eRapport

Impact of oxidative DNA damage repair by NEIL DNA glycosylases on cognitive function and neurodegenerative disease

Prosjekt
Prosjektnummer
2013106
Ansvarlig person
Magnar Bjørås
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Neurological
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2015 - sluttrapport
Akkumulering av oksidative skader på arveanleggene i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved demens men vi har liten innsikt i de mekanistiske detaljene. I dette prosjektet har vi undersøkt betydningen av mekanismene for reparasjon av oksidative skader på arveanleggene i nerveceller i hjernen. Vår forskningsgruppe studerer vedlikehold av arveanleggene med spesielt fokus på skader som oppstår pga oksidasjon. Under normal fysiologi akkumuleres flere tusen skader på arveanlegget (DNA) i en celle, inkludert en rekke forskjellige typer oksidasjons skader. For å fjerne disse skadene har kroppen utviklet avanserte mekanismer for reparasjon. Det er vist at akkumulering av oksidative skader på arveanleggene i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved demens men vi har liten innsikt i de mekanistiske detaljene. I dette prosjektet har vi fokus på betydningen av mekanismene for reparasjon av oksidative skader på DNA i nerveceller i hjernen. Vi bruker musemodeller som mangler spesifikke deler av DNA reparasjons maskineriet i cellen, såkalte DNA glykosylaser, for å studere kognitiv funksjon (adferd), samt degenerering og regenerering av hjernen. I løpet av prosjektet har vi gjennomført adferdsstudier som monitorerer læring, hukommelse og angst i tre ulike DNA glykosylase defekte muse modeller. Resultatene viser at ulike typer oksidative DNA skader gir forskjellige konsekvenser for kognitiv funksjon. Vi har fulgt opp disse funnene ved å studere hvordan hjernens stamceller påvirkes av oksidative skader i de reparasjonsdefekte mutantene. Videre har vi benyttet vi en eksperimentell modell for hjerneslag for å undersøke betydningen av oksidativ DNA skade for degenerering/tap av hjerneceller. Gjennom disse undersøkelsene har vi definere nye mulige målproteiner for behandling av blandt annet hjerneslag. Gjennom dette prosjektet har vi definert nye mulige målproteiner for behandling av blandt annet hjerneslag. Vi vil følge opp disse resultatene i nye prosjekter hvor vi lager inhibitorer mot disse målproteinene.
2014
Akkumulering av oksidative skader på arveanleggene i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved demens men vi har liten innsikt i de mekanistiske detaljene. I dette prosjektet undersøker vi betydningen av mekanismene for reparasjon av oksidative skader på arveanleggene i nerveceller i hjernen.Vår forskningsgruppe studerer vedlikehold av arveanleggene med spesielt fokus på skader som oppstår pga oksidasjon. Under normal fysiologi akkumuleres flere tusen skader på arveanlegget (DNA) i en celle, inkludert en rekke forskjellige typer oksidasjons skader. For å fjerne disse skadene har kroppen utviklet avanserte mekanismer for reparasjon. Det er vist at akkumulering av oksidative skader på arveanleggene i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved demens men vi har liten innsikt i de mekanistiske detaljene. I dette prosjektet har vi fokus på betydningen av mekanismene for reparasjon av oksidative skader på DNA i nerveceller i hjernen. Vi bruker musemodeller som mangler spesifikke deler av DNA reparasjons maskineriet i cellen, såkalte DNA glykosylaser, for å studere kognitiv funksjon (adferd), samt degenerering og regenerering av hjernen. I løpet av prosjektets første år har vi blandt annet gjennomført adferdsstudier som monitorerer læring, hukommelse og angst i tre ulike DNA glykosylase defekte muse modeller. Resultatene viser at ulike typer oksidative DNA skader gir forskjellige konsekvenser for kognitiv funksjon. Vi følger opp disse funnene ved å studere hvordan hjernens stamceller påvirkes av oksidative skader i de reparasjonsdefekte mutantene. Videre benytter vi en eksperimentell modell for hjerneslag for å undersøke betydningen av oksidativ DNA skade for degenerering/tap av hjerneceller. Gjennom disse undersøkelsene har vi mulighet for å definere nye markører for diagnose av demens, samt nye målproteiner for behandling.
2013
Akkumulering av oksidative skader på arveanleggene i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved demens men vi har liten innsikt i de mekanistiske detaljene. I dette prosjektet undersøker vi betydningen av mekanismene for reparasjon av oksidative skader på arveanleggene i nerveceller i hjernen.Vår forskningsgruppe studerer vedlikehold av arveanleggene med spesielt fokus på skader som oppstår pga oksidasjon. Under normal fysiologi akkumuleres flere tusen skader på arveanlegget (DNA) i en celle, inkludert en rekke forskjellige typer oksidasjons skader. For å fjerne disse skadene har kroppen utviklet avanserte mekanismer for reparasjon. Det er vist at akkumulering av oksidative skader på arveanleggene i hjernens celler er en del av sykdomsforløpet ved demens men vi har liten innsikt i de mekanistiske detaljene. I dette prosjektet har vi fokus på betydningen av mekanismene for reparasjon av oksidative skader på DNA i nerveceller i hjernen. Vi bruker musemodeller som mangler spesifikke deler av DNA reparasjons maskineriet i cellen, såkalte DNA glykosylaser, for å studere kognitiv funksjon (adferd), samt degenerering og regenerering av hjernen. I løpet av prosjektets første år har vi blandt annet gjennomført adferdsstudier som monitorerer læring, hukommelse og angst i tre ulike DNA glykosylase defekte muse modeller. Resultatene viser at ulike typer oksidative DNA skader gir forskjellige konsekvenser for kognitiv funksjon. Vi følger opp disse funnene ved å studere hvordan hjernens stamceller påvirkes av oksidative skader i de reparasjonsdefekte mutantene. Videre benytter vi en eksperimentell modell for hjerneslag for å undersøke betydningen av oksidativ DNA skade for degenerering/tap av hjerneceller. Gjennom disse undersøkelsene har vi mulighet for å definere nye markører for diagnose av demens, samt nye målproteiner for behandling.
Vitenskapelige artikler
Bjørge MD, Hildrestrand GA, Scheffler K, Suganthan R, Rolseth V, Kusnierczyk A, Rowe AD, Vågbø CB, Vetlesen S, Eide L, Slupphaug G, Nakabeppu Y, Bredy TW, Klungland A, Bjørås M

Synergistic Actions of Ogg1 and Mutyh DNA Glycosylases Modulate Anxiety-like Behavior in Mice.

Cell Rep 2015 Dec 29;13(12):2671-8. Epub 2015 des 17

PMID: 26711335

Wang Wei, Scheffler Katja, Esbensen Ying, Strand Janne M, Stewart James B, Bjørås Magnar, Eide Lars

Addressing RNA integrity to determine the impact of mitochondrial DNA mutations on brain mitochondrial function with age.

PLoS One 2014;9(5):e96940. Epub 2014 mai 12

PMID: 24819950

Jalland Clara M O, Benestad Sylvie L, Ersdal Cecilie, Scheffler Katja, Suganthan Rajikala, Nakabeppu Yusaku, Eide Lars, Bjørås Magnar, Tranulis Michael A

Accelerated clinical course of prion disease in mice compromised in repair of oxidative DNA damage.

Free Radic Biol Med 2013 Dec 1;68C():1-7. Epub 2013 des 1

PMID: 24296244

Rolseth Veslemøy, Krokeide Silje Zandstra, Kunke David, Neurauter Christine Gran, Suganthan Rajikala, Sejersted Yngve, Hildrestrand Gunn Annette, Bjørås Magnar, Luna Luisa

Loss of Neil3, the major DNA glycosylase activity for removal of hydantoins in single stranded DNA, reduces cellular proliferation and sensitizes cells to genotoxic stress.

Biochim Biophys Acta 2013 May;1833(5):1157-64. Epub 2013 jan 7

PMID: 23305905

Doktorgrader
Janne Maren Strand

Causes and consequences of mitochondrial DNA damage.

Disputert:
oktober 2014
Hovedveileder:
Lars Eide
Deltagere
  • Veslemøy Rolseth Postdoktorstipendiat
  • Rajikala Suganthan Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler