eRapport

New therapeutics and diagnostics for Alzheimer's disease - targeting Abeta oligomers

Prosjekt
Prosjektnummer
2013016
Ansvarlig person
Lars Nilsson
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Neurological
Forskningsaktivitet
2. Aetiology, 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2019 - sluttrapport
I dette translasjonelle prosjektet har vi studert betydningen av inflammasjon ved å bruke løselig TREM2 (sTrem2) som en biomarkør for mikoglial aktivering ved demens og delirium. Vi har også sett på nedbryting av amyloid-beta peptider ved Alzheimers sykdom. Arbeidet ble gjennomført som et samarbeid mellom Lars Nilssons gruppe ved UiO og kliniske grupper, Tormod Fladby ved Nevrologisk avdeling, (AHUS) og Leiv Otto Watne ved Geriatrisk avdeling, Ullevål Universitetssykehus. Vi har studert TREM2, en mikroglial immunreseptor som nylig har blitt oppdaget som en viktig risikofaktor for Alzheimers sykdom. Som en av de første gruppene i verden etablerte, validerte og anvendte vi en sandwich-ELISA metode for måling av sTREM2 i CSF-prøver fra pasienter. Vi fant en positiv korrelasjon mellom sTREM2-nivået og alder, og med nivåer av flere nevrodegenerative markører. Funnene antyder at en aktivering av mikroglia, som er assosiert med høy sTREM2-sekresjon, skjer tidlig i sykdomsprosessen (Henjum et al., Alzheimers Res. Ther., 2016). I en påfølgende studie undersøkte vi pasienter i et veldig tidlig, symptomfritt stadium av demenssykdom, subjektiv kognitiv svikt. Vi sammenlignet sTREM2-nivå i CSF-prøver med flere andre biomarkører for aktiverte gliaceller. Vi fant økt sTREM2-nivå hos pasienter med subjektiv kognitiv svikt. Vi fant også korrelasjon med biokjemiske markører for nevrodegenerasjon (Nordengen et al., J. Neuroinflammation, 2019). I et annet samarbeid, laget og karakteriserte vi polyklonale antistoff som gjenkjenner ulike aminosyresekvenser i midt-domenet av amyloid-beta. Hensikten var å detektere nedbrytningsfragmenter av amyloid-beta for økt forståelse av denne prosessen og fragmentenes potensiale som biomarkører. Med immunfelling og massespektroskopi (MS) identifiserte vi omtrent 30 ulike mid-domene amyloid-beta fragmenter i cerebrospinalvæske (CSF) fra pasienter (Rogeberg et al. Biochimie, 2015). Deretter kvantifiserte vi peptidfragmentene ved isobarisk merking av CSF-prøvene, biokjemisk isolering og MS-deteksjon. Med korrelasjonsanalyse fant vi at metoden godt reproduserte kvantifisering av enkelt- fragmenter med ELISA. MS-metodikk er vesentlig overlegen ELISA ettersom mange ulike peptider måles samtidig. Nivåene av enkelte store C-terminale fragmenter korrelerte godt med den nevrodegenerative biomarkøren pTau. Det var ingen forskjell i de absolutte nivåene av de korte fragmentene mellom kontroll- og Alzheimerpasienter (Rogeberg et al. J. Proteome Res., 2015). Disse to studiene ble gjort i samarbeid med Tormod Fladby. Studier om delirium ble gjort i samarbeid med Leiv Otto Watne. Anders Fjell deltok med ekspertise med matematisk og anatomisk avanserte analyser av magnetrøntgendata. Delirium er en vanlig og alvorlig tilstand av kognitiv svikt som rammer eldre ved ulike typer av belastninger. Delirium er et svært vanlig klinisk problem i helsevesenet men de patologiske mekanismene for delirium er relativt ukjente og behandlingsalternativene er begrensede. Hos eldre pasienter med hoftebrudd fant vi at de som noen døgn etter kirurgi utviklet delirium, hadde et høyt sTREM2-nivå i forhold til de som ikke ble rammet. Funnene antyder at nevroinflammasjon er involvert i prosessen ved delirium og at sTREM2 er en mulig prediktiv inflammasjonsmarkør (Henjum et al., J. Neuroinflammation, 2018). I en annen studie med friske eldre fant vi at høyt sTREM2-nivå i cerebrospinalvæske forutsa rask nevrodegenerasjon i hippocampus noen år senere. Hippocampus er et område i hjernen som er viktig for hukommelse. Effekten var uavhengig av amyloid-beta i hjernen. Pasienter kan rammes av demens av mange ulike årsaker. Funnene antyder at sTREM2 kan bidra til nevrodegenerasjon men at mange av pasientene sannsynlig var rammet av primær alders-relatert tauopati (PART) i et presymptomatisk stadium. PART er demenssykdom med tau-avleiringer men uten amyloid-beta avleiringer til forskjell fra Alzheimers sykdom (Halaas et al., J. Neuroinflammation, 2019). Kognitiv svikt grunnet demenssykdommer og delirium påfører i dag helsetjenesten enorme utgifter og disse er forventet å øke kraftig i takt med en aldrende befolkning og forventet økt levealder. Den største delen av kostnadene knyttet til demens og delirium går i dag til omsorg og pleie av pasienter. Vår forskning har bidratt til bedre forståelse av sykdomsmekanismene, noe som er sentralt for å kunne utvikle bedre diagnostikk og behandling av demens og delirium. Demenssykdommer som Alzheimers sykdom består av en mangeårig fase med langsomme degenerative forandringer i hjernen i fravær av symptom eller med bare milde symptom. Det er viktig å identifisere slike pasienter tidlig og starte behandling av sykdommen allerede i dette «friske» stadiet da det er mer realistisk å redusere eller stanse degenerative prosesser i hjernen enn å gjenopprette ekstremt komplekse nettverk i hjernen som er ødelagt. Hvis vi skal nå et mål om tidlig behandling, trenger vi bedre diagnostiske verktøy for å kunne identifisere hvilke pasienter som høyst sannsynlig kommer til å utvikle ulike demenssykdommer, helst 5-10 år før dette skjer. Biomarkører i pasientprøver er mye mer sensitive enn kliniske undersøkelser og her har vår forskning en viktig rolle. Det finnes en omfattende litteratur som viser at svekket degradering av amyloid-beta resulterer i sporadisk Alzheimers sykdom, men det finnes i dag ingen metode for å måle amyloid-beta degradering hos den enkelte pasient. Vi ønsket å etablerte metoder for dette og undersøkte derfor om enkelte ekstracellulære mid-domene amyloid-beta fragmenter i CSF kunne fungere som en biomarkør av amyloid-nedbryting. Dette fungerte metodologisk men vi fant ikke noen forskjell mellom de undersøkte pasientgruppene, Alzheimers sykdom og friske kontroller. Det er stigende interesse for inflammasjon som sykdomsmekanisme både ved demens og delirium, men det finnes ingen gode biomarkører for inflammasjon som kan måles i pasientprøver. TREM2 er særlig interessant da den er genetisk koblet til demens og dannes spesifikt av mikroglia, hjernens immunceller. Vi fant at sTREM2-nivået i CSF øker tidlig i sykdomsutviklingen, noe de fleste andre forskningsgrupper også har observert og disse funnene utgjør nå konsensus i feltet. Forskningsdata må kunne reproduseres på uavhengige pasientpopulasjoner og av uavhengige forskningsgrupper før ny diagnostikk implementeres i klinikken. Muligens kan sTREM2-målinger komme til klinisk anvendelse som en av flere biomarkører for å kunne bedømme graden av inflammasjon hos den enkelte pasient. Å benytte sTrem2 til å anslå sykdomsforløpet er en annen mulighet med potensielt stor klinisk verdi. En ny diagnostisk metode må alltid først finpusses og valideres i multisenterstudier i flere land før den implementeres i klinisk rutine. Våre forskningsfunn kan altså på sikt resultere i nye diagnostiske prinsipper innenfor behandling av pasienter med Alzheimers sykdom eller delirium. Disse studiene er et veldig godt eksempel på etablering av godt lokalt samarbeid mellom en preklinisk laborativ forskningsgruppe som etablerer og benytter nye metoder og to kliniske forskningsgrupper som har lang klinisk erfaring og tilgang til prøver fra store og godt karakteriserte pasientmaterialer.

NEI

2018
Prosjektet har fokusert på betydningen av medfødt immunitet ved Alzheimers sykdom (AD), og spesifikt i hvilken grad mikroglia, immunforsvarsceller i hjernen, bidrar til nedbryting av Aβ og lokal betennelse i hjernen. Forskningen har resultert i flere publikasjoner under året.I løpet av de siste årene har forskning koblet flere gener involverte i medfødt immunitet til AD. Vi har interessert oss for TREM2, som koder for en mikroglial reseptor, da varianter av TREM2-genet gir økt risiko for AD. Vi har utviklet en ELISA for å kvantifisere nivåer av menneskelig TREM2 og dens kløvde, løselige fragmentet, sTREM2, i vev, kroppsvæsker og cellekulturmodeller. Vi har benyttet den til å vurdere klinisk verdi av sTREM2-analyser i cerebrospinalvæske (CSF). I samarbeid med demensforskningsmiljøet ved Ahus Universitetssykehus har vi funnet økt CSF-sTREM2 i pre-symptomatisk stadium av AD i pasientgrupper matchede for alder. Blant disse pasientene fant vi en sterk, positiv korrelasjon mellom CSF-sTREM2 og biomarkørene T-tau/P-tau, noe som tyder på en kobling til taupati og nevrodegenerasjon (Nordengen., Henjum et al., Journal of Neuroinflammation, 2019, in press). I en annen studie, i samarbeid med demensforskningsmiljøet ved Ullevål Universitetssykehus, fant vi økt CSF-sTREM2-nivå ved delirium hvis man målte TREM2-nivået før pasientenes symptomstart. Økt CSF-sTREM2-nivå gjelder kun de deliriumpasientene som i utgangspunktet ikke var demente. Funnene forsterker og utvider betydningen av betennelse i hjernen som en utløsende faktor til delirium (Henjum et al. 2018, PMID: 30390679). Vi har også studert Aβ-nedbryting ved å utvikle antistoffer i samarbeid med Prof. Tormod Fladby. Antistoffene er relativt unike ved at de gjenkjenner den sentrale delen av Aβ, og kan tjene som eksperimentelle verktøy ved analyse av nedbrytningsfragmenter av Aβ. Vi karakteriserte antistoffene og brukte dem til å påvise opptak av Aβ-aggregater i mikrogliale celler hos AD-transgene mus (Henjum et al., manuskript), og til å måle Aβ i transgen mus (Jendresen et al., Scientific Reports, under vurdering av vitenskapelig tidsskrift). Kristi Henjum leverte i januar 2019 sin doktorgradsavhandling til evaluering. Hun kommer til å forsvare avhandlingen i juni 2019. Hennes forskningsprosjekt overlappet delvis med doktorgradprosjektet til Charlotte Jendresen som forsvarte sin doktorgradsavhandling i desember 2017. Særlig to av våre publikasjoner siteres nå ofte, noe som reflekterer en internasjonal interesse for resultatene (Jendresen et al., 2017, PMID: 28320424, Henjum et al. 2016, PMID: 27121148).
2017
Genetiske risikofaktorer for Alzheimers sykdom er funksjonelt koblet til det medfødte immunforsvaret. Celletypen mikroglia regulerer det medfødte immunforsvaret i hjernen. Vår hypotese er at mikroglia har en beskyttende funksjon og fjerner amyloide aggregat. Økt patogen forståelse bidrar til bedre diagnostikk og behandling av demenssykdommer.Vår forskning er translasjonell forskning ved at vi undersøker pasientprøver (cerebrospinalvæske (CSF)) der vi kan se sammenhenger mellom proteiner og diagnostisk utfall, og bruker celle- og dyremodeller for å forstå mekanismene. I prosjektene samarbeider vi med Tormod Fladby, nevrolog ved Akershus (AHUS) Universitetssykehus, Reidun Torp og Michael Daws (IMB, Universitetet i Oslo) og geriaterne Anne-Brita Knapskog og Leiv Otto Watne (Oslo Universitetssykehus, Ullevål), Oskar Hansson (Lunds Universitet) og biokjemiker Henrik Zetterberg (Göteborg Universitet). Vi er interessert i TREM2, en mikroglial reseptor genetisk koblet til Alzheimer sykdom. Reseptoren antas å ha anti-inflammatoriske funksjoner, men også bidra til å fjerne amyloid-beta og andre protein aggregat. Reseptoren blir kuttet av enzymer slik at et løselig fragment, sTREM2 frigis extracellulært. I løpet av de siste årene har vi utviklet en sensitiv ELISA for å detektere sTREM2-fragmentet i CSF. Sammen med Leiv Otto Watne analyserer vi sTREM2 i demenspasienter med eller uten delirium ved innlegging på sykehus etter hoftebrudd (Watne*,Henjum* et al., in manuscript). I samarbeid med Anne-Brita Knapskog ved Ullevål sykehus studerer vi nevroinflammatoriske biomarkører, inkludert sTREM2, i relasjon til kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerasjon ved demens og komorbid depresjon. Sammen med Tormod Fladby analyserer vi biomarkører av inflammasjon hos pasienter med subjektiv kognitiv svikt. Vi har også, sammen med Michael Daws, utviklet og optimert et TREM2 reporter assay og benyttet teknikken til å identifisere Apolipoprotein E som en ny løselig TREM2 ligand (Jendresen et al, J. Neuroinflammation, 2017). Vi vil benytte metodikken til å identifisere kjemiske eller biologiske TREM2-ligander, og til å kvantifisere slik aktivitet av ligander i blod eller CSF fra pasienter. Charlotte Jendresens doktorgradsstilling har blitt finansiert av Universitet i Oslo. Parallelt med pasientstudier bruker vi celle- og dyremodeller for å studere degradering av amyloid-beta i mikroglia hvor TREM2 er lokalisert. Vi er interesserte i katabolisme av amyloid-beta siden dette sannsynlig en relevant mekanisme ved sporadisk Alzheimer sykdom. Flere polyklonale antistoff som gjenkjenner ulike aminosyresekvenser i midt-domenet av amyloid-beta har blitt laget og karakterisert (Henjum et al, in manuscript).
2016
Human genetikk har identifisert risikofaktorer for Alzheimers sykdom tilknyttet det medfødte immunforsvaret. I hjernen reguleres dette av celletypen mikroglia. Vår hypotese er at mikroglia har beskyttende funksjoner og fjerner amyloide peptider. Økt forståelse av patogenesen kan bidra til bedre diagnostikk og behandling av demenssykdommer.Vi bedriver translasjonell forskning der vi undersøker pasientprøver og bruker cellulære og transgene musemodeller av Alzheimer sykdom for å forstå sykdomsmekanismene. I de beskrevne prosjektene samarbeider vi med Prof. Tormod Fladby, nevrolog ved Akershus (AHUS) Universitetssykehus, Assoc Prof Reidun Torp (anatom) og Prof. Michael Daws, immunolog ved Universitetet i Oslo (UiO) og geriatrikere ved Lunds Universitet (Prof. Hansson/Minthon) og nevrokjemiker ved Göteborg Universitet (Zetterberg/Blennow). Vi er interesserte i amyloid-beta degradering, sannsynligvis en meget relevant mekanisme ved sporadisk Alzheimer sykdom. Flere unike polyklonale antistoff som gjenkjenner ulike aminosyresekvenser i midt-domenet av amyloid-beta har blitt laget og karakterisert. Vi er interessert i TREM2, en reseptor i mikroglia med anti-inflammatoriske funksjoner, muligens inkludert i å fjerne amyloid-beta og andre protein aggregater og lipider. TREM2 er koblet til Alzheimer sykdom med genetikk. Reseptoren blir kuttet av enzymer slik at et løselig ekstracellulært fragment, sTREM2, blir frigitt. I løpet av det siste året har vi utviklet, validert og benyttet en sensitiv ELISA for å detektere sTREM2-fragmentet i CSF. Vi har benyttet kliniske prøver fra Alzheimer pasienter, MCI og friske kontroller fra Fladby/Ahus-UiO og Hansson/Lunds Universitet. Vi har funnet at sTREM2 øker med alder og korrelerer med markører for nevrodegenerasjon (Tau/pTau). Vi finner også at sTREM2 er forhøyet blant kontroller med høyt amyloid-beta nivå. Nye vitenskapelige funn støtter at CSF-nivået av amyloid-beta øker tidlig i sykdomsforløpet, men at det siden synker da amyloid-beta42 binder avleiringer i kar og senile plakk. Våre funn antyder at økt mikroglial aktivitet og dannelse av sTREM2 er assosiert med slik tidlig akkumulering og økt amyloid-beta i CSF (Henjum et al., Alzheimers Res Ther., 2016). Vi har begynt ett samarbeid med Anne-Brita Knapskog ved OUS, Ullevål sykehus om koblingen mellom mål av nevrodegenerasjon med MRI-imaging og klinisk depresjon ved demens og inflammatoriske biomarkører. Parallelt bruker vi celle- og dyremodeller for å studere av abeta-degradering i mikroglia hvor TREM2 er lokalisert. Vi har også, sammen med Michael Daws, utviklet og optimert et TREM2 reporter assay for å måle reseptorfunksjon. Teknikken benyttes til å undersøke patogenese. Vi har identifisert Apolipoprotein E som en ny løselige TREM2 ligand (Jendresen et al, submitted J. Neuroinflammation, 2016). Reporter assay teknikken skulle også kunne brukes til å i blod eller CSF fra pasienter og måle aktiviteten av TREM2-ligander.
2015
Human genetikk har identifisert risikofaktorer for Alzheimers sykdom tilknyttet det medfødte immunforsvaret. I hjernen reguleres dette av celletypen mikroglia. Vår hypotese er at mikroglia har beskyttende funksjoner og fjerner amyloide peptider. Økt forståelse av patogenesen kan bidra til bedre diagnostikk og behandling av demenssykdommer.Vi bedriver translasjonell forskning der vi undersøker pasientprøver og bruker cellulære og transgene musemodeller for å forstå sykdomsmekanismene. I de beskrevne prosjektene samarbeider vi med Prof. Tormod Fladby, nevrolog ved Akershus (AHUS) Universitetssykehus, Assoc. Prof. Michael Daws, immunolog ved Universitetet i Oslo (UiO) og geriatrikere ved Lunds Universitet, Assoc. Prof. Oskar Hansson og Prof. Lennart Minthon. Vi er interesserte i amyloid-beta degradering, sannsynligvis en meget relevant mekanisme ved sporadisk Alzheimer sykdom. Flere unike polyklonale antistoff som gjenkjenner ulike aminosyresekvenser i midt-domenet av amyloid-beta har blitt laget og karakterisert. I løpet av det siste året har vi brukt disse antistoffene til immunpresipitering, væskekromatografi og massespektrometri (MS) for en mer fullstendig analyse av amyloid-beta peptider i cerebrospinal-væske (CSF). CSF avspeiler metabolisme i hjernen og er en meget relevant væske å analysere ved diagnostikk. Vi har funnet en stor kompleksitet med mange nye N-terminalt trunkerte amyloid-peptider som ikke tidligere har vært beskrevet, f.eks korte midt-domene peptider som sannsynligvis er nedbrytningsprodukter av amyloid-beta (Rogeberg et al, 2015a). Vi har kvantifisert fragmentene med isobarisk merking og fant at enkelte amyloid-beta peptider korrelerte svært godt med ELISA-kvantifisering. C-terminalt trunkerte peptider korrelerte godt med CSF-Tau/pTau, markører av nevrodegenerasjon. Det var kun tendenser til endrede nivåer av midt-domene amyloide peptider i et begrenset pasientmateriale (Rogeberg et al., 2015b). Vi er også interessert i TREM2, en reseptor i mikroglia med anti-inflammatoriske funksjoner, muligens inkludert i å fjerne amyloid-beta og andre protein aggregater. TREM2 er koblet til Alzheimer sykdom med genetikk. Reseptoren blir kuttet av enzymer slik at et løselig ekstracellulært fragment, sTREM2, blir frigitt. Vi har utviklet, validert og benyttet en sensitiv ELISA for å detektere sTREM2-fragmentet i CSF. Vi har benyttet kliniske prøver fra Alzheimer pasienter, MCI og friske kontroller fra Fladby/Ahus-UiO og Hansson/Lunds Universitet. Vi har funnet at sTREM2 øker med alder og korrelerer med markører for nevrodegenerasjon (Tau/pTau). Vi finner også at sTREM2 er forhøyet blant kontroller med høyt amyloid-beta nivå. Nye vitenskapelige funn støtter at CSF-nivået av amyloid-beta øker tidlig i sykdomsforløpet, men at det siden synker da amyloid-beta42 binder avleiringer i kar og senile plakk. Våre funn antyder at økt mikroglial aktivitet og dannelse av sTREM2 er assosiert med slik tidlig akkumulering og økt amyloid-beta i CSF (Henjum et al., submitted 2015). Vi har også, sammen med Michael Daws, utviklet og optimert et TREM2 reporter assay for å måle reseptorfunksjon. Teknikken benyttes til å undersøke patogenese, men kan også brukes til å identifisere nye løselige TREM2 ligander i blod eller CSF fra pasienter og måle aktiviteten av disse. Vi håper at disse studiene med TREM2-reporter assay vil resultere i flere publikasjoner i løpet av det kommende året.
2014
Human genetikk og nettverksanalyser har identifisert gener tilknyttet det medfødte immunforsvaret som risikofaktorer for Alzheimers sykdom. Vår hypotese er at myeloide bidrar til å fjerne peptidet fra hjernevev. Økt forståelse for disse prosessene kan forhåpentligvis brukes for bedre diagnostikk og behandling av demenssykdommer.Vi undersøker pasientprøver og bruker cellulære- og transgene musemodeller for å forstå sykdomsmekanismene - translasjonell forskning. Vi samarbeider med Prof Tormod Fladby, nevrologen ved Akershus (AHUS) Universitetssykehus, Michael Daws, førsteamanuensis ved avdeling for anatomi ved Universitetet i Oslo (UiO) og forskningsgrupper i Sverige. Vi studerer immunmedierte mekanismer der en type hvite blodceller, monocytter, går inn i hjernen og fjerner aggregat av amyloid-beta ved å fungere som makrofager («eteceller»). Vi har laget og karakterisert polyklonale antistoff som gjenkjenner ulike aminosyresekvenser i midt-domenet av amyloid-beta peptidet. Disse antistoffene kan mellom annet detektere nedbrutt peptid. Med ett av disse antistoffene, som gjenkjenner aminosyre 21-34 av amyloid-beta, kan vi i hjernevev fra transgene mus detektere amyloid-beta inne i makrofager. Videre er midt-domene N-trunkerte amyloid-beta fragmenter fra aminosyre 20 og oppover funnet i cerebrospinalvæske (CSF) fra pasienter ved å bruke antistoffet til immunpresipitering etterfulgt av væskekromatografi og massespektrometri (MS). Slike amyloid-beta fragmenti CSF har ikke tidligere blitt beskrevet. Muligheten for å kvantifisere fragmentene undersøkes nå. Vi undersøker også om TREM-2, en membranreseptor som dannes i myeloide celler er involvert i att ta opp og fjerne amyloid-beta. Mutert TREM-2 er en sterk risikofaktor for Alzheimers sykdom og er også knyttet til andre nevrodegenerative sykdommer. Ekspresjonsvektorer av villtype og mutert TREM-2 og signaldomenet DAP12 har blitt utviklet og funksjonalitet av disse vist. Vi har testet den humane monocytt cellelinjen THP-1 som en endogen modell for TREM signallering og etablert protokoller for transfeksjon med elektroporering. TREM2 blir kuttet av enzymer slik at det blir frigitt et løseligt ekstracellulært fragment, sTREM-2. Vi har utviklet en sensitiv ELISA for å detektere dette fragmentet i CSF. ELISA har blitt validert ved å bruke TREM2-transfekterte celler i tillegg til endogene THP-1 celler. Til dette prosjektet har vi mottatt kliniske prøver av Alzheimer pasienter og friske kontroller fra Prof Fladby og Prof Lennart Minthon ved Lund Universitet. Sistnevnte har tilgang til CSF fra unike store kohorter av pasienter og kontroller som muliggjør studier av TREM2 ved normal aldring. Da det trolig er redusert funksjonalitet og/eller redusert nærvær av TREM-2 ved membranoverflaten fører til nevrodegenerasjon arbeider vi med metoder for å måle reseptorfunksjon. I et nylig startet prosjekt etablerer vi sammen med Michael Daws et TREM2 reporter assay. Formålet med dette er å forstå de molekylære mekanismene ved sykdom, men det kan potensielt også brukes til å finne løslige TREM2 ligander i biologisk materiale.
2013
Recent human genetics and network analyses suggest that innate immunity is causally implicated in sporadic Alzheimer’s disease (AD). Our hypothesis is that myeloid cells, particularly differentiating monocytes invade AD brain, phagocytose and clear amyloid-beta aggregates. We seek to exploit new knowledge for better diagnostics and therapeutics.We have decided to focus on one of the project aims, which is to explore biology of immune cells which migrates across the blood brain barrier in Alzheimer disease brain. In ongoing collaborations with Prof. Tormod Fladby, we investigate ideas that differentiated myeloid cells which invade the brain, behave as macrophages and clear protein aggregates. We have pilot data from patients suggesting that Abeta-degradation products from such migrating monocytes/macrophages in blood can be used for differential diagnosis. We have established transgenic AD models and are using them to understand disease mechanisms. Together with Fladby, we have generated and characterized various poly- and monoclonal antibodies which bind in the mid-domain of Abeta for the purpose of detecting Abeta-degradation products. With such antibodies, we can detect Aß-immunopositive material inside macrophages in transgenic mice. The antibodies will be used for further plasma and cerebrospinal fluid (CSF) analyses of mid-domain Abeta-fragments. Today tapping of CSF is used to diagnose dementia disorders, but this is regarded problematic in many countries and it usually requires skilled specialists. Blood-based diagnosis would be much more accessible. We have also begun to investigate potential mechanisms of phagocytosis and clearance of amyloid-beta aggregates including recently discovered gene for sporadic AD, TREM2. Relatively little is known on TREM2, which is a cell-surface receptor of myeloid cells. We have generated various expression vector constructs of wild-type and mutant TREM2, and also its signaling domain DAP12 and shown that these are functional. The THP-1 cell line, which we use as a model of human monocytes, is difficult to transfect. We have established protocols for transfection which work by using a small efficient expression vector combined with NucleofectorTM technology. The aim of study is to find the molecular mechanism of AD-risk factor TREM2 and exploit it for diagnostics and therapeutics. A PhD-student was recruited to the project in September 2013. The other original aim of the project was to boost the immune system with a vaccine, AbetaCC, and to thereby clear soluble Abeta-aggregates in the brain. This project was done together with Prof. Torleif Härd in Sweden. Efficacy was explored in a pilot study (n=5-6; Alzheimer transgenic mice in each group), but the effect on senile plaque burden was modest with rather large variability between animals. Based on these results, I have decided to halt this part of the project because it will be too risky. Many animals will be needed to prove efficacy and thus consistent financial resources for a long time.
Vitenskapelige artikler
Nordengen K, Kirsebom BE, Henjum K, Selnes P, Gísladóttir B, Wettergreen M, Torsetnes SB, Grøntvedt GR, Waterloo KK, Aarsland D, Nilsson LNG, Fladby T

Glial activation and inflammation along the Alzheimer's disease continuum.

J Neuroinflammation 2019 Feb 21;16(1):46. Epub 2019 feb 21

PMID: 30791945

Jendresen C, Digre A, Cui H, Zhang X, Vlodavsky I, Li JP, Nilsson LNG

Systemic LPS-induced Aβ-solubilization and clearance in AβPP-transgenic mice is diminished by heparanase overexpression.

Sci Rep 2019 Mar 14;9(1):4600. Epub 2019 mar 14

PMID: 30872722

Halaas NB, Henjum K, Blennow K, Dakhil S, Idland AV, Nilsson LN, Sederevicius D, Vidal-Piñeiro D, Walhovd KB, Wyller TB, Zetterberg H, Watne LO, Fjell AM

CSF sTREM2 and Tau Work Together in Predicting Increased Temporal Lobe Atrophy in Older Adults.

Cereb Cortex 2020 04 14;30(4):2295-2306.

PMID: 31812991

Henjum K, Quist-Paulsen E, Zetterberg H, Blennow K, Nilsson LNG, Watne LO

CSF sTREM2 in delirium-relation to Alzheimer's disease CSF biomarkers Aβ42, t-tau and p-tau.

J Neuroinflammation 2018 Nov 03;15(1):304. Epub 2018 nov 3

PMID: 30390679 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Jendresen C, Daws MR, Nilsson LNG

An improved CPRG colorimetric ligand-receptor signal transduction assay based on beta-galactosidase activity in mammalian BWZ-reporter cells.

J Pharmacol Toxicol Methods 2017 Dec 01;90():67-75. Epub 2017 des 1

PMID: 29203451

Jendresen C, Årskog V, Daws MR, Nilsson LN

The Alzheimer's disease risk factors apolipoprotein E and TREM2 are linked in a receptor signaling pathway.

J Neuroinflammation 2017 Mar 21;14(1):59. Epub 2017 mar 21

PMID: 28320424

Henjum K, Almdahl IS, Årskog V, Minthon L, Hansson O, Fladby T, Nilsson LN

Cerebrospinal fluid soluble TREM2 in aging and Alzheimer's disease.

Alzheimers Res Ther 2016 Apr 27;8(1):17. Epub 2016 apr 27

PMID: 27121148 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Rogeberg M, Almdahl IS, Wettergreen M, Nilsson LN, Fladby T

Isobaric Quantification of Cerebrospinal Fluid Amyloid-ß Peptides in Alzheimer's Disease: C-Terminal Truncation Relates to Early Measures of Neurodegeneration.

J Proteome Res 2015 Nov 6;14(11):4834-43. Epub 2015 okt 16

PMID: 26452689

Rogeberg M, Wettergreen M, Nilsson LN, Fladby T

Identification of amyloid beta mid-domain fragments in human cerebrospinal fluid.

Biochimie 2015 Jun;113():86-92. Epub 2015 apr 10

PMID: 25866191

Jendresen CB, Cui H, Zhang X, Vlodavsky I, Nilsson LN, Li JP

Overexpression of heparanase lowers the amyloid burden in amyloid-ß precursor protein transgenic mice.

J Biol Chem 2015 Feb 20;290(8):5053-64. Epub 2014 des 29

PMID: 25548284 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Nuruddin Syed, Syverstad Gry Helen Enger, Lillehaug Sveinung, Leergaard Trygve B, Nilsson Lars N G, Ropstad Erik, Krogenæs Anette, Haraldsen Ira Ronit Hebold, Torp Reidun

Elevated mRNA-levels of gonadotropin-releasing hormone and its receptor in plaque-bearing Alzheimer's disease transgenic mice.

PLoS One 2014;9(8):e103607. Epub 2014 aug 4

PMID: 25089901

Lillehaug Sveinung, Syverstad Gry H, Nilsson Lars N G, Bjaalie Jan G, Leergaard Trygve B, Torp Reidun

Brainwide distribution and variance of amyloid-beta deposits in tg-ArcSwe mice.

Neurobiol Aging 2014 Mar;35(3):556-64. Epub 2013 okt 12

PMID: 24126157

Gu Gucci Jijuan, Wu Di, Lund Harald, Sunnemark Dan, Kvist Alexander J, Milner Roy, Eckersley Sonia, Nilsson Lars N G, Agerman Karin, Landegren Ulf, Kamali-Moghaddam Masood

Elevated MARK2-dependent phosphorylation of Tau in Alzheimer's disease.

J Alzheimers Dis 2013;33(3):699-713.

PMID: 23001711

Magnusson Kristina, Sehlin Dag, Syvänen Stina, Svedberg Marie M, Philipson Ola, Söderberg Linda, Tegerstedt Karin, Holmquist Mats, Gellerfors Pär, Tolmachev Vladimir, Antoni Gunnar, Lannfelt Lars, Hall Håkan, Nilsson Lars N G

Specific uptake of an amyloid-ß protofibril-binding antibody-tracer in AßPP transgenic mouse brain.

J Alzheimers Dis 2013 Jan 1;37(1):29-40.

PMID: 23780660

Lillenes Meryl S, Støen Mari, Gómez-Muñoz Marta, Torp Reidun, Günther Clara-Cecilie, Nilsson Lars N G, Tønjum Tone

Transient OGG1, APE1, PARP1 and Polß expression in an Alzheimer's disease mouse model.

Mech Ageing Dev 2013 Oct;134(10):467-77. Epub 2013 okt 11

PMID: 24121118

Kalimo Hannu, Lalowski Maciej, Bogdanovic Nenad, Philipson Ola, Bird Thomas D, Nochlin David, Schellenberg Gerard D, Brundin Rosemarie, Olofsson Tommie, Soliymani Rabah, Baumann Marc, Wirths Oliver, Bayer Thomas A, Nilsson Lars Ng, Basun Hans, Lannfelt Lars, Ingelsson Martin

The Arctic AßPP mutation leads to Alzheimer's disease pathology with highly variable topographic deposition of differentially truncated Aß.

Acta Neuropathol Commun 2013;1(1):60. Epub 2013 sep 10

PMID: 24252272

Gumucio Astrid, Lannfelt Lars, Nilsson Lars N G

Lack of exon 10 in the murine tau gene results in mild sensorimotor defects with aging.

BMC Neurosci 2013;14():148. Epub 2013 nov 22

PMID: 24261309

Henjum K, Årskog V, Jendresen CB, Fladby T, Torp R, Nilsson LNG

Analyzing Aβ in AβPP-transgenic mice with a mid-domain Aβ-antibody

-Inngår i doktorgradsavhandlingen

Henjum K, Jendresen CB, Aarskog V, Fladby T, Torp R, Nilsson L

Analyzing Aβ-clearance in AβPP-transgenic mice with a mid-domain Aβ-antibody

In manuscript (planeras ingå i doktorsavhandlingen)

Watne LO*,Henjum K*, Frihagen F, Ræder J, Blennow K, Zetterberg H, Nilsson LN,Wyller TB

CSF soluble TREM2 in delirium

In manuscript (planeras ingå I doktorsavhandlingen)

Henjum K, Jendresen CB, Aarskog V, Fladby T, Torp R, Nilsson L

Analyzing Aß-clearance in AßPP-transgenic mice with a mid-domain Abeta-antibody

in manuscript (planeras ingå i doktorsavhandling)

Nordeman P, Johansson LBG, Bäck M, Estrada S, Hall H, Sjölander D, Westermark GT, Westermark P, Nilsson L, Hammarström P, Nilsson PR and Antoni G.

11C and 18F radiolabeling of tetra- and pentathiophenes as PET-ligands for amyloid protein aggregates.

ACS Medical Chemistry Letters 7(4):368-73. 2016 (ej i doktorsavhandling)

Doktorgrader
Kristi Henjum

Microglia and soluble TREM2 in Alzheimer's disease and delirium - biomarker and model studies

Disputert:
juni 2019
Hovedveileder:
Lars Nilsson
Charlotte Bille Jendresen

Aß aggression and clearance in alzheimer`s disease

Disputert:
desember 2017
Hovedveileder:
Lars Nilsson
Deltagere
  • Lars Nilsson Prosjektleder
  • Kristi Henjum Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Charlotte Bille Jendresen Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
  • Vibeke Helen Årskog Forsker (annen finansiering)
  • Lars Nilsson Prosjektleder
  • Helena Kjeldgaard Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler