Biotechnology meets the Silver Tsunami

Demens representerer en økende samfunnsutfordring, med betydelige konsekvenser for pasienter, deres familier og helsevesenet. Alzheimers sykdom (AD) utgjør opptil 70 % av alle demenstilfellene, og selv om forløpet ved AD er kjent vet man fortsatt lite om de innledende sykdomsprosessene. Aldring forblir den største risikofaktoren for AD. Nye studier viser at oksidativt stress og nedsatt mitokondriefunksjon er fremtredende ved aldring og ytterligere forsterket ved AD. Oksidativt stress kan skade molekyler i cellen og gi permanente skader i DNA om det ikke blir reparert. I Silver Tsunami- studien ville vi finne ut om nedsatt DNA reparasjon og mitokondriefunksjon er en predisponerende faktor i aldringsrelaterte hjerneforandringer og en risikofaktor for AD. Vi har tatt i bruk avansert molekylær genetikk og proteinanalyser (massespektrometri, MS) i et tverrfaglig samarbeid mellom OUS, AHUS og UiO der vi har sett på genetiske markører (SNP), genuttrykk og proteiner involvert i DNA reparasjon og mitokondriefunksjon i blod og hjernevev fra mennesker. Vi har inkludert tre uavhengige AD kohorter som ble testet for kognitiv svikt ved sine institusjoner: AHUS, OUS-Ullevål og Hukommelsesklinikken CIEN i Spania. Kohortene ble sammenliknet med respektive kontrollgrupper. Genutrykket av DNA reparasjonsproteinene var høyere i hjerne enn i blod. Vi så også endringer i genuttrykk av DNA proteinene i blod i de tidlige fasene i AD, inkludert mild kognitiv svikt. Dette indikerer at DNA reparasjonsresponsen forekommer på et tidlig stadium av sykdommen. Genuttrykket i de ulike hjernedelene var også forskjellig mellom AD pasienter og friske kontroller men det var større forskjell mellom ulike hjernedeler. Særlig interessant var det høye uttrykket av PolB komponenten i lillehjerne sammenliknet med alle de andre hjernedelene- både i AD og i friske kontroller, men med et noe lavere uttrykk i AD. Dette funnet var tydelig både ved MS og RNA dypsekvensering. Vi så også på det generelle proteinuttrykket i de ulike hjernedelene. Det var en ulik fordeling av proteinuttrykket i de ulike hjernedeler og til dels også mellom AD pasienter og friske. Det som er slående er at det er større forskjeller mellom de ulike hjernedelene både hos normale og AD hjerner, så det er tydelig at ulike hjerneområder reguleres annerledes både med og uten sykdom. Dette var også evident i RNA dypsekvenseringsdataene. Vi er nå i sluttfasen av å sammenstille gen- og proteindataene for å kartlegge sammenhengen mellom de to nivåene og identifisere forskjeller i regulering av nettverk. Ved første blikk ser vi som forventet at responsen på oksidativt stress og inflammasjon er økt i AD fremfor eksempelvis kreft responsen. Samtidig er studier for å måle oksidative stress, mitokondriefunksjon og effekten av DNA reparasjonen pågående. I denne forbindelse ser vi at mitokondriefunksjon med produksjonen av ROS og energi er direkte koblet til produksjonen av DNA byggesteiner som er sentralt for DNA reparasjon. Resultater fra studiene kobles opp til de øvrige resultatene samt med interagerende komponenter. Særlig interessant og nytt er våre pågående studier av hvordan proteiner i hjernen er dekorert. Ved bruk av MS måler vi protein carbonylering og andre posttranslasjonele modifikasjoner som har mye å si for hvordan celler henger sammen og proteinene virker i praksis. Dette er et helt nytt nivå og funn her vil også kunne brukes som basis for å oppdage biomarkører for aldring og AD. Målet for prosjektet var å oppdage biomarkører deriblant DNA-reparasjonsgener som kan brukes til å påvise AD på et tidlig stadium, før betydelig skade på hjernen er oppstått. Oppsummert viser våre funn at endringer i DNA reparasjonsresponsen skjer tidlig i utviklingen av AD og varierer i ulike hjernedeler og faser av aldring og sykdom. Disse funnene er derfor viktige for forståelse av sykdomsutvikling og for videre utvikling av biomarkører for tidlig diagnose av AD, så behandling og forebyggende tiltak kan ha effekt. Vi blir stadig eldre og derfor er studier på helse og sykdom i den aldrende populasjonen særlig viktig. Demens representerer en stor sosial- og samfunnsøkonomisk byrde og omfanget er større enn byrden av kreft, slag og hjertesykdommer til sammen. I Norge lever ca. 70 000 personer med demens og det koster Norge over 13 milliarder NOK per år. Antallet demente forventes å dobles de neste 40 år, og det vil også kostnadene. Alzheimers sykdom (AD) utgjør opptil 70 % av alle demenstilfellene, og selv om det kliniske forløpet ved AD er kjent vet man fortsatt lite om de innledende sykdomsprosessene. Dagens AD diagnostikk er forbeholdt de sene fasene av sykdomsutviklingen, der symptomene allerede er etablert og det er betydelig skade på hjerne. I tillegg er dagens diagnostikk ikke nok spesifikk og sensitiv slik at den sikkert kan skille AD fra andre former for demens. Dette kan forklares ved at det er like kliniske symptomer og ofte er det overlappende sykdomsmekanismer ved de ulike formene for demens, slik at skillet mellom de ulike typene fortsatt representerer en gråsone. Vi trenger mer spesifikk diagnostikk som kan påvise AD og andre former for demens før irreversible skade skjer og at riktig behandling kan igangsettes så tidlig som mulig. Våre studier viser en trend i at DNA reparasjon er en tidlig respons ved utviklingen av AD. Statistiske analyser viser for øvrig at de selekterte komponentene alene ikke er tilstrekkelig for en diagnostisk test ettersom sensitiviteten og spesifisiteten fortsatt er for lav. Dette støtter vår tanke om at AD er en svært heterogen sykdom der ulike personer kan ha forskjellige kombinasjoner av cellulær svikt, inkludert sviktende DNA reparasjon og mitokondriefunksjon, som tilslutt leder til AD. Derfor blir det nå viktig å identifisere undergrupper av AD pasienter basert på de globale reguleringsprofilene på gen-, protein og proteinfunksjonsnivå for å identifisere de drivende komponentene i de ulike undergruppene. Slik vil vi kunne utvikle biomarkører for de forskjellige gruppene som kan brukes til å komponere svært spesifikke og sensitive diagnostiske tester. Kunnskapen om de underliggende mekanismene i de ulike undergruppene vil videre kunne brukes til utvikling av terapeutiske og forebyggende tiltak tilpasset den enkelte gruppe, som er kjernen i personlig medisin. Tidlig diagnostikk og persontilpasset medisin vil kunne gi pasienten mange ekstra sykdomsfrie år og hindre unødvendige bivirkninger av medisiner som også kanskje ikke virker. Dette er av uvurderlig betydning i kostnadssammenheng, men samtidig vil dette også medføre reduserte kostnader for helsevesenet. Intervensjon gjennom kunnskap om tilpasset kosthold, fysisk og psykisk trening og liknende er den ultimate tilnærmingen, men for de som allerede har sykdommen vil også kunnskapen generert her gi grunnlag for utvikling av terapeutisk intervensjon men også kanskje regenererende terapi. Den tverrfaglige Silver Tsunami-studien er derfor viktig fordi den gir ny innsikt i underliggende mekanismer ved utviklingen av AD og i overgangen mellom normal aldring og kognitiv svikt hos eldre, som igjen vil kunne videreføres for å frembringe nye diagnostiske og terapeutiske verktøy.