Acute promyelocytic leukemia: molecular pathogenesis and mechanism of cure

Akutt promyelosytisk leukemi (APL) representerer en aggressiv form for leukemi og karakteriseres ved akkumulering av umodne blodceller i beinmargen. Denne sykdommen kan behandles effektivt ved bruk av vitamin A derivatet al-trans retinoic acid (ATRA) eller arsenforbindelsen arsenikk trioksid (ATO). Målet med dette prosjektet er å forstå de terapeutiske virkningsmekanismene ved behandling av APL med ATRA og ATO. Vi har i tidligere studier demonstrert en viktig rolle for den intracellulære nedbrytningsmekanismen autofagi ved ATRA og/eller ATO-basert behandling av APL (Isakson et al, 2010). I dette arbeidet viste vi at det kreftframkallende proteinet PML/RARA, som er vist å forårsake APL i mer en 97 % av alle tilfeller, kan bli fjernet ved autofagi dersom denne nedbrytningsveien er aktiv i kreftcellene. Studiet viste også at både ATRA og ATO bidrar til effektiv behandling av APL ved å stimulere autofagimediert nedbrytning av PML/RARA. I tillegg demonstrete arbeidet for første gang nedbryting av et kreftframkallende protein ved autofagi. Studiet åpner for evaluering av autofagistimulerende medikamenter i kreftbehandling. I et nylig publiserte arbeid (Lång et al, 2012) demonstrerte vi en ny terapeutisk mekanisme for ATO ved behandling av APL. I dette studiet viste vi at ATO induserer en relokalisering av PML/RARA fra cellekjernen (hvor det har sin kreftframkallende funksjon) til cytoplasma (hvor proteinet blir holt i en inaktiv tilstand). Vi oppdaget flere holdepunkter for at en slik virkingsmekanisme kan ha betydning ved behandling av APL. For eksempel viste vi ved bruk av cellekulturbaserte eksperimenter at effekten av ATO på PML/RARA relokalisering var høyest ved farmakologisk relevante konsentrasjoner av dette medikamentet. I tillegg viste vi at muterte former av PML/RARA isolert fra en gruppe pasienter med utviklet ATO resistens ikke ble relokaliseres til cytoplasma på samme måte som PML/RARA fra pasienter som responderte på ATO behandling. Dette studiet kan få stor betydning for hvordan man videreutvikler og forbedrer ATO-basert behandling av kreftpasienter. I de tre siste årene av Emma Lång sin postdocperiode, har vi undersøkt en hypotese som går ut på at PML/RARA og andre leukemiassosierte oncoproteiner stimulerer utvikling av kreft ved å angripe celler sin evne til å dele seg asymmetrisk. For å undersøke dette har vi modellert asymmetrisk celledeling i humane epitelceller. Vi har utviklet et eksperimentelt system hvor vi induserer både migrering og påfølgende asymmetrisk celledeling i monolag av humane keratinocytter. Eksperimentene viser at PML proteinet og cellulære vesikler som kalles lysosomer blir asymmetrisk fordelt mellom de to dattercellene ved celledeling. Arbeidet viser også at PML og lysosomene påvirker cellene sin evne til å migrere. Dette arbeidet er nå til revisjon i tidsskriftet PNAS. I vårt videre arbeid vil vi studere de samme mekanismene i primære celler fra blod. Prosjektet målsetning er å forstå terapeutiske virkningsmekanismer som er involvert i behandling av APL. Vi tror at dersom vi kan forstå disse mekanismene vil man på sikt også kunne utvikle effektiv terapi også for andre typer blodkreft. Evnene til å dele seg symmetrisk og ikke asymmetrisk er en egenskap som er karakteristisk for kreftceller. Det kan bety at prosessene som regulerer asymmetrisk versus symmetrisk celledeling kan representere mål for målrettet kreftterapi.