eRapport

Targeting occult tumor cell dissemination in localized breast cancer

Prosjekt
Prosjektnummer
2013119
Ansvarlig person
Bjørn Naume
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis, 6. Treatment Evaluation
Rapporter
2018 - sluttrapport
Målsetningene med prosjektet har vært delt på følgende måte: 1. Å identifisere markører/profiler i brystsvulstene som kan si noe om risiko for utvikling av senere tilbakefall 2. Å avdekke om påvisning av enkeltstående kreftceller i benmargen (DTC) kan benyttes til å identifisere behandlingseffekter av tilleggsbehandling (med cellegift) etter primæroperasjonen 3. Å karakterisere gen-endringer og funksjonelle endringer i enkeltstående kreftceller i blod (CTC) og benmarg (DTC) med sammenligning med pasientenes egne primærsvulster i brystet, for å identifisere viktige karakteristika forbundet med spredningsprosessen ved brystkreft 4. Å avdekke om påvisning av enkeltstående kreftceller i blod (CTC) kan gi klinikerne informasjon av betydning for oppfølging av pasienter med brystkreft, med sammenligning mot påvisning av enkeltstående kreftceller i benmarg (DTC). Prosjektet har vært et bredt samarbeid med flere avdelinger på OUS: brystonkologisk seksjon, bryst og endokrinkirurgisk seksjon, avdeling for patologi, avdeling for genetikk, avdeling for tumorbiologi. I tillegg har et delprosjekt inkludert samarbeid med ni sykehus i Norge (SATT studien). Det har vært parallell aktivitet i flere underprosjekter med gode «synergieffekter» mellom disse. Prosjektet har ført til en betydelig forskningsproduksjon og grunnlag for videre forskningsaktivitet. De viktigste faglige resultater er som følger: Ad pkt 1: Vi har funnet en gen-profil i brystkreftsvulster som er assosiert med tilstedeværelse av kreftceller i blod. Det er etablert ”In-situ FISH metoder” for å kartlegge genforandring og ”translokasjoner” i genområder av spesiell interesse for brystkreftklassifikasjon eller prognose. Ved hjelp av spesielle molekylære analyser av svulstene har vi kunnet sub-klassifisere pasienter ytterligere i henhold til immunprofil, DNA «metyleringsmønstre», enkeltmarkører og «exon usage» mønstre. Ad pkt 2: I SATT studien fant vi at tilstedeværelsen av enkeltstående kreftceller i benmargen (DTC) etter standard cellegiftbehandling kan benyttes til å identifisere høyrisikopasienter som kan tilbys sekundær docetaxel cellegiftbehandling og at de har meget god prognose dersom DTC forsvinner etter behandlingen. Ad pkt 3: Arvematerialet (DNA) fra totalt 63 enkeltstående sannsynlige kreftceller i benmargen (DTC) har blitt «helgenom-sekvensert» og genforandringene sammenholdt med de som ble påvist i svulsten i brystet. Resultatene viser at vi kan identifisere DTC som med sikkerhet er kreftceller og deres spesifikke mutasjoner. Vi kan i tillegg avdekke på hvilket «tidspunkt» i utviklingen av selve kreftsvulsten i brystet kreftcellene de påviste DTC har løsrevet seg. Vi har funnet at tilstedeværelse av et protein (NR2F1) i enkeltstående kreftceller i benmargen (DTC) har betydning for om kreftcellene er dormende (NR2F1 positive) eller aktive (NR2F1 negative). Nesten alle pasientene med NR2F1 negative DTC fikk tidlige tilbakefall, mens pasientene med NR2F1 positive DTC ikke fikk tilbakefall eller hadde sene tilbakefall. Ad pkt 4: I to brystkreftstudier (NeoTax og NeoAVA) hvor det er gitt cellegift som forbehandling før kirurgi ble det analysert DTC og CTC på flere tidspunkter. Resultatene i NeoTax viste at påvisning av DTC i etterkant av cellegiftbehandlingen var forbundet med spesielt dårlig prognose. I NeoAVA studien er foreløpig kun CTC resultatene analysert. Sammenstilt med andre studier i en «metaanalyse», viser resultatene at moderne CTC analyse gir viktig prognostisk informasjon uavhengig av annen informasjon. Det er i tillegg utført analyser av signalstoffer i blod (mikro-RNA og cytokiner) i 2 underprosjekter hvor resultatene har vist prognostisk betydning. I Oslo2 studien hvor ferskt vev fra brystkreftsvulstene samles til detaljerte molekylære analyser, er analyser av DTC og CTC videreført i hele prosjektperioden, total er prøver fra cirka 1550 pasienter analysert. Resultatene fra disse analysene skal etter hvert sammenholdes med kliniske oppfølgningsdata. Resultatene er allerede benyttet til å initiere og sette i verk videre prosjekter for å bedre kunne klassifisere pasientene med brystkreft i prognostiske eller biologisk viktige undergrupper. De neste skritt for å kunne bruke dette i klinisk rutine er allerede gjennomført, ved at analyser på pasientene er videreført i et annet HSØ støttet prosjekt (EMIT), som i neste konsekvens har ført til finansiering av et nasjonalt prosjekt for bruk av molekylær diagnostikk for å beslutte om tilleggsbehandling med cellegift er nødvendig eller ikke. Denne videreføringen vil ha betydning for fremtidige behandlingsvalg for pasienter som får påvist brystkreft. Den viktige prognostiske betydning av å påvise enkeltstående kreftceller i benmarg etter gjennomført standard behandling og våre resultater som viser mulighetene for å utrydde disse kreftcellene og oppnå bedret prognose med sekundær tilleggsbehandling, understreker mulighetene for å kunne benytte nye «liquid biopsy» teknikker (teknikker som påviser sirkulerende DNA fra kreftceller i blod eller påviser enkeltstående kreftceller i blod eller benmarg) for å overvåke tilbakefallsrisiko etter gjennomført brystkreftbehandling. Dette gir mulighet for å utrydde små ansamlinger av kreftceller i kroppen (med målsetning å helbrede) før spredning oppstår. Vårt prosjekt har bidratt med viktige resultater i det forskningsarbeidet som pågår/er videreført for å benytte «liquid biopsy» - prinsippet for å identifisere pasienter som trenger ytterligere behandling og for å karakterisere egenskaper ved kreftcellene som gir bedre persontilpasset behandling. Som konsekvens av dette deltar vi i et EU prosjekt (Cancer-ID) som har som målsetning å utvikle standardiserte analyseverktøy og –prosedyrer for «liquid biopsy». Ved å undersøke egenskapene og genforandringene til de enkeltstående kreftcellene i benmargen, har vi funnet at det er mulig å skaffe informasjon om hvordan kreftsykdommen har utviklet seg og om kreftcellene vil være «sovende» eller «aktive/aggressive». Dette har medført oppstart av et nytt forskningsprosjekt med samarbeid med Sanger Institute i Cambridge, hvor målsetningen er å kunne skaffe sikker kunnskap om hva som gjør at noen pasienter får tidlige tilbakefall og noen får sene tilbakefall, slik at behandlingen av pasientene i neste omgang kan tilpasses de karakteristika vi finner i enkeltstående kreftceller i benmargen. Våre resultater knyttet til påvisning av enkeltstående kreftceller i blod har bidratt til mer kunnskap om mulighetene til å benytte en enkel blodprøve som alternativ til benmargsprøve for å finne pasienter med høy risiko for tilbakefall. Våre resultater har medført meldinger om oppfinnelse (2 DOFI). Potensiell videreutvikling av disse kan gi nye metoder til hjelp i diagnostikk og behandlingsvalg ved brystkreft.
2017
Ved brystkreft kan enkelt-kreftceller løsrive seg fra svulsten i brystet før operasjon gjennomføres, komme ut i blodet og slå seg ned i andre organer. Vi har videreført analysene av enkelt-kreftcellene, inkludert detaljert molekylær klassifisering, i flere underprosjekter. Videre analyser av brystkreftsvulstene har også blitt gjennomført.Ved hjelp av immunflourescens-teknikker har vi ferdigstilt analysene av totalt 114 benmargsprøver fra 86 pasienter for tilstedeværelse av et protein (NR2F1) på enkeltstående kreftceller i benmargen som kan ha betydning for om kreftcellene er dormende (NR2F1 positive) eller aktive (NR2F1 negative). Resultatene er sammenholdt med tilbakefallsfri overlevelse og eventuelt tidspunkt for tilbakefall (tidlig/sent). Pasienter som fikk tilbakefall innen 12 måneder hadde enkeltstående kreftceller som var NR2F1 negative, mens halvparten av pasientene med kreftceller med «dormende profil» hadde ikke tilbakefall i løpet av observasjonstiden. Overlevelsen var signifikant bedre for pasienter med dormende (NR2F1 positive) kreftceller i benmargen. Resultatene er skrevet sammen til en publikasjon som er under vurdering i et internasjonalt tidsskrift. Det er videre gjennomført forberedende arbeid for å analysere benmargsplasma for cytokiner som kan bidra til å påvirke om kreftcellene i benmargen er aktive eller dormende. De biologiske og molekylære egenskapene til totalt 63 enkeltstående kreftceller ble kartlagt i detalj i prosjektet i 2015-2016. Det har nå blitt gjort et metodisk grunnlagsarbeid for å velge teknikker for å isolere flere enkeltstående kreftceller. I tillegg har det vært søkt om midler til innkjøp av en analyseplattform som gjør det mulig å gjennomføre videre effektiv isolering av enkeltstående kreftceller basert på markører på overflaten av disse cellene, som i sin tur åpner for detaljert genom-karakterisering av cellene. Vi har maktet å få finansiering til innkjøp av denne plattformen. Arbeidet med analyser av sirkulerende tumorceller i blod (CTC) i NeoAva studien, som ble innlemmet i en stor internasjonal samleanalyse slik rapportert i 2016, ble ferdigstilt i 2017. Manuskriptet ble akseptert for publikasjon i Journal of National Cancer Institute sent i 2017. Resultatene viser at CTC status gir sterk og uavhengig prognostisk informasjon i forbindelse med neoadjuvant behandling. Det har blitt gjennomført videre molekylære analyser av svulstene fra brystet fra pasienter inkludert i Oslo1 studien. Sammen med svulstanalyser utført på andre pasientpopulasjoner, har vi kunnet sub-klassifisere pasienter ytterligere i henhold til immunprofil, DNA «metyleringsmønstre» og «exon usage» mønstre. Resultatene fra genekspresjonsprofilering av svulstene fra Oslo1 studien ved hjelp av PAM50/Prosigna analyse (nevnt i 2016 rapporten) ble ferdigstilt som manuskript og publisert i 2017. I Oslo2 studien hvor ferskt vev fra brystkreftsvulstene samles til detaljerte molekylære analyser, er blod og benmarganalyser for tilstedeværelsen av DTC og CTC videreført i 2017, total er prøver fra cirka 1550 pasienter analysert. Resultatene fra disse analysene skal etter hvert sammenholdes med behandling og kliniske oppfølgningsdata.
2016
Ved brystkreft kan enkelt-kreftceller løsrive seg fra svulsten i brystet før operasjon gjennomføres, komme ut i blodet og slå seg ned i andre organer. Vi har videreført analysene av enkelt-kreftcellene, inkludert detaljert molekylær klassifisering, i flere underprosjekter. Videre analyser av brystkreftsvulstene har også blitt gjennomført.I SATT studien fant vi at tilstedeværelsen av enkeltstående kreftceller i benmargen (DTC status) etter standard cellegiftbehandling kan benyttes til å identifisere høyrisikopasienter som kan tilbys sekundær docetaxel cellegiftbehandling og at de har meget god prognose dersom DTC forsvinner etter behandlingen. I 2016 ble videre arbeide gjort for å identifisere de pasienter som kan dra spesiell nytte av å bli undersøkt for tilstedeværelse av DTC. Fra snitt fra pasientenes brystkreftsvulster ble det isolert RNA fra svulstvevet hos 202 pasienter. Disse prøvene har blitt analysert med PAM50 genprofilering ved hjelp av nCounter analyseplattform. Analyseresultatene er nå ferdigstilt for sub-klassifisering av brystkreftsvulstene, og vil i 2017 sammenholdes med de øvrige tilgjengelige resultater fra studien. De biologiske og molekylære egenskapene til DTC har blitt kartlagt videre. Arbeidet fra 2015 har blitt videreført, slik at arvematerialet (DNA) fra totalt 63 enkeltstående sannsynlige kreftceller i benmargen har blitt «helgenom-sekvensert» (meget detaljert analyse av arvematerialet) og genforandringer i kreftcellene i benmargen sammenholdt med genforandringer i svulsten i brystet. Resultatene viser at vi kan identifisere de cellene som med sikkerhet er kreftceller. Vi kan i tillegg avdekke på hvilket «tidspunkt» i utviklingen av selve kreftsvulsten i brystet kreftcellene i benmargen har løsrevet seg. Vi har også oppdaget celler med genforandringer som er helt ulike fra svulsten i brystet, som kan mistolkes som kreftceller, men sannsynligvis representerer aldersbetingede endringer i blodceller. Ved hjelp av immunflourescens-teknikker har vi også analysert benmargsprøver fra total 130 pasienter for tilstedeværelse av et protein (NR2F1) på DTC som kan ha betydning for om kreftcellene er dormende (NR2F1 positive) eller aktive (NR2F1 negative). Resultatene er ikke sluttført. Av de pasientene som hadde kreftceller som kunne karakteriseres for tilstedeværelse av NR2F1, viser resultatene så langt at blant de som hadde kun NR2F1 negative DTC, utviklet cirka 70% metastaser til skjelettet, mens blant NR2F1 positive var det kun cirka 25% som fikk skjelettmetastaser. Det er videreført analyser av sirkulerende tumorceller i blod (CTC) i NeoAva studien, som tester ut bruk av et blodkar-hemmende medikament i tillegg til cellegift hos pasienter med lokalavansert brystkreft (som ledd i behandling før svulsten opereres bort). Resultatene så langt har blitt innlemmet i en stor internasjonal samleanalyse, hvor påvisning av CTC før og etter cellegift har vært sammenholdt med sykdomsfri overlevelse. Resultatene viser at CTC status gir sterk prognostisk informasjon som ikke fanges opp ved andre analyser, og CTC analyse kan potensielt være et nyttig klinisk verktøy i forløpet av preoperativ behandling. Resultatene ble presentert som «oral presentasjon» i hovedsesjonen på brystkreftmøtet i San Antonio i desember 2016 (Bidard et al, SABCS2016). Videre molekylære- og protein-analyser av svulstene fra brystet fra pasienter inkludert i Oslo1 studien har blitt gjennomført, hvor vi har kunnet ytterligere sub-klassifisere pasienter i forskjellige prognosegrupper. I Oslo2 studien samles ferskt vev fra brystkreftsvulstene til detaljerte molekylære analyser, i tillegg til at blod og benmarg analyseres for tilstedeværelsen av DTC og CTC, så langt fra cirka 1500 pasienter. Disse resultatene skal etter hvert sammenholdes med behandling og kliniske oppfølgningsdata.
2015
Ved brystkreft kan enkelt-kreftceller løsrive seg fra svulsten i brystet før operasjon gjennomføres, komme ut i blodet og slå seg ned i andre organer. Vi har videreført analysene av enkelt-kreftcellene, inkludert detaljert molekylær klassifisering, i flere underprosjekter. Videre analyser av brystkreftsvulstene har også blitt gjennomført.I SATT studien fant vi at tilstedeværelsen av enkeltstående kreftceller i benmargsprøve (DTC status) etter standard cellegiftbehandling kan benyttes til å identifisere høyrisikopasienter som kan tilbys sekundær docetaxel cellegiftbehandling og at de har meget god prognose dersom DTC forsvinner etter behandlingen. I 2015 er det videreført arbeid for å identifisere de pasienter som kan dra spesiell nytte av å bli undersøkt for tilstedeværelse av DTC. Det ferdigstilt vev (snitt) fra pasientenes brystkreftsvulster og det er påbegynt arbeid med å isolere RNA fra svulstvevet. Prøvene vil snarlig analyseres ved hjelp av et molekylært profileringssystem som kan benyttes til å bedre klassifisere brystkreftsvulstene. De biologiske og molekylære egenskapene til DTC er fortsatt ikke godt nok kartlagt. Videre karakterisering av DTC, både med sekvensering av DNA fra enkeltstående DTC og ved hjelp av immunflourescens-teknikker, har vært gjennomført. Dette inkluderer en meget omfattende analyse av ytterligere 40 enkelt DTC fra seks brystkreftpasienter i Oslo1 studien ved hjelp av hel-genom sekvensering (detaljert analyse av arvematerialet) og sammenlignet med resultatene fra de primære brystsvulstene Resultatene taler for at spredningsutviklingen kan skje både tidlig og senere i utviklingen av modersvulsten. I tillegg kan kreftcellene utvikle nye genforandringer etter å ha forlatt modersvulsten. Enkelte DTC har også kun genforandringer som ikke fremkommer ved analysene av modersvulsten, noe som nå er gjenstand for videre studier (Møller et al., manuscript submitted). Vi har også etablert immunfluorescense analyse av tumor-dormancy markøren NR2F1, og DTC fra 12 pasienter er så langt analysert. Noen av disser er også undersøkt for Ki67 og apoptose. De innledende resultatene er sendt inn som abstract til International Symposium on Minimal Residual Cancer i Hamburg (mars 2016). Det er videreført analyser av CTC, DTC og sirkulerende endotelceller i NeoAva studien, som tester ut bruk av et blodkar-hemmende medikament i tillegg til cellegift hos pasienter med lokalavansert brystkreft (som ledd i behandling før svulsten opereres bort). De fleste av disse analyser er nå avsluttet, og i løpet av 2015 er det gjennomført en registrering av klinisk status på pasientene. Endotelcelle-, CTC- og DTC-analysene vil nå sammenholdes med de øvrige svulstanalyser som gjennomføres i prosjektet, samt at de vil sammenholdes med klinisk status. I Oslo2 studien samles ferskt vev fra brystkreftsvulstene til detaljerte molekylære analyser, i tillegg til at blod og benmarg analyseres for tilstedeværelsen av DTC og CTC, så langt fra 1284 pasienter. Disse resultatene skal etter hvert sammenholdes med behandling og klinisk oppfølgningsdata. Arbeidet med å analysere tumor-relaterte faktorer i blodserum eller plasma har blitt videreført. I en studie som inkluderte pasienter fra Oslo1 studien ble en serum mikroRNA profil identifisert som er relatert til redusert overlevelse i trippel negativ brystkreft (Kleivi et al., CCR 2015). Videre analyser av svulstene fra brystet fra pasienter inkludert i Oslo1 studien har blitt gjennomført. Det er etablert ”In-situ FISH metoder” for å kartlegge genforandring og ”translokasjoner” i genområder av spesiell interesse for brystkreftklassifikasjon eller prognose. Karakterisering og klassifisering av svulstene ved hjelp av genprofilering av formalinfiksert svulstvev (basert på Nanostring teknologi) har vært utført og vil ferdigstilles i 2016.
2014
Ved brystkreft kan enkelt-kreftceller løsrive seg fra svulsten i brystet før operasjon gjennomføres, komme ut i blodet og slå seg ned i andre organer. Senere kan kreftcellene gi opphav til tilbakefall. Vi ønsker å bedre muligheten for å påvise at en spredningsprosess skjer, øke kunnskapen om den, og velge ut rett behandling til rett pasient.Analyser av brystkreftsvulster og enkelt-kreftceller i benmargen (DTC) og blod (CTC) har blitt videreført i flere studier. I SATT studien er målet å avdekke om tilstedeværelsen av enkeltstående kreftceller i benmargsprøve (DTC status) kan benyttes som surrogatmarkør for effekt av cellegiften docetaxel gitt som sekundær tilleggsbehandling. Pasientene ble undersøkt for DTC etter gjennomført standard (antracyklinholdig) cellegift. Pasienter med påvisbare DTC ble behandlet med cellegiften docetaxel. Cirka 1 og 13 mnd etter siste docetaxel kur ble det tatt nye benmargsprøver for DTC påvisning. Pasientene ble deretter fulgt med kliniske rutinekontroller. I alt 1128 pasienter ble inkludert. Hovedresultatene i studien ble sendt inn til ASCO i 2014, og studien ble akseptert for oral presentasjon på ASCO Annual Meeting 2014. I tillegg har resultatene nå blitt publisert i Journal of Clinical Oncology (desember 2014). Resultatene viser at pasienter som hadde DTC etter avsluttet standard cellegift, mottok docetaxel som sekundær tilleggsbehandling og hvor DTC forsvant etter denne behandlingen (79% av pasientene), - de hadde en meget lav risiko for å få tilbakefall senere. Pasienter som fremdeles hadde DTC i benmargsprøvene etter docetaxel-behandlingen hadde høy risiko for senere tilbakefall. Dette taler for at DTC-analyse potensielt kan benyttes til å identifisere pasienter som kan dra nytte av endringer i tilleggsbehandlingen under oppfølgningen etter avsluttet standard behandling. Som videreføring av de genanalysene av DTC og CTC som ble rapportert i 2014, har vi analysert ytterligere 40 enkelt DTC fra seks brystkreftpasienter i Oslo1 studien ved hjelp av hel-genom sekvensering (detaljert analyse av arvematerialet) og sammenlignet med resultatene fra de primære brystsvulstene (Oslo 1 studien). Målet er å avdekke spesielle karakteristika som kjennetegner kreftcellenes evne til å danne spredningssvulster, forskjeller i egenskaper mellom den enkelte pasients kreftceller, og endringer som kan skje underveis i spredningsutviklingen. Resultatene er fremdeles under bearbeiding, men så langt taler disse for at spredningsutviklingen kan skje både tidlig og sent i utviklingen av modersvulsten og at noen av de DTC som påvises kan være avledet fra en liten undergruppe av kreftceller fra modersvulsten. I tillegg kan kreftcellene utvikle nye genforandringer etter å ha forlatt modersvulsten. Det er påbegynt arbeid med en publikasjon knyttet til disse resultatene. Vi har i tillegg etablert metode for å måle celledelingsevne for DTC og om cellene har tidlige tegn på at de vil gå til grunne. Denne metoden har vært brukt i SATT studien og resultater ble inkludert i publikasjonen nevnt tidligere. Det er videreført analyser av CTC, DTC og sirkulerende endotelceller i NeoAva studien, som tester ut bruk av et blodkar-hemmende medikament i tillegg til cellegift hos pasienter med lokalavansert brystkreft. Prøver fra de første 90 pasientene (av i alt 150 pasienter) ble ferdig analysert i 2012, mens arbeidet med å gjøre ferdig resultater på alle pasientene pågikk fortsatt i 2014. I Oslo2 studien samles ferskt vev fra brystkreftsvulstene til detaljerte molekylære analyser. I tillegg analyseres blod og benmarg for tilstedeværelsen av DTC og CTC. Disse resultatene skal etter hvert sammenholdes med behandling og klinisk oppfølgningsdata. Så langt er det tatt 1215 blod/benmargsprøver. Arbeidet med å analysere disse resultatene har fortsatt i 2014.
2013
Ved brystkreft kan enkelt-kreftceller løsrive seg fra svulsten i brystet før operasjon gjennomføres, komme ut i blodet og slå seg ned i andre organer. Senere kan kreftcellene gi opphav til tilbakefall. Vi ønsker å bedre muligheten for å påvise at en spredningsprosess skjer, øke kunnskapen om den, og velge ut rett behandling til rett pasient.Analyser av enkelt-kreftceller i benmargen (DTC) og blod (CTC) og detaljerte gen-undersøkelser av brystkreftsvulster har blitt videreført i flere studier. I SATT studien er målet å evaluere verdien av å undersøke tilstedeværelsen av enkeltstående kreftceller i benmargsprøve (DTC status) som en surrogatmarkør for effekt av cellegiften docetaxel gitt som sekundær tilleggsbehandling. Pasientene blir undersøkt for DTC etter gjennomført standard (antracyklinholdig) cellegift. Pasienter med påvisbare DTC behandles med cellegiften docetaxel, som kan gi effekt selv om antracyklinholdig cellegift ikke virker. Cirka 1 og 13 mnd etter siste docetaxel kur tas nye benmargsprøver for DTC påvisning. Pasientene er deretter blitt fulgt med kliniske rutinekontroller. I alt 1128 pasienter ble inkludert. Siste kliniske oppfølgning i studien ble avsluttet 30.11.12. Det er ferdigstilt en publikasjon av alle DTC resultater sammenholdt med primærtumoranalyser og kliniske opplysninger på operasjonstidspunkt. I 2013 er disse resultatene sammenstilt med opplysninger om tilbakefall. De endelige analysene er ikke avsluttet. De foreløpige resultatene viser at pasienter som hadde DTC etter avsluttet standard cellegift, mottok docetaxel som sekundær tilleggsbehandling og hvor DTC forsvant etter denne behandlingen (cirka ¾ av pasientene), - de hadde en meget lav risiko for å få tilbakefall senere. Pasienter som fremdeles hadde DTC i benmargsprøvene etter docetaxel-behandlingen hadde høy risiko for senere tilbakefall. Analyser og databearbeiding vil fortsette i dette prosjektet i 2014. Som ledd i genanalysene av DTC og CTC, har de første to av disse kreftceller blitt hel-genom sekvensert (detaljert analyse av arvematerialet). Resultatene har i løpet av 2013 blitt bearbeidet, sammenlignet med genom undersøkelse av svulsten i brystet hos de to pasientene som kreftcellene i benmargen ble funnet hos. Resultatene viser at det kan påvises mange av de samme genforandringene som i svulsten i brystet, men at det også påvises forskjeller. Ytterligere 30 enkeltstående kreftceller fra benmarg fra 6 pasienter er isolert og helgenomanalysene av disse cellene startet i slutten av 2013. Resultatene vil ikke være klare før i 2. kvartal 2014. En ny genanalyse av DTC (in-situ mRNA analyse) for analyse av 2-4 gener samtidig, er ferdig uttestet og de første testene på pasientprøver har startet opp. I tillegg har det vært arbeidet med å etablere metode for å påvise forskjeller i levedyktighet av DTC, ved hjelp av å måle celledelingsevne og om cellene har tidlige tegn på at de vil gå til grunne (apoptose). Metoden er i prinsippet etablert, og den første testingen på pasientprøver ble startet primo 2014. Det er utført analyser av CTC, DTC og sirkulerende endotelceller i NeoAva studien, som tester ut bruk av et blodkar-hemmende medikament i tillegg til cellegift hos pasienter med lokalavansert brystkreft. Prøver fra de første 90 pasientene (av i alt 150 pasienter) ble ferdig analysert i 2012, mens arbeidet med å gjøre ferdig resultater på alle pasientene pågår. I Oslo2 studien samles ferskt vev fra brystkreftsvulstene til detaljerte molekylære analyser. I tillegg analyseres blod og benmarg for tilstedeværelsen av DTC og CTC. Disse resultatene skal etter hvert sammenholdes med behandling og klinisk oppfølgningsdata. Så langt er det tatt over 1000 blod og benmargsprøver. Resultatene fra analyser av cirka 800 blodprøver og 720 benmargsprøver har blitt ferdigstilt i 2012 og 2013.
Vitenskapelige artikler
Bidard FC, Michiels S, Riethdorf S, Mueller V, Esserman LJ, Lucci A, Naume B, Horiguchi J, Gisbert-Criado R, Sleijfer S, Toi M, Garcia-Saenz JA, Hartkopf A, Generali D, Rothé F, Smerage J, Muinelo-Romay L, Stebbing J, Viens P, Magbanua MJM, Hall CS, Engebraaten O, Takata D, Vidal-Martínez J, Onstenk W, Fujisawa N, Diaz-Rubio E, Taran FA, Cappelletti MR, Ignatiadis M, Proudhon C, Wolf DM, Bauldry JB, Borgen E, Nagaoka R, Carañana V, Kraan J, Maestro M, Brucker SY, Weber K, Reyal F, Amara D, Karhade MG, Mathiesen RR, Tokiniwa H, Llombart-Cussac A, Meddis A, Blanche P, d'Hollander K, Cottu P, Park JW, Loibl S, Latouche A, Pierga JY, Pantel K

Circulating Tumor Cells in Breast Cancer Patients Treated by Neoadjuvant Chemotherapy: A Meta-analysis.

J Natl Cancer Inst 2018 Jun 01;110(6):560-567.

PMID: 29659933

Borgen E, Rypdal MC, Sosa MS, Renolen A, Schlichting E, Lønning PE, Synnestvedt M, Aguirre-Ghiso JA, Naume B

NR2F1 stratifies dormant disseminated tumor cells in breast cancer patients.

Breast Cancer Res 2018 10 16;20(1):120. Epub 2018 okt 16

PMID: 30322396

Ohnstad HO, Borgen E, Falk RS, Lien TG, Aaserud M, Sveli MAT, Kyte JA, Kristensen VN, Geitvik GA, Schlichting E, Wist EA, Sørlie T, Russnes HG, Naume B

Prognostic value of PAM50 and risk of recurrence score in patients with early-stage breast cancer with long-term follow-up.

Breast Cancer Res 2017 Nov 14;19(1):120. Epub 2017 nov 14

PMID: 29137653

Fleischer T, Tekpli X, Mathelier A, Wang S, Nebdal D, Dhakal HP, Sahlberg KK, Schlichting E, , Børresen-Dale AL, Borgen E, Naume B, Eskeland R, Frigessi A, Tost J, Hurtado A, Kristensen VN

DNA methylation at enhancers identifies distinct breast cancer lineages.

Nat Commun 2017 Nov 09;8(1):1379. Epub 2017 nov 9

PMID: 29123100

Bjørklund SS, Panda A, Kumar S, Seiler M, Robinson D, Gheeya J, Yao M, Alnæs GIG, Toppmeyer D, Riis M, Naume B, Børresen-Dale AL, Kristensen VN, Ganesan S, Bhanot G

Widespread alternative exon usage in clinically distinct subtypes of Invasive Ductal Carcinoma.

Sci Rep 2017 Jul 17;7(1):5568. Epub 2017 jul 17

PMID: 28717182

Dannenfelser R, Nome M, Tahiri A, Ursini-Siegel J, Vollan HKM, Haakensen VD, Helland Å, Naume B, Caldas C, Børresen-Dale AL, Kristensen VN, Troyanskaya OG

Data-driven analysis of immune infiltrate in a large cohort of breast cancer and its association with disease progression, ER activity, and genomic complexity.

Oncotarget 2017 Aug 22;8(34):57121-57133. Epub 2017 jul 7

PMID: 28915659

Demeulemeester J, Kumar P, Møller EK, Nord S, Wedge DC, Peterson A, Mathiesen RR, Fjelldal R, Zamani Esteki M, Theunis K, Fernandez Gallardo E, Grundstad AJ, Borgen E, Baumbusch LO, Børresen-Dale AL, White KP, Kristensen VN, Van Loo P, Voet T, Naume B

Tracing the origin of disseminated tumor cells in breast cancer using single-cell sequencing.

Genome Biol 2016 Dec 09;17(1):250. Epub 2016 des 9

PMID: 27931250

Haakensen VD, Steinfeld I, Saldova R, Shehni AA, Kifer I, Naume B, Rudd PM, Børresen-Dale AL, Yakhini Z

Serum N-glycan analysis in breast cancer patients--Relation to tumour biology and clinical outcome.

Mol Oncol 2016 Jan;10(1):59-72. Epub 2015 aug 19

PMID: 26321095

Silwal-Pandit L, Russnes H, Borgen E, Skarpeteig V, Moen Vollan HK, Schlichting E, Kåresen R, Naume B, Børresen-Dale AL, Farnebo M, Langerød A

The Sub-Cellular Localization of WRAP53 Has Prognostic Impact in Breast Cancer.

PLoS One 2015;10(10):e0139965. Epub 2015 okt 13

PMID: 26460974

Bjørklund SS, Kristensen VN, Seiler M, Kumar S, Alnæs GI, Ming Y, Kerrigan J, Naume B, Sachidanandam R, Bhanot G, Børresen-Dale AL, Ganesan S

Expression of an estrogen-regulated variant transcript of the peroxisomal branched chain fatty acid oxidase ACOX2 in breast carcinomas.

BMC Cancer 2015;15():524. Epub 2015 jul 17

PMID: 26183823

Kleivi Sahlberg K, Bottai G, Naume B, Burwinkel B, Calin GA, Børresen-Dale AL, Santarpia L

A serum microRNA signature predicts tumor relapse and survival in triple-negative breast cancer patients.

Clin Cancer Res 2015 Mar 1;21(5):1207-14. Epub 2014 des 29

PMID: 25547678

Rye IH, Lundin P, Månér S, Fjelldal R, Naume B, Wigler M, Hicks J, Børresen-Dale AL, Zetterberg A, Russnes HG

Quantitative multigene FISH on breast carcinomas identifies der(1;16)(q10;p10) as an early event in luminal A tumors.

Genes Chromosomes Cancer 2015 Apr;54(4):235-48. Epub 2014 des 26

PMID: 25546585

Ignatiadis Michail, Riethdorf Sabine, Bidard François-Clement, Vaucher Isabelle, Khazour Mustapha, Rothé Françoise, Metallo Jessica, Rouas Ghizlane, Payne Rachel E, Coombes Raoul, Teufel Ingrid, Andergassen Ulrich, Apostolaki Stella, Politaki Eleni, Mavroudis Dimitris, Bessi Silvia, Pestrin Marta, Di Leo Angelo, Campion Michael, Reinholz Monica, Perez Edith, Piccart Martine, Borgen Elin, Naume Bjorn, Jimenez Jose, Aura Claudia, Zorzino Laura, Cassatella Maria, Sandri Maria, Mostert Bianca, Sleijfer Stefan, Kraan Jaco, Janni Wolfgang, Fehm Tanja, Rack Brigitte, Terstappen Leon, Repollet Madeline, Pierga Jean-Yves, Miller Craig, Sotiriou Christos, Michiels Stefan, Pantel Klaus

International study on inter-reader variability for circulating tumor cells in breast cancer.

Breast Cancer Res 2014;16(2):R43. Epub 2014 apr 23

PMID: 24758318

Gilje Bjørnar, Nordgård Oddmund, Tjensvoll Kjersti, Borgen Elin, Synnestvedt Marit, Smaaland Rune, Naume Bjørn

Comparison of molecular and immunocytochemical methods for detection of disseminated tumor cells in bone marrow from early breast cancer patients.

BMC Cancer 2014;14():514. Epub 2014 jul 15

PMID: 25023626

Fleischer Thomas, Frigessi Arnoldo, Johnson Kevin C, Edvardsen Hege, Touleimat Nizar, Klajic Jovana, Riis Margit Lh, Haakensen Vilde D, Wärnberg Fredrik, Naume Bjørn, Helland Aslaug, Børresen-Dale Anne-Lise, Tost Jörg, Christensen Brock C, Kristensen Vessela N

Genome-wide DNA methylation profiles in progression to in situ and invasive carcinoma of the breast with impact on gene transcription and prognosis.

Genome Biol 2014;15(8):435. Epub 2014 aug 22

PMID: 25146004

Reiche Kristin, Kasack Katharina, Schreiber Stephan, Lüders Torben, Due Eldri U, Naume Bjørn, Riis Margit, Kristensen Vessela N, Horn Friedemann, Børresen-Dale Anne-Lise, Hackermüller Jörg, Baumbusch Lars O

Long non-coding RNAs differentially expressed between normal versus primary breast tumor tissues disclose converse changes to breast cancer-related protein-coding genes.

PLoS One 2014;9(9):e106076. Epub 2014 sep 29

PMID: 25264628

Naume Bjørn, Synnestvedt Marit, Falk Ragnhild Sørum, Wiedswang Gro, Weyde Kjetil, Risberg Terje, Kersten Christian, Mjaaland Ingvil, Vindi Lise, Sommer Hilde H, Sætersdal Anna Barbro, Rypdal Maria Christine, Bendigtsen Schirmer Cecilie, Wist Erik Andreas, Borgen Elin

Clinical outcome with correlation to disseminated tumor cell (DTC) status after DTC-guided secondary adjuvant treatment with docetaxel in early breast cancer.

J Clin Oncol 2014 Dec 1;32(34):3848-57. Epub 2014 nov 3

PMID: 25366688

Aure Miriam Ragle, Steinfeld Israel, Baumbusch Lars Oliver, Liestøl Knut, Lipson Doron, Nyberg Sandra, Naume Bjørn, Sahlberg Kristine Kleivi, Kristensen Vessela N, Børresen-Dale Anne-Lise, Lingjærde Ole Christian, Yakhini Zohar

Identifying in-trans process associated genes in breast cancer by integrated analysis of copy number and expression data.

PLoS One 2013;8(1):e53014. Epub 2013 jan 30

PMID: 23382830

Mikalsen Lars Tore Gyland, Dhakal Hari Prasad, Bruland Øyvind S, Naume Bjørn, Borgen Elin, Nesland Jahn M, Olsen Dag Rune

The clinical impact of mean vessel size and solidity in breast carcinoma patients.

PLoS One 2013;8(10):e75954. Epub 2013 okt 11

PMID: 24146798

Fleischer Thomas, Edvardsen Hege, Solvang Hiroko K, Daviaud Christian, Naume Bjørn, Børresen-Dale Anne-Lise, Kristensen Vessela N, Tost Jörg

Integrated analysis of high-resolution DNA methylation profiles, gene expression, germline genotypes and clinical end points in breast cancer patients.

Int J Cancer 2014 Jun 1;134(11):2615-25. Epub 2014 jan 6

PMID: 24395279

Møller Elen K, Kumar Parveen, Voet Thierry, Peterson April, Van Loo Peter, Mathiesen Randi R, Fjelldal Renathe, Grundstad Jason, Borgen Elin, Baumbusch Lars O, Naume Bjørn, Børresen-Dale Anne-Lise, White Kevin P, Nord Silje, Kristensen Vessela N

Next-generation sequencing of disseminated tumor cells.

Front Oncol 2013;3():320. Epub 2013 des 31

PMID: 24427740

Synnestvedt M, Borgen E, Schlichting E, Schirmer C B, Renolen A, Giercksky K E, Nesland J M, Naume B

Disseminated tumour cells in the bone marrow in early breast cancer: morphological categories of immunocytochemically positive cells have different impact on clinical outcome.

Breast Cancer Res Treat 2013 Apr;138(2):485-97. Epub 2013 mar 3

PMID: 23456230

S Jabeen, JA Espinoza, LA Torland, M Zucknick, S Kumar, VD Haakensen, T Lüders, O Engebraaten, A-L Børresen-Dale, JA Kyte, P Gromov, B Naume, V Kristensen, I Gromova, X Tekpli

Noninvasive profiling of serum cytokines in breast cancer patients and clinicopathological characteristics

https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1537691

Doktorgrader
Shakila Jabeen

Non-invasive biomarkers of metabolic and immune profiles: clinical presentation, and treatment response in cancer.

Disputert:
oktober 2018
Hovedveileder:
Vessela N. Kristensen
Elen Kristine Møller

Genomic alterations and heterogeneity in progression of breast carcinomas

Disputert:
mars 2015
Hovedveileder:
Vessela N. Kristensen
Marit Synnestvedt

Risk and intervention in early breast cancer: Studies of primary tumour and disseminated tumour cells

Disputert:
september 2014
Hovedveileder:
Bjørn Naume
Randi Ruud Mathiesen

Analyses and clinical relevance of tumor-related single cells in blood and bone marrow in breast cancer.

Disputert:
mai 2013
Hovedveileder:
Bjørn Naume
Deltagere
  • Bjørn Naume Prosjektleder
  • Anne Renolen Prosjektdeltaker
  • Elen Kristine Møller Prosjektdeltaker
  • Olav Engebråten Prosjektdeltaker
  • Vessela N. Kristensen Prosjektdeltaker
  • Hege Elisabeth Giercksky Russnes Prosjektdeltaker
  • Anne-Lise Børresen-Dale Prosjektdeltaker
  • Elin Borgen Prosjektdeltaker
  • Inga Hansine Rye Doktorgradsstipendiat
  • Randi Margit Ruud Prosjektdeltaker
  • Jahn M Nesland Prosjektdeltaker
  • Lise Vindi Prosjektdeltaker
  • Kjetil Weyde Prosjektdeltaker
  • Christian Kersten Prosjektdeltaker
  • Ingvil Mjaaland Prosjektdeltaker
  • Terje Risberg Prosjektdeltaker
  • Linn Floer Prosjektdeltaker
  • Gro Wiedswang Prosjektdeltaker
  • Kristine Kleivi Sahlberg Prosjektdeltaker
  • Marit Synnestvedt Doktorgradsstipendiat
  • Renathe Fjelldal Prosjektdeltaker
  • Rolf Kåresen Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler