Airway allergy research: bridging the gap from bench to bedside.

Høysnue er en veldig vanlig og meget plagsom sykdom som ofte rammer unge mennesker. Vårt mål med denne studien var å studere sykdomsmekanismene som forårsaker betennelse i neseslimhinnen ved høysnue. Mange patienter med høysnue har også allergisk astma. Vi har derfor brukt den kunnskapen vi har ervervet i våre studier på høysnue til også å studere sykdomsmekanismene ved allergisk astma. Høysnue er forårsaket av en betennelsesreaksjon i neseslimhinnen som utløses når slimhinnen kommer i kontakt med allergener i luften, som for eksempel pollen fra bjørk og gress. Betennelsesreaksjonen oppstår som resultat av et komplekst samspill mellom kroppens ulike immunceller og støtteceller i slimhinnen. En framgangsmåte for å etablere bedre behandlingsmetoder er å forstå hvilke celler som inngår i betennelsen og hvordan disse cellene påvirker hverandre. Hvis man kan identifisere sentrale signalveier i denne prosessen kan dette danne grunnlag for spesifikk terapi ved å blokkere slike signalveier. De fleste som studerer immunapparatet ved allergi undersøker immunceller i blodet. Vi har derimot fokusert på studier hvor vi ser på cellene i vevet hvor betennelsen utspiller seg. Dette er selvfølgelig mer krevende da vi trenger vevsbiter fra slimhinnen. For å studere disse forhold i mennesker har vi gjennom de siste år foretatt flere provokasjonsforsøk hvor vi har rekruttert pasienter med høysnue som vi provoserer med pollenallergener i en eller flere dager. Vi tar nesebiopsier, blodprøver og nesesekret fra alle pasientene før og etter provokasjon. Fra vevsbitene og blodprøvene isolerer vi så celler som vi kan studere videre i laboratoriet. Vi har også etablert metoder hvor vi provoserer vevsbiter ex vivo. Våre funn har ført til en rekke nye oppdagelser hvor vi i detalj kan beskrive utviklingen av den inflammatoriske prossess ved høysnue, både hvilke celler og signalsubstanser som inngår. Vi finner at monocytter vandrer fra blodet til slimhinnen etter allrgenprovokasjon. I løpet av en til to timer øket antallet monocytter kraftig i neseslimhinnen. De aktiverte monocyttene skiller ut en rekke kjemokiner og cytokiner som tiltrekker seg andre immunceller, i første rekke T-lymfocytter og eosinofile granulocytter. Vi har vist hvilke molekyler som er involvert i rekruttering av disse cellene. T-cellene aktiveres lokalt av monocytter og dendrittiske celler som forsterker den allergiske reaksjonen. Som igjen forsterkes av TSLP - et cytokin som produseres av epitelcellene. Vi viser også at såkalte regulatoriske T-celler øker i neseslimhinnen ved den allergiske betennelse. Disse cellene kan bremse en betennelsestilstand, men deres tilstedeværelse er ikke tilstrekkelig for å hindre at betennelsen utvikler seg. I samarbeid med en finsk forskergruppe har vi studert monocyttenes rolle ved allergisk astma ved å undersøke lungevev fra pasienter som har dødd i forløpet av et astmaanfall. Vi viser at monocytter, på samme måre som ved høysnue, akkumuleres i de store luftveiene ved astma. Det funnet tyder på at monocytter også er viktige i patogenesen ved astmatisk sykdom. I løpet av den tiden dette prosjektet har pågått har det kommet nye data vedrørende makrofagers opprinnelse. Dannes i føtallivet og overlever pga lokal celledeling, eller skiftes de ut pga innvandring av monocytter? Vi har studert makrofager i lungene til transplanterte pasienter og viser at makrofager i lungene kan leve i årevis. Dette kan ha stor betydning for behanding av lungesykdommer med dårlig makrofag-funksjon hvor man tidligere har behandlet med å gi ny beinmarg. Våre funn tyder på at det er mulig å behandle pasientene med å tilføre normale makrofager direkte til lungene. Samlet sett må prosjektet må sies å ha vært meget vellykket med totalt 9 publikasjoner; mange i meget høyt rangerte tidsskrifter. Behandling av kroniske betennelsestilstander bruker i økende grad biologiske ”drugs” – såkalte biologics – som blokkerer signalsubstanser i betennelsesprosessen. Et eksempel på dette er anti-TNF behandling ved revmatisk sykdom, inflammatorisk tarmsykdom og psoriasis. Vi har i vår studie påvist, på et molelyært nivå, hvilke celler og signalsubstanser som inngår i rekruttering og aktivering immunapparatets celler ved høysnur og astma. Det finnes allerede blokkerende "biologics" mot flere av disse signalsubstansene og våre funn vil derfor ha en katalyserende effekt for utprøving av disse ved allergisk luftveislidelser. Våre funn har helt klart et potensiale for forbedret diagnostikk og oppfølging av behandling da flere av signalsubstansene vi har påvist kan måles i prøver fra nesen. Vi har vært i kontakt med AstraZeneca vedrørende våre funn, men foreløpig har vi ikke noen etablert noen formell avtale.