MRI biomarkers of disease activity and progression in Multiple Sclerosis

Prosjektnummer: 2013037
Ansvarlig person: Mona K Beyer
Institusjon: Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Doktorgradsstipend
Helsekategori: Neurological
Forskningsaktivitet: 4. Detection and Diagnosis

2017 - sluttrapport

I avhandlingen «MRI biomarkers in multiple sclerosis.» har Piotr Sowa og medarbeidere undersøkt nytten av to avanserte hjerneavbildningsteknikker (MR-teknikker): perfusjons-MR (PWI) og diffusjons-MR (RSI) ved multippel sklerose (MS). MS er en viktig årsak til nevrologisk uførhet hos yngre voksne. Diagnose og oppfølging av pasienter med MS er i stor grad basert på MR. Siden konvensjonell MR viser beskjedent samsvar med klinisk tilstand hos MS pasienter, er det ønskelig med nye MR teknikker som muliggjør mer detaljert måling av skade i hjernevev og kan forbedre oppfølging og behandling av MS. PWI måler blodgjennomstrømning i biologisk vev. MR-scanning av hjernen med PWI-sekvens ble utført på 69 nydiagnostiserte MS pasienter. Blodgjennomstrømningen ble sammenlignet i MS lesjoner (WML) og normalt utseende hvit substans (NAWM) i hjernen og verdiene ble sammenlignet mellom pasientgrupper definert etter sykdomsalvorlighet og sykdomsaktivitet ved ett års oppfølging. Resultatene viste redusert blodgjennomstrømning i WML sammenlignet med NAWM, samt lavere normalisert gjennomsnittlig transittid hos pasienter med høyere sykdomsalvorlighet og pasienter med sykdomsaktivitet ett år senere. RSI er en diffusjonsteknikk som måler størrelse og orientering av diffusjon av vannmolekyler. MR-scanning av hjernen med RSI-sekvens ble utført på 80 MS-pasienter i ulike sykdomsstadier. Parametre fra RSI ble analysert i forhold til grad av uførhet og viste godt samsvar med denne. Målet er å finne parametre i analysen som kan brukes som en markør for progresjon av sykdommen. Det finnes flere parametre ved RSI analysen som er unike for akkurat denne metoden, for eksempel neurite density/nevrontetthet (ND) .Spesielt viste ND i NAWM en god korrelasjon med uførhet, noe som tyder på at prosesser i hjernen utenfor MS lesjoner er viktige for sykdomsforløp i MS. Både PWI og RSI viste lovende resultater i forhold til sykdomsalvorlighet, sykdomsaktivitet og nevrologisk uførhet ved MS. Gjennom dette arbeidet fant man at både PWI og RSI har potensiale og kan bli nyttig i oppfølgingen av MS i framtiden. I framtidige prosjekter vil vi følge opp med nye studier av MS pasienter med RSI teknikken og i første omgang teste ut på et større antall pasienter. Vi vil også teste ut om teknikken kan gi interessante funn i andre deler av hjernen. Resultatene her er i samsvar med vår målsetning ved starten av studien. Gjennom dette prosjektet har vi kommet ett skritt videre med tanke på bruk av avanserte bildeteknikker for å følge og eventuelt forutsi utviklingen av MS sykdommen. Det gjenstår en del arbeid, blant annet for å reprodusere våre resultater og for å relatere våre funn til mer detaljerte kliniske parametre. Det er dermed for tidlig å foreslå at disse metodene kan tas i bruk ved rutineoppfølging av pasienter. Det er imidlertid gjort viktig grunnarbeid som på sikt kan føre til bedre objektive bildeteknikker for oppfølging av denne pasientgruppen. Det har vært en god del oppmerksomhet og interesse for våre resultater i denne studien og vårt videre arbeid blir viktig for å drive dette framover.

2016

Perfusjon og diffusjon ved Multippel Sklerose (MS)Ved MS er det behov for å finne biomarkører for sykdomsprogresjon. Kan avanserte MR teknikker bidra til å si noe om fremtidig sykdomsaktivitet og grad av uførhet ved MS?I dette prosjektet har fokus har vært todelt. Vi har studert pasienter både i relativt tidlig sykdomsfase i perfusjonsstudien, mens i diffusjonsstudien undersøker pasienter med både tidlig og langvarig sykdom. Vi tror disse teknikkene blir nyttige i framtidas MR undersøkelser av MS pasienter. Perfusjon i hjernen kan undersøkes med tre ulike MR teknikker. I denne studien har vi brukt dynamic susceptibility contrast (DSC), som forøvrig er den mest brukte teknikken innen MR perfusjon. Studien omfatter 69 pasienter som ble undersøkt ca ett år etter diagnosetidspunktet. Det er tre parametre som har blitt studert; cerebralt blodvolum (CBV) cerebral blodflow (CBF) og mean transit time (MTT). Disse målingene er gjort både i normalt utseende hjerne (hvit substans) og i typiske MS lesjoner (plaques). I en artikkel som nå er til vurdering for publikasjon, fant vi at MTT var lavere hos pasienter med raskere sykdomsutvikling (MSSS) og hos pasienter med tegn på sykdomsaktivitet vs pasienter uten sykdomsaktivitet. Lavere totalt hjernevolum ble også funnet i gruppen av pasienter med raskere sykdomsutvikling men ingen forskjell mellom pasienter med eller uten tegn til sykdomsaktivitet. Studien viser at målinger fra en MR undersøkelse tidlig i sykdomsforløpet kan bidra med informasjon om forventet sykdomsutvikling hos grupper av pasienter. Det gjenstår å se om lignende funn kan brukes også til å forutsi noe om sykdomsutvikling hos enkeltpasienter og for resultater enda lenger fram i tid. MR diffusjon er hyppig brukte teknikker til å se på sykdomsrelaterte forandringer i hjernen ved en rekke sykdommer, inkludert MS. I dette prosjektet har vi studert 80 pasienter med en ny diffusjonsmetode kalt Restriction Spectrum Imaging (RSI). Ved denne teknikken får man ut 8 ulike parametre som beskriver spontan bevegelse av vann i ulike vev. Vi undersøkte både normalt utseende vev og vev med typiske MS lesjoner. Flere av de nye RSI parameterne egner seg til å skille mellom grupper av pasienter med ulik grad av uførhet knyttet til MS. Dette gjelder målinger både i tilsynelatende normal hvit substans og i MS lesjoner. Våre funn må reproduseres av andre, men kan være nyttige i klinisk bruk i fremtidig MS oppfølging.

2015

Måling av blodflow ved Multippel SkleroseMR er en viktig del av både diagnostikk og oppfølging av pasienter med Multippel Sklerose (MS). I dette prosjektet ser vi på nye MR teknikker og hvilket potensiale de har for å si noe om sykdomsaktivitet og prognose.I prosjektet inngår både relativt ny-diagnostiserte pasienter med MS, som følges opp over tid. Vi har også undersøkt en gruppe med MS pasienter av ulik sykdomsvarighet med en ny MR metode. Målet vårt er å se om nye MR metoder bedre kan forutsi forløpet av sykdommen. Dette kan ha betydning for behandlingsvalg, og bidrar til økt kunnskap om MS. MR av hjernen er et sensitivt verktøy for å påvise MS relaterte forandringer. MR funn er inkludert i de diagnostiske kriteriene for MS. De mest karakteristiske forandringene ved MS, og mest undersøkte hjerneforandringene til nå er MS plaques. Ved T2 vektede MR bilder av hjernen er MS plakk hvite, vi sier at de har ”høyt signal”, men hvis man studerer dem i mikroskopet vil man oppdage at plakk som ser like ut på MR kan se ulike ut i mikroskop. De mikroskopiske forandringene kan si noe om hvilket stadium av sykdommen man er i, og vil også kunne si om det er sannsynlig eller usannsynlig at forandringene er reversible. Vi ønsker i dette prosjektet å forsøke å påvise potensielt reversible forandringer i hjernen ved hjelp av en ny MR teknikk kalt Restriction Spectrum Imaging (RSI). Vi undersøkerMS-pasienter i ulike stadier og også av bilder tatt av relativt ny-diagnostiserte MS-pasienter. Overlege Piotr Sowa er PhD student i studien og er ansvarlig for fremdrift og analyser i prosjektet sammen med prosjektdeltakerne. Det arbeides nå med disse dataene, som forventes å bli presentert ila våren 2016. Det blir første gang bilder med denne teknikken brukes til å studere MS. I den andre delen av prosjektet ser man på endringer i bildene over tid. Det er til nå tatt bilder på to ulike tidspunkter, med ett års mellomrom. Pasientene i prosjektet er rekruttert av Oslo MS forskningsgruppe i forbindelse med en pågående parallell nevrologisk studie (dr Gro O Nygaard). Undersøkelsen av hjernen inkluderer en serie der man ser på blodgjennomstrømningen i ulike deler av hjernen. En artikkel som beskriver analysene er gjort ferdig og denne metodeartikkelen er publisert i 2015. Analyse av de samme dataene i kombinasjon med kliniske data planlegges som materiale for artikkel nr 2 i denne prosjektdelen. Metodeartikkelen viste at en automatisk metode fungerer like godt som en metode etter manuell opptegning av MS relaterte forandringer. Dette gjør at man kan kan foreta slike analyser uten å tenke på at resultatet er påvirket av den personen som utførte analysen. Vi fant lavere blodgjennomstrømning i MS forandringer enn i omgivende normalt vev.

2014

MR teknikker for å studere progresjon av Multippel SkleroseVi ser på nye MR teknikker og hvilket potensiale de har for å si noe om sykdomsaktivitet og prognose ved Multippel Sklerose (MS). i prosjektet studerer vi både tidlig MS og langtkommet MS. Håpet er at vi kan bidra til å diagnostisere sykdomsforandringer som sier noe om potensialet for progresjon Dette kan ha betydning for behandlingsvalg.MR av hjernen er et sensitivt verktøy for å påvise MS relaterte forandringer. MR funn er inkludert i de diagnostiske kriteriene for MS. MS plakk er de mest karakteristiske forandringene ved MS, og er de hjerneforandringene som til nå er mest undersøkt. Ved T2 vektede MR bilder av hjernen er MS plakk hvite, vi sier at de har ”høyt signal”, men hvis man studerer dem i mikroskopet vil man oppdage at plakk som ser like ut på MR kan se ulike ut i mikroskop. De mikroskopiske forandringene kan si noe om hvilket stadium av sykdommen man er i, og vil også kunne si om det er sannsynlig eller usannsynlig at forandringene er reversible. Vi ønsker i dette prosjektet å forsøke å påvise potensielt reversible forandringer i hjernen ved hjelp av en ny MR teknikk kalt Restriction Spectrum Imaging (RSI). Vi undersøker MS-pasienter i ulike stadier og inkludert bilder tatt av relativt ny-diagnostiserte MS-pasienter. Påvisning av reversible forandringer vil bety at vi ved intensivert eller endret behandling kan hindre at hjerneforandringene blir irreversible. Det er behov for mer nøyaktig karakterisering for å skille mellom de som har nytte av ny behandlingskur versus de som har irreversible forandringer og dermed sannsynlig ikke vil ha glede av ekstra behandling. Overlege Piotr Sowa er PhD student i studien og er ansvarlig for fremdrift og analyser i prosjektet sammen med prosjektdeltakerne 1) RSI-prosjektet: Datasamling ble ferdig i november 2014. Totalt har vi gjennomført 116 RSI undersøkelser, hos 102 pasienter. Pasientene ble rekruttert av Professor Hanne F Harbo og seksjonsoverlege Elisabeth G Celius ved Nevrologisk avd Oslo Universitetssykehus, Ullevål. Pasientene ble undersøkt ved 3T MR kjernefasiliteten ved OUS- Ullevål. RSI sekvensen ble gjort tilgjengelig gjennom et samarbeid med Professor Anders M Dale ved MMIL (Multimodal Imaging Lab), San Diego, USA. Piotr Sowa holder på med å analysere RSI dataene sammen med vår samarbeidspartnere i San Diego. Vi vil teste ut den nye RSI teknikken mot eksisterende MR metoder, og se på forholdet mellom RSI parametre og kliniske data. En artikkel om RSI-metoden i MS planlegges for 2015. 2) Perfusjons-prosjektet: Pasientene i prosjektet er rekruttert av Oslo MS forskningsgruppe i forbindelse med en pågående parallell nevrologisk studie (dr Gro O Nygaard). Ila. 2012, 2013 og i begynnelsen av 2014 ble alle pasienter undersøkt både med en baseline MR undersøkelse, og med 1-års oppfølging. Pasientene er undersøkt med MR protokoll, inkludert perfusjonsopptak, på en 1,5 T maskin på Rikshospitalet. Analysen av perfusjonsdata og statistisk analyse på baseline gruppe er gjort ferdig og en metodeartikkel er snart klar for publisering. Statistisk analyse av perfusjonsdata i kombinasjon med kliniske data planlegges i 2015.

2013

Nye teknikker for MR avbildning av hjernen for å se nærmere på progresjon ved Multippel SkleroseMR er en viktig del av både diagnostikk og oppfølging av pasienter med Multippel Sklerose (MS). I dette prosjektet ser vi på nye MR teknikker og hvilket potensiale de har for å si noe om sykdomsaktivitet og prognose. Vi studerer både tidlig MS og langtkommet MS. Håpet er at vi kan bidra til å diagnostisere sykdomsforandringer som sier noe om potensialet for progresjon vs mer stabil sykdom. Dette kan ha betydning for behandlingsvalg.MR av hjernen er et sensitivt verktøy for å påvise MS relaterte forandringer i hjernen. MR funn er inkludert i de diagnostiske kriteriene for MS. MS plakk er de mest karakteristiske forandringene ved MS, og er de hjerneforandringene som til nå er mest undersøkt. Ved T2 vektede MR bilder av hjernen er MS plakk hvite, vi sier at de har ”høyt signal”, men hvis man studerer dem i mikroskopet vil man oppdage at plakk som ser like ut på MR kan se ulike ut i mikroskop. Komponenter som kan inngå i et MS plakk ved mikroskopi er demyelinisering, nevroinflammasjon (betennelsesforandringer), endret permeabilitet av blodårene og økte ekstracellulær rom. De mikroskopiske forandringene kan si noe om hvilket stadium av sykdommen man er i, og vil også kunne si om det er sannsynlig eller usannsynlig at forandringene er reversible. Vi ønsker i dette prosjektet å forsøke å påvise potensielt reversible forandringer i hjernen ved hjelp av en ny MR teknikk kalt Restriction Spectrum Imaging (RSI) hos MS-pasienter i ulike stadier og også ved perfusjons-serier av bilder tatt av relativt ny-diagnostiserte MS-pasienter. Påvisning av reversible forandringer vil bety at vi ved intensivert eller endret behandling kan hindre at hjerneforandringene blir irreversible. Det er behov for mer nøyaktig karakterisering for å skille mellom de som har nytte av ny behandlingskur versus de som har irreversible forandringer og dermed sannsynlig ikke vil ha glede av ekstra behandling. Overlege Piotr Sowa er PhD student i studien og er ansvarlig for fremdrift og analyser i prosjektet sammen med prosjektdeltakerne 1) RSI-prosjektet: Foreløpig er vi i det stadiet at vi skal teste ut den nye RSI teknikken mot eksisterende MR metoder. Totalt har vi gjennomført ca 50 RSI undersøkelser til nå. Flere planlegges i 2014. Pasientene ble rekruttert av Professor Hanne F Harbo og seksjonsoverlege Elisabeth G Celius ved Nevrologisk avd Oslo Universitetssykehus, Ullevål. Pasientene ble undersøkt ved MR kjernefasiliteten ved OUS- Ullevål på en 3T maskin. RSI sekvensen ble gjort tilgjengelig gjennom et samarbeid med Professor Anders M Dale ved MultiModalImagingLab, San Diego, USA og Ole A Andreassen, OUS/UIO. Piotr Sowa holder nå på med analyser av de første RSI dataene og håper de første resultatene kan presenteres ila 2014. 2) Perfusjons- prosjektet: Prosjektet er i sluttfase med datasamling og under pågående analyse av de samlede data. Pasientene i prosjektet er rekruttert av Oslo MS forskningsgruppe i forbindelse med en pågående parallell nevrologisk studie (dr Gro O Nygaard). Ila. 2012 og i begynnelse av 2013 ble alle pasienter scannet ferdig med en baseline MR undersøkelse, og mesteparten av kontrollundersøkelser ble tatt i 2013. Pasientene er undersøkt med MR protokoll, inkludert perfusjonsopptak, på en 1,5 T maskin på Rikshospitalet. Dataanalysen på baseline gruppe er i avansert fase nå, med nærmest ferdig utført radiologisk vurdering og volumetriske analyser i samarbeidet med våre partnere fra Karolinska Instituttet i Stockholm ila. 2013. Analyse av perfusjonsdata og full statistisk analyse i kombinasjon med kliniske data planlegges for 2014.

Vitenskapelige artikler

de Rodez Benavent SA, Nygaard GO, Harbo HF, Tønnesen S, Sowa P, Landrø NI, Wendel-Haga M, Etholm L, Nilsen KB, Drolsum L, Kerty E, Celius EG, Laeng B

Fatigue and cognition: Pupillary responses to problem-solving in early multiple sclerosis patients.

Brain Behav 2017 Jul;7(7):e00717. Epub 2017 mai 17

PMID: 28729927

Sowa P, Nygaard GO, Bjørnerud A, Celius EG, Harbo HF, Beyer MK

Magnetic resonance imaging perfusion is associated with disease severity and activity in multiple sclerosis.

Neuroradiology 2017 Jul;59(7):655-664. Epub 2017 jun 5

PMID: 28585082 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Moen SM, Harbo HF, Sowa P, Celius EG, Nygaard GO, Beyer MK

[Not Available].

Tidsskr Nor Laegeforen 2016 Sep;136(16):1373-6. Epub 2016 sep 13

PMID: 27637059

Sowa P, Bjørnerud A, Nygaard GO, Damangir S, Spulber G, Celius EG, Due-Tønnessen P, Harbo HF, Beyer MK

Reduced perfusion in white matter lesions in multiple sclerosis.

Eur J Radiol 2015 Dec;84(12):2605-12. Epub 2015 sep 10

PMID: 26391230 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Nygaard GO, de Rodez Benavent SA, Harbo HF, Laeng B, Sowa P, Damangir S, Bernhard Nilsen K, Etholm L, Tønnesen S, Kerty E, Drolsum L, Inge Landrø N, Celius EG

Eye and hand motor interactions with the Symbol Digit Modalities Test in early multiple sclerosis.

Mult Scler Relat Disord 2015 Nov;4(6):585-9. Epub 2015 aug 15

PMID: 26590666

Nygaard GO, Celius EG, de Rodez Benavent SA, Sowa P, Gustavsen MW, Fjell AM, Landrø NI, Walhovd KB, Harbo HF

A Longitudinal Study of Disability, Cognition and Gray Matter Atrophy in Early Multiple Sclerosis Patients According to Evidence of Disease Activity.

PLoS One 2015;10(8):e0135974. Epub 2015 aug 17

PMID: 26280173

Nygaard GO, Walhovd KB, Sowa P, Chepkoech JL, Bjørnerud A, Due-Tønnessen P, Landrø NI, Damangir S, Spulber G, Storsve AB, Beyer MK, Fjell AM, Celius EG, Harbo HF

Cortical thickness and surface area relate to specific symptoms in early relapsing-remitting multiple sclerosis.

Mult Scler 2015 Apr;21(4):402-14. Epub 2014 aug 19

PMID: 25139946

Piotr Sowa , Gro O. Nygaard, Atle Bjørnerud, Soheil Damangir, Gabriela Spulber , Elisabeth G. Celius, Paulina Due-Tønnessen, Hanne F. Harbo, Mona K. Beyer

"Magnetic Resonance Perfusion Weighted Imaging – a marker of inflammatory activity in Multiple Sclerosis?"

ECTRIMS konferansen i Boston, september 10-13, 2014

Sowa P, Harbo HF, Dale AM, White N, Celius EG, Andreassen OA, Beyer MK

MRI biomarkers of disease activity and progression in Multiple Sclerosis

5th National PhD Conference in Medical Imaging 2013 in Tromsø

Doktorgrader

Piotr Sowa

MRI biomarkers in multiple sclerosis

Disputert:: september 2017
Hovedveileder:: Mona Kristiansen Beyer

Deltagere

Paulina Due-Tønnessen Prosjektdeltaker
Anders Dale Prosjektdeltaker
Ole Andreas Andreassen Prosjektdeltaker
Lars Tjelta Westlye Prosjektdeltaker
Pål Berg-Hansen Prosjektdeltaker
Elisabeth Gulowsen Celius Prosjektdeltaker
Gro Owren Nygaard Prosjektdeltaker
Atle Bjørnerud Prosjektdeltaker
Hanne Flinstad Harbo Medveileder
Mona Kristiansen Beyer Hovedveileder
Piotr Sowa Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
Anders Dale Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport