NASATS-UNICARD - Treatment of Heart Failure through Exercise Training

Formålet med prosjektet er å skaffe ny kunnskap om hvordan fysisk trening påvirker de strukturelle endringene som skjer i hjertet etter hjerteinfarkt og som ofte leder til utvikling av hjertesvikt. Prosjektet skal avklare de molekylære mekanismer som påvirkes av fysisk trening og dermed gi grunnlag for utvikling av ny behandling mot hjertesvikt. Dette er et tverregionalt forskningsprosjekt under NASATS-UNIKARD, det nasjonale satsingsområdet for hjerte- og karforskning. Denne rapporten omfatter resultatene av forskningen med hovedaktivitet knyttet til Helse Sør-Øst regionen. Vi har arbeidet med to fokusområder: 1. I det ene prosjektet har vi undersøkt hvilken rolle epigenetisk regulering av genekspresjon spiller under trening etter hjerteinfarkt. Dette er et prosjektsamarbeid mellom professor Øyvind Ellingsen’s forskningsgruppe (NTNU) og professor Håvard Attramadal’s forskningsgruppe (OUS/Helse Sør-Øst). Dette er en eksperimentell studie på mus med indusert hjerteinfarkt og alder- og vektmatchede kontroll-mus. Musene ble allokert til grupper som fikk etterfølgende treningsprogram med lav eller høy intensitet (løping på tredemølle for mus) eller ingen trening. Musene som trente etter tilhelet hjerteinfarkt, utviklet mindre dilatasjon av venstre hjertekammer og bedre bevart hjertefunksjon enn mus som ikke trente. I kontrollmusene som trente, fant vi induksjon av en rekke microRNA i hjertevevet, hvorav noen viste oppregulering proporsjonalt med treningsintensitet. I postinfarkt-musene fant vi også microRNA som ble indusert ved hjertesvikt og som ble modifisert ved trening proporsjonalt med treningsintensitet (miR-31, miR-199, miR-214, miR-222). Vi har gjort omfattende studier for å avklare funksjonene til disse microRNA'ene i hjertemuskelceller, men dette er forsøk som fortsatt pågår og som ikke vil kunne ferdigstilles innen utløpet av prosjektperioden. Hovedkonklusjonen er at fysisk trening etter hjerteinfarkt har en gunstig effekt på den kroniske, maladaptive remodelleringen av venstre ventrikkel som skjer etter et hjerteinfarkt og at denne gunstige virkningen av fysisk trening synes å være mediert via epigenetisk regulering av genekspresjon. Kunnskapen som er generert i dette prosjektet, vil på sikt kunne danne grunnlag for utvikling av ny behandling av hjertesvikt, f.eks. hemmere av visse microRNA, men dette ligger vesentlig utenfor prosjektperioden. 2. I det andre hovedprosjektet undersøker vi funksjon til en receptor for laktat (HCA1/GPR81) i hjernen og i hjertet. Laktat produseres i skjelettmuskulaturen ved anaerob forbrenning av glukose under høy-intensitet trening, men laktat-konsentrasjonene i blodet er også forhøyet ved hjertesvikt. GPR81 tilhører familien av G protein-koblede receptorer og er spesielt høyt uttrykt i fettvev der den fungerer som en sensor for laktat og hemmer lipolyse. Vi har vist at GPR81 også finnes i visse regioner av hjernen (neocortex og hippocampus) og mest sannsynlig fungerer som en volum-receptor. I samarbeid med Attramadal-gruppen har vi vist at GPR81 i hjerneskiver er en funksjonell receptor som hemmer produksjon av signalmediatoren cAMP ved stimulering med laktat (Lauritzen KH et al. Cerebral Cortex 2014). Vi har også vist at GPR81 er tilstede i hjertemuskelcellene der den hemmer beta-adrenoceptor-stimulert syntese av cAMP. Vi har også vist at GPR81 på hjertemuskelceller blir oppregulert proporsjonalt med graden av hjertesvikt (positiv korrelasjon med venstre ventrikkel ende-diastolisk trykk). Hvilken funksjon GPR81 spiller i hjertet er fortsatt uavklart. Vårt mål har vært å avklare funksjonen til GPR81 ved hjertesvikt og ved fysisk trening ved studier på transgene mus med hjertemuskel-spesifikk overekspresjon av GPR81 og GPR81 knockout. Det har imidlertid vært store utfordringer med etablering og avl av disse muselinjene, og det vil ikke være mulig å avklare fysiologisk funksjon til GPR81 i hjertet eller rolle til GPR81 ved hjertesvikt til innenfor prosjektperioden for dette prosjektet. Dette tverregionale prosjektet har styrket evidensen for den positive virkning av fysisk trening på postinfarkt remodellering og proteksjon av hjertet. Hovedkonklusjonen er at fysisk trening påvirker epigenetisk regulering av genekspresjon i hjertet og hemmer patologisk remodellering. Dette prosjektet og andre studier gir grunnlag for å tilråde fysisk trening etter hjerteinfarkt. Prosjektet indikerer også at spesifikke microRNA kan være mål for fremtidig hjertesviktbehandling, men det er for tidlig å si hvilken betydning et slikt nytt tentativt behandlingsprinsipp eventuelt kan få i forhold til eksisterende behandling av hjertesvikt.