Suppression of HIV-specific T cells by HIV antigens in chronic infection

GENERELL BAKGRUNN: Prosjektets målsetning er å forstå bedre både aktiverende og bremsende mekanismer i immunforsvaret mot HIV hos pasienter og se etter muligheter til å kunne forbedre pasientens eget forsvar mot HIV. Bedret effektivitet av immunforsvaret mot HIV er viktig for HIV kur og immunterapi. DIREKTE BAKGRUNN: Vår forskningsgruppe har gjennom terapeutisk kliniske HIV vaksine-studier forsøkene og dybdestudier av immunsystemet mot HIV lært at det er særlig to faktorer som gjør immunforsvaret mot HIV lite effektivt: (i) Bremse-mekanismene i immunforsvaret mot HIV er ofte kraftigere enn de aktiverende mekanismene. (ii) HIV-infeksjonen ledsages av en lavgradig, kronisk betennelsesprosess (såkalt kronisk immunaktivering). Denne over-aktiveringen kan måles i laboratoriet og gir som oftest gir lite symptomer men påvirker en rekke andre prosesser i kroppen som åreforkalkning og blodtrykks-regulering. Mer relevant i f.h.t. dette prosjektet er at den kronisk økte aktiveringen også tretter ut immunsystemet, herunder også immun-kontrollen av viruset selv. PROSJEKTETS MÅL OG RESULTATER: Prosjektet har hatt følgende delmål og resultater: 1. Videreutvikle laboratorieteknikker for å måle «bremse-effekten» i immunforsvaret mot HIV. Vår gruppe er den første som har prøvd slike metoder ut i større skala, knyttet til kliniske vaksine-studier. Dette nybrottsarbeidet ble i dette prosjektet ytterligere utvidet. Vi påviste at bremse-kraften er svært variabel mellom pasienter og at kraftige bremse-mekanismer sannsynligvis bidrar til raskere utvikling av HIV-infeksjonen mot immunsvikt. Vi viste også at grad av «brems» også varierte med hvilke deler av HIV-partikkelen som immunsystemet reagerte på. Bruk av slike nye målemetoder tror vi derfor vil være essensielle for å forstå hvorfor pasienter reagerer svært ulikt på HIV-vaksiner. 2. Betydningen av «kronisk aktivering» på bremse-mekanismene i f.h.t utviklingsfart av HIV-sykdom og immunsystemets evne til å komme seg igjen etter oppstart av HIV-behandling. Til dette fulgte vi 112 pasienter med HIV-infeksjon fra de startet behandling og 3 år fremover i tid og så på immunsystemets evne til å normalisere seg. Av 32 målte immunaktiverings-markører kunne vi for første gang vise at bare en markør (MIP-1ß) kunne før behandling identifisere pasienter som ikke fikk forventet normalisering etter 3 år med HIV-medisiner. Tidlig identifisering av dette vil bedre kunne identifisere disse pasientene tidlig og arbeide frem mot å kunne tilby slike pasienter mer aggressiv immunmodulerende behandling i tillegg til HIV-medisiner. Dette er viktig fordi denne pasient-gruppen er mer utsatt for komplikasjoner enn andre, tross effektiv virusdempende behandling. 3. Effekt av betennelses-dempende medikamenter på immunsystemet ved HIV. I dette arbeidet undersøkte vi hvordan 4 måneders behandling med en vanlig betennelses-dempende medisin (NSAID) påvirket immun-aktiveringen hos 56 pasienter med HIV-infeksjon; halvparten på HIV-medisiner og halvparten uten. Vi studerte immunsystemets evne til å motarbeide HIV, d.v.s. summen av «gass- og bremsemekanismer». I tillegg ble også immunsystemets effektivitet bedømt ved evne til å lage antistoffer mot vanlig brukte vaksiner (stivkrampe, lungebetennelse og influensa). Vi viste at i pasienter som enda ikke hadde startet med HIV-medisiner fikk bedret immunitet mot HIV selv samt redusert immunaktivering, mens dette så vi ikke på pasienter som hadde brukt HIV-medisiner lenge. Pasienter uten HIV-behandling som bare fikk NSAID bare i 2 uker fikk noe høyere antistoffer etter vaksinasjoner enn med langtids behandling NSAIDS. Data fra studien tyder på at billige betennelsesdempende medisiner kan være nyttig ved ubehandlet HIV-infeksjon, men klinisk nytte for pasientene må bekreftes i større studier. Forskning for rimelige behandlings-alternativer er fortsatt viktig da fortsatt knapt halvparten av HIV-positive i verden har tilgang til mer kostbare HIV-medisiner. Infeksjonsmedisinsk avdeling ved Oslo Universitetssykehus har behandlingsansvar for nærmere 2000 HIV-positive pasienter. Dette er en stor kohort selv i europeisk skala og den klart største i Norge. Som universitetsavdeling forventes vi både å inneha frontlinje-kunnskap om HIV, men også fremskaffe ny kunnskap i feltet. Vår forskningsgruppe har en translasjonsforsknings-tilnærming ved at vi både kan studere immunmekanismer i detalj ved eget laboratorium og initiere tidlig fase klilniske studier, spesielt med immunmodulerende behandling som supplement ved HIV. Dette gjør vi i samarbeid med våre partnere nasjonalt og internasjonalt. Nasjonalt er vår hovedtilknytning Norsk senter for molekylærmedisin (NCMM, leder prof. Kjetil Taskén, HSØ-støttet), men også via andre nettverk som Jebsensenteret for betennelsesforskning (leder prof. Guttorm Haraldsen). Dette doktorgrads-prosjektet føyer seg naturlig inn i avdelingens forskningsstrategi. Konkret i dette prosjektet kan følgende to hovedfunn få konsekvenser for fremtidige kliniske studier og potensielt i vårt behandlingstilbud for HIV-positive: 1. Vi har som første gruppe igjen påvist at målemetoder for «bremse-aktivitet» i immunforsvaret vil kunne gjøre oss i stand til klart bedre å differensiere / selektere pasienter inn i nye studier. Disse metodene er ytterligere raffinert i dette prosjektet. Samlet mener vi at slike målemetoder sannsynligvis bør bli standard for å kunne bedre selektere pasienter inn i nye studier med immunmodulerende behandling, som nå synes å være en essensiell komponent i «HIV cure», som har betydelig fokus og håp internasjonalt. 2. Prosjektet har for første gang identifisert en målbar faktor (MIP-1ß) som tidlig kan identifisere pasienter som utgjør den gruppen med størst komplikasjons-risiko til tross for samtidig effektiv behandling med HIV bremse-medisiner, såkalte immun non-respondere. Disse utgjør i vår poliklinikk ca 15% av pasientene, som er sammenlignbart med data fra andre store HIV-klinikker. Det er et mål for vår avdeling å kunne være med å utvikle immunmodulerende behandlingsformer som supplement til HIV-medisiner for å kunne redusere sykelighetsrisiko i denne pasientgruppen. Avslutningsvis vil vår forskning gjøre avdelingen og regionen interessant partner for kliniske, innovative multisenter-studier. På basis av finansieringen fra HSØ forventes innlevering av doktorgradsarbeid (PhD) til bedømmelse Q1/2017.