Predictors of progression of Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's disease

Prosjektets mål var å finne ut om kognitive utfall og biomarkører som MR-undersøkelse av hjernen, demensmarkører i spinalvæske, inflammatoriske markører i serum og APO-E status kombinert, eller hver for seg, kunne predikere sykdomsprogresjonen målt med total skåre i Klinisk Demensvurdering (KDV) til pasienter med mild kognitiv svikt (MCI) og Alzheimers sykdom (AD) av mild grad. Studien hadde et longitudinelt design og ble gjennomført ved Oslo Universitetssykehus, St. Olavs hospital og Sykehuset Innlandet-Sanderud.Totalt 357 pasienter fra to hukommelsesklinikker og en geriatrisk poliklinikk ble fulgt opp og inkludert i endelig datafil. Pasientene ble undersøkt ved baseline med kognitiv undersøkelse, klinisk vurdering, funksjonsvurdering, MR-undersøkelse av hjernen og hos ca 40-50 % av pasientene med spinalvæskeundersøkelser. Blodprøver til senere måling av inflammasjonsmarkører i serum og ApoE genotyping ble tatt. Undersøkelsen etter 2 år var nesten lik som ved baseline, med unntak av spinalpunksjon. I tillegg leverte pasientene tre spyttprøver for kortisolmåling. MR delen av prosjektets mål var hovedfokus for den delen som ledde til godkjent PhD avhandling og disputas 11 juni 2018. Avhandlingen består av fem vitenskapelige artikler (to skrevne på annet materiale i påvente av ferdigstilling av data fra det aktuelle PhD prosjektet, og tre basert på data fra prosjektbeskrivelsen til det aktuelle prosjektet). Resultatene viser at MR undersøkelse av hjernen med automatisk volumetri av hippocampus hadde tilsvarende diagnostisk styrke som visuell metode med Scheltens skala for å separere pasienter med Alzheimers demens fra pasienter uten demens. Det ble vist at den automatiske beregningen av volumen av 11 forskjellige hjerneområder kunne i liten grad brukes til å skille pasienter med AD demens fra pasienter med annen form for demens, men volummål av cerebellum virket lovende i forhold til å skille pasienter med AD demens fra de med demens med Lewylegemer og ved Parkinsons sykdom (mindre cerebellum hos disse). En mulig aldersrelatert økning i volumen til nucleus caudatus målt med NQ metoden var overraskende og bør studeres videre. Den prognostiske nytteverdien av Scheltens skala var ikke god, og andre markører, spesielt grad av hukommelsessvikt, ble påvist å være en bedre markør for progresjon. Resultatene viser også at hippocampusområdet er nærmere assosiert til grad av hukommelsesfungering enn til Alzheimers demens hvilket videre passer med at en av substudiene viste at ca 28% av personer med Alzheimers demens ikke har atrofi i dette område i hjernen. At hukommelsesfunksjonen også viser seg å være en bedre prediktor for sykdomsprogresjon tyder på at hukommelsesfunksjonen er relatert også til andre hjernedeler enn kun hippocampus. Disse resultater forklarer hvorfor den diagnostiske og prognostiske styrken ved MR undersøkelsene ikke er bedre (alle pasienter har ikke atrofi av hippocampus, og hukommelsesfunksjonen er ikke kun avhengig av velfungerende hippocampus). Videre ble det vist at AD demens kan presentere seg uten visuelt påvisbar atrofi på MR og at graden av utdannelse var lavere hos denne gruppen. Dette passer med hypotesen om kognitiv reserve, hvor en hjerne med mindre kognitiv reserve utvikler symptomer på AD på et tidligere tidspunkt, før man kan påvise atrofi ved MR undersøkelse. I tillegg til avhandlingen og de fem vitenskapelige artiklene ble ytterligere 4 artikler publisert basert på datainnsamlingen. Funnene fra disse arbeidene oppsummeres kort: Det ble påvist stor variasjon i sykdomsprogresjon bland AD pasientene, omtrent halvparten av pasientene hadde langsom progresjon. En assosiasjon mellom rask demensprogresjon og økende depressive symptomer ble påvist. Vaskulære risikofaktorer eller vaskulær sykdom ble ikke vist å påvirke 2-årig sykdomsprogresjon. Kortisolratioen (kveld/morgen) var høyest hos pasienter med demens og komorbid depresjon og i denne gruppe var høyere MMSE assosiert med høyere kveldskortisol. Påvisning av faktorer som, alene eller i kombinasjon, predikerer rask eller langsom sykdomsutvikling vil kunne bidra til økt forståelse for sykdomsmekanismene bak utviklingen av AD. Ved fremtidig utprøving av sykdomsbremsende medikamenter vil det være viktig å vite hvilke pasienter som har stor sannsynlighet for rask eller langsom progresjon, slik at effekt av ny medisin kan evalueres på en bedre måte enn i dag. Å kunne vite mer om prognosen til hver enkelt pasient er også viktig for å kunne gi god informasjon til pasienter og pårørende, og ved planleggingen av omsorgen. Vi viste at den automatiske, databaserte MR-metoden hadde tilsvarende egenskaper til å skille pasienter med AD demens fra de med mildere kognitiv svikt som den mer tidkrevende, og erfaringsavhengige visuelle vurderingsmetoden. Dette er et funn som kan ha konsekvenser for klinisk praksis, fordi en automatisk metode raskt kan påvise om hjernesvinn er tilstede eller ikke. Samtidig konkluderte vi at det er essensielt at det finnes gode normverdier for å kunne bruke metoden til dette formål, og for mer komplekse demensutredninger vil det likevel være nødvendig med nevroradiologisk ekspertise fordi også andre hjerneforandringer enn hjernesvinn skal vurderes. Funnet er likevel interessant da en automatisk metode skulle kunne være et nyttig verktøy spesielt ved vanligste demenssykdommene og som verktøy i primærhelsetjenesten. Når det gjelder MR som prognostisk verktøy fant vi at grad av hukommelsessvikt så ut å være bedre på å forutse grad av sykdomsforverrelse enn det påvisning av hjernesvinn i tinninglappen var. Vi bekreftet også tidligere funn om at det finnes undergrupper med forskjellig hjernesvinnsmønster, noe som videre kan forklare hvorfor vurdering av et gitt område ikke gir bedre diagnostisk og prognostisk presisjon. Dette er to funn som er viktige å være klar over i klinisk praksis siden en normal MR undersøkelse, spesielt hos en person med lavere kognitive reserver, bør vurderes med større grad av forsiktighet, da det ellers kan lede til falske negative resultater.