO, Lüders T, Russnes HG, Helland Å, Sørlie T, Kristensen VN, Nord S, Lingjærde OC, Børresen-Dale AL, Haakensen VD

Glycan-related gene expression signatures in breast cancer subtypes; relation to survival.

Mol Oncol 2015 Apr;9(4):861-76. Epub 2015 jan 14

PMID: 25655580

Skrbo Nirma, Hjortland Geir-Olav, Kristian Alexandr, Holm Ruth, Nord Silje, Prasmickaite Lina, Engebraaten Olav, Mælandsmo Gunhild M, Sørlie Therese, Andersen Kristin

Differential in vivo tumorigenicity of distinct subpopulations from a luminal-like breast cancer xenograft.

PLoS One 2014;9(11):e113278. Epub 2014 nov 24

PMID: 25419568

Norum J H, Andersen K, Sørlie T

Lessons learned from the intrinsic subtypes of breast cancer in the quest for precision therapy.

Br J Surg 2014 Jul;101(8):925-38. Epub 2014 mai 21

PMID: 24849143

Tramm Trine, Kyndi Marianne, Myhre Simen, Nord Silje, Alsner Jan, Sørensen Flemming Brandt, Sørlie Therese, Overgaard Jens

Relationship between the prognostic and predictive value of the intrinsic subtypes and a validated gene profile predictive of loco-regional control and benefit from post-mastectomy radiotherapy in patients with high-risk breast cancer.

Acta Oncol 2014 Oct;53(10):1337-46. Epub 2014 jun 24

PMID: 24957550

Tramm Trine, Mohammed Hayat, Myhre Simen, Kyndi Marianne, Alsner Jan, Børresen-Dale Anne-Lise, Sørlie Therese, Frigessi Arnoldo, Overgaard Jens

Development and validation of a gene profile predicting benefit of postmastectomy radiotherapy in patients with high-risk breast cancer: a study of gene expression in the DBCG82bc cohort.

Clin Cancer Res 2014 Oct 15;20(20):5272-80. Epub 2014 aug 22

PMID: 25149560

Zhao Xi, Rødland Einar Andreas, Sørlie Therese, Vollan Hans Kristian Moen, Russnes Hege G, Kristensen Vessela N, Lingjærde Ole Christian, Børresen-Dale Anne-Lise

Systematic assessment of prognostic gene signatures for breast cancer shows distinct influence of time and ER status.

BMC Cancer 2014;14():211. Epub 2014 mar 19

PMID: 24645668

Sørlie Therese, Johnsen Hilde, Vu Phuong, Lind Guro Elisabeth, Lothe Ragnhild, Børresen-Dale Anne-Lise

Mutation screening of the TP53 gene by temporal temperature gel electrophoresis (TTGE).

Methods Mol Biol 2014;1105():315-24.

PMID: 24623239

Grinde Maria T, Skrbo Nirma, Moestue Siver A, Rødland Einar A, Borgan Eldrid, Kristian Alexandr, Sitter Beathe, Bathen Tone F, Børresen-Dale Anne-Lise, Mælandsmo Gunhild M, Engebraaten Olav, Sørlie Therese, Marangoni Elisabetta, Gribbestad Ingrid S

Interplay of choline metabolites and genes in patient-derived breast cancer xenografts.

Breast Cancer Res 2014;16(1):R5. Epub 2014 jan 21

PMID: 24447408

Borgan Eldrid, Lindholm Evita M, Moestue Siver, Mælandsmo Gunhild M, Lingjærde Ole Christian, Gribbestad Ingrid S, Børresen-Dale Anne-Lise, Engebraaten Olav, Sørlie Therese

Subtype-specific response to bevacizumab is reflected in the metabolome and transcriptome of breast cancer xenografts.

Mol Oncol 2013 Feb;7(1):130-42. Epub 2012 okt 23

PMID: 23142657

Myhre Simen, Lingjærde Ole-Christian, Hennessy Bryan T, Aure Miriam R, Carey Mark S, Alsner Jan, Tramm Trine, Overgaard Jens, Mills Gordon B, Børresen-Dale Anne-Lise, Sørlie Therese

Influence of DNA copy number and mRNA levels on the expression of breast cancer related proteins.

Mol Oncol 2013 Jun;7(3):704-18. Epub 2013 mar 19

PMID: 23562353

Tramm Trine, Hennig Guido, Kyndi Marianne, Alsner Jan, Sørensen Flemming Brandt, Myhre Simen, Sørlie Therese, Overgaard Jens

Reliable PCR quantitation of estrogen, progesterone and ERBB2 receptor mRNA from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue is independent of prior macro-dissection.

Virchows Arch 2013 Dec;463(6):775-86. Epub 2013 okt 8

PMID: 24100522

Zhou Wenjing, Jirström Karin, Amini Rose-Marie, Fjällskog Marie-Louise, Sollie Thomas, Lindman Henrik, Sørlie Therese, Blomqvist Carl, Wärnberg Fredrik

Molecular subtypes in ductal carcinoma in situ of the breast and their relation to prognosis: a population-based cohort study.

BMC Cancer 2013;13():512. Epub 2013 okt 30

PMID: 24171825

Kim Jiyoung, Villadsen René, Sørlie Therese, Fogh Louise, Grønlund Signe Z, Fridriksdottir Agla J, Kuhn Irene, Rank Fritz, Wielenga Vera Timmermans, Solvang Hiroko, Edwards Paul A W, Børresen-Dale Anne-Lise, Rønnov-Jessen Lone, Bissell Mina J, Petersen Ole William

Tumor initiating but differentiated luminal-like breast cancer cells are highly invasive in the absence of basal-like activity.

Proc Natl Acad Sci U S A 2012 Apr;109(16):6124-9. Epub 2012 mar 27

PMID: 22454501

Guiu S, Michiels S, André F, Cortes J, Denkert C, Di Leo A, Hennessy B T, Sorlie T, Sotiriou C, Turner N, Van de Vijver M, Viale G, Loi S, Reis-Filho J S

Molecular subclasses of breast cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 Working Group Statement.

Ann Oncol 2012 Dec;23(12):2997-3006.

PMID: 23166150

Doktorgrader
Helga Bergholtz

Deciphering molecular heterogeneity and relevance of subtypes in breast cancer progression

Disputert:
mars 2020
Hovedveileder:
Therese Sørlie
Nirma Skrbo

Molecular and functional analysis of tumor heterogeneity in breast cancer xenograft models

Disputert:
juni 2016
Hovedveileder:
Therese Sørlie
Eldrid Borgan

Transcriptomics and metabolomics of breast cancer to improve the understanding of disease mechanisms and treatment response

Disputert:
mai 2012
Hovedveileder:
Therese Sørlie
Deltagere
  • Margit Riis Prosjektdeltaker
  • Tonje Sofie Dalen Prosjektdeltaker
  • David Swanson Prosjektdeltaker
  • Arnoldo Frigessi Prosjektdeltaker
  • Christian Fougner Prosjektdeltaker
  • Anne Marthe Fosdahl Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
  • Jens Henrik Norum Forsker (annen finansiering)
  • Tonje Gulbrandsen Lien Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
  • Helga Bergholtz Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Therese Sørlie Prosjektleder
  • Nirma Skrbo Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
  • Kristin Andersen Biveileder
  • Helene Zell Thime Prosjektdeltaker
  • Christian Landaas Fougner Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler