eRapport

Dissecting the role of long non-coding RNAs and miRNAs in breast cancer development, progression and response to therapy

Prosjekt
Prosjektnummer
2014021
Ansvarlig person
Anne-Lise Børresen-Dale
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
2. Aetiology, 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2019 - sluttrapport
I dette prosjektet har vi studert betydningen av ikke-kodende regulatorisk RNA for utvikling, prognose og respons på behandling av brystkreft. Vårt fokus har vært på microRNA (miRNA), men også lange, ikke-kodende RNA (lncRNA) er blitt studert, og i analysene er utrykket av disse blitt integrert med andre molekylære nivåer og klinisk informasjon. Målet har vært å oppnå ny kunnskap om årsaker og konsekvenser av endret uttrykk av disse regulatorene i brystkreft. I et av hovedarbeidene ble sammenhengen mellom miRNA, mRNA og protein studert. Med data tilgjengelig fra nesten 300 brystkreftsvulster kunne vi modellere disse nivåene sammen og studere effekten av enkelt-miRNA eller grupper av miRNA på kreftassosierte proteiner. Resultatet kunne vi fremstille som et «interactome»-kart for brystkreft som representerer direkte og indirekte assosiasjoner mellom miRNA og proteiner. Effekten av assosiasjonene ble vist å være forskjellig mellom ulike undergrupper av brystkreft. Et utvalg av miRNA-protein-assosiasjonene ble også testet og validert i eksperimentelle studier med brystkreftcellelinjer. I et annet hovedarbeid integrerte vi data fra syv ulike molekylære nivåer og fant at den største molekylære undergruppen av brystkreftpasienter - de som har svulster klassifisert som ”luminal A” basert på genuttrykk – kan splittes i to undergrupper. Disse to gruppene var assosiert med forskjellig miRNA-uttrykk, og pasientene i disse to gruppene hadde ulik prognose; en med god og en med dårlig. Dette viser hvordan miRNA kan brukes som prognostiske indikatorer i brystkreft og være til hjelp i valg av hvem som trenger mindre kjemoterapibehandling og dermed slippe bivirkninger. I et annet delprosjekt har vi jobbet med å kartlegge og vurdere betydningen av mutasjoner som finnes assosiert med miRNA-gener og miRNA-målgener. Gjennom vår deltagelse i EU-prosjektet Breast Cancer Somatic Genetics Study (BASIS) har vi tilgang til helgenom-sekvenseringsdata fra 560 brystkreftsvulster hvor alle mutasjoner i svulstene er kartlagt. Vi har identifisert miRNA hvor kreftspesifikke mutasjoner enten gir økt eller redusert uttrykk av miRNAet, og hvor høyt/lavt uttrykk er assosiert med god/dårlig overlevelse. Effektene av disse mutasjonene på miRNA-målgener ble også undersøkt på signalvei-nivå, og det ble funnet endringer i aktiviteten til viktige kreftrelaterte signalveier. Dette arbeidet ferdigstilles i 2020. Vi har også studert miRNA-uttrykk i forbindelse med terapirespons før, under og etter behandling med kjemoterapi og med/uten anti-angionese medisin for brystkreft. Endret uttrykk av miRNA ble funnet mellom behandlingsgruppene og vi identifiserte miRNA som kan være viktige markører for å forutsi hvilke pasienter som vil respondere på en gitt behandling. I det siste hovedarbeidet som sluttføres i 2020 har vi jobbet med å undersøke hvordan miRNA både regulerer det epigenetiske landskapet i brystkreft og hvordan uttrykket av miRNA selv blir epigenetisk regulert. Vi har identifisert en gruppe miRNA som kan være direkte regulatorer av de proteinene som legger til eller fjerner metylering av DNA. Vi har funnet at noen av disse miRNAene har forhøyet uttrykk i bestemte undergrupper av brystkreft og at endringer av uttrykk av disse miRNAene trolig skjer tidlig i utviklingen av brystkreft. Parallelle arbeider som postdoktoren har vært involvert i under prosjektperioden som veileder inkluderer arbeidene til en doktorgradsstipendiat og en mastergradsstudent. Her er rollen til miRNA og lncRNA studert i undergrupper av brystkreft, opp mot terapirespons og det er undersøkt hvilke roller ikke-kodende RNA har i spesifikke signalveier. Den nye kunnskapen oppnådd i dette prosjektet bidrar til å belyse betydningen og rollen til miRNA og lncRNA i kreft og har identifisert spesifikke kandidater som kan videre utforskes som mulige terapeutiske mål eller prognostiske og prediktive markører. miRNA er gunstige biomarkør-kandidater på grunn av stabilitet i vev og blod kombinert med gode tilgjengelige tekniske metoder for å måle dem svært presist og kostnadseffektivt. Resultatene fra dette prosjektet har identifisert miRNA som er både prognostiske og prediktive markører. Vi jobber videre med å identifisere de aller beste og mest robuste miRNA-markørene som kan knyttes til prognose for luminal A-pasienter for å lage en miRNA-basert prognostisk signatur. Videre ønsker vi også å koble disse miRNA-markørene sammen med andre prognostiske/kliniske markører som allerede er tilgjengelige for denne gruppen for å se om dette kan gi enda bedre stratifisering av luminal A-pasienter. Dette vil igjen kunne være viktig med tanke på behandlingsvalg. Vi ønsker å utvikle mer persontilpasset behandling som vil føre til at luminal A-pasienter med god prognose unngår overbehandling og dermed bivirkninger av dette, mens de med dårligere prognose vil få tilleggsterapi (kjemoterapi) for å redusere risiko for tilbakefall. Dette vil gi bedre livskvalitet for de med god prognose og bidra til bedre overlevelse for de med dårligere prognose. miRNA som gjennom prosjektet er identifisert som mulige direkte regulatorer av proteiner som modifiserer epigenetiske merker har potensiale som terapeutiske mål og skal undersøkes videre ved hjelp av funksjonelle studier i cellelinjer. Dette kan gi svar på om disse miRNAene har potensiale som terapeutiske mål i de undergruppene av brystkreftpasienter hvor de er høyt uttrykt. Resultater fra prosjektet har også bidratt til å øke kunnskapen om miRNA-mekanismer rundt terapirespons og belyser hvordan miRNA kan være viktige markører for å forutsi hvilke pasienter som vil respondere på en gitt behandling.

Kandidaten hadde høsten 2015 et opphold ved Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, England i gruppen til Dr. Serena Nik-Zainal. Oppholdet gav kandidaten direkte kunnskap om og svært relevant erfaring med analyse av neste-generasjons sekvenseringsdata fra pasientprøver i tillegg til god erfaring som besøkende gjesteforsker. Dette har vært av stor betydning for resultater og progresjon av prosjektet.

2018
Deler av arvematerialet vårt som før ble omtalt som «søppel» fordi det ikke koder for protein har i nyere tid vist seg å være viktig for regulering av genuttrykk.To typer slike regulatorer er microRNA (miRNA) og lange, ikke-kodende RNA (lncRNA). I prosjektet studerer vi deres betydning for utvikling av brystkreft, prognose og respons på behandling.I 2018 har postdoktoren jobbet med å kartlegge assosiasjoner mellom uttrykk av miRNA i brystkreft og epigenetiske modifikasjoner. Noen få miRNA har tusenvis av assosiasjoner til loci som er spredt utover hele genomet. Vi finner disse assosiasjonene i flere uavhengige brystkreftkohorter. Anrikningsanalyser viser at områdene på arvematerialet hvor de assosierte epigenetiske modifikasjonene ligger representerer bindingsseter for viktige transkripsjonsfaktorer (TFs). miRNA og TFs er svært viktige for genregulering i celler. De identifiserte assosiasjonene er interessante fordi de kan avdekke regulatoriske nettverk som er viktige i undergrupper av brystkreft. Ved å forstå hvordan disse intrikate regulatoriske nettverkene henger sammen kan man identifisere miRNA som kan være potensielle terapeutiske mål fordi de innehar viktige knutepunktsfunksjoner. I et annet delprosjekt hvor postdoktoren er medveileder for en mastergradsstudent blir tilsvarende analyse gjort mellom lncRNA og epigenetiske modifikasjoner. Resultatene fra begge prosjektene vil bli koblet for å studere den funksjonelle sammenhengen mellom miRNA og lncRNA som har assosiasjoner til de samme epigenetiske modifikasjonene. I delprosjektet hvor vi har identifisert miRNA-markører som kan skille mellom lumA-pasienter med god eller dårlig prognose, har vi nå funnet frem til arkivmateriale av pasienter med lang oppfølgingstid, og vil nå utføre en videre validering av miRNA-markørene. Her er målet å kunne gi enda bedre stratifisering av lumA-pasienter slik at man enda sikrere kan si hvem som burde få tilleggsbehandling med kjemoterapi og hvem som ikke trenger dette. I et annet delprosjekt jobber vi med å kartlegge og vurdere betydningen av mutasjoner som finnes i miRNA-gener (inkl. regulatoriske områder) og i miRNA-målgener. Gjennom vår deltagelse i EU-prosjektet BASIS (Breast Cancer Somatic Genetics Study, https://www.basisproject.eu/) har vi tilgang til helgenom-sekvenseringsdata fra 560 brystkreftsvulster hvor alle mutasjoner i svulstene er kartlagt. Vi har funnet et utvalg av miRNA hvor mutasjoner i miRNA-gen enten gir økt eller redusert uttrykk av miRNAet, og hvor høyt/lavt uttrykk er assosiert med god/dårlig overlevelse. Nedstrømseffektene av miRNA-mutasjonene på målgener modelleres, også på pathway-nivå, og vi jobber nå med å validere funnene i uavhengige brystkreftkohorter. Vi holder også på med å integrere DNA kopitall og metyleringsstatus inn i våre analyser for å få et mest mulig komplett bilde av hva som styrer uttrykket av miRNA i brystkreft og hvordan dette igjen påvirker de molekylære nettverkene i kreftcellene. Postdoktoren er andreforfatter på et innsendt manuskript hvor fokus har vært å kartlegge miRNA-uttrykk før, under og etter behandling med anti-angionese medisin, og koble endringer i miRNA-uttrykk opp mot neoadjuvant terapirespons. Her identifiserte vi miRNA som kan være viktige markører for å forutsi hvilke pasienter som vil respondere på den gitte behandlingen. Postdoktoren er videre med å lede et prosjekt som ser på miRNA-uttrykk i brystkreft opp mot infiltrasjon av ulike typer immunceller (estimert med in silico-metoder). Her er målet å belyse og avdekke hvilke celler som faktisk uttrykker miRNA som måles fra “bulk tumor” og bruke dette til å øke forståelsen av kreftbiologien. Postdoktoren er også medveileder og deltar i et prosjekt på HER2+ brystkreft hvor vi identifiserer miRNA som ytterligere sensitisere HER2+ celler for HER2-målrettet behandling.

NEI

2017
Deler av arvematerialet vårt som før ble omtalt som «søppel» fordi det ikke koder for protein har i ettertid vist seg å være viktige regulatorer av genuttrykk.MicroRNA (miRNA) og lange ikke-kodende RNA (lncRNA) er to typer slike regulatorer.I dette prosjektet studerer vi deres betydning for utvikling av brystkreft,prognose og respons på behandling.I 2017 har vi undersøkt miRNA som mulige prognostiske markører i brystkreft. Vi integrerte data fra syv molekylære nivåer (Aure, Vitelli et al., Breast Cancer Research 2017), og fant at den største undergruppen av pasienter - de som har svulster klassifisert som ”luminal A” (lumA) basert på genuttrykk - i hovedsak ble splittet i to undergrupper. Disse to gruppene var assosiert med ulikt miRNA-uttrykk. Pasientene i dette norske testsettet var ikke fulgt opp lenge nok til å se om de to lumA-undergruppene hadde ulik overlevelse. Vi undersøkte derfor to uavhengige kohorter som hadde lang oppfølgingstid. Basert på de miRNA som var forskjellig uttrykt mellom de to lumA-gruppene i testsettet kunne vi også i disse kohortene separere lumA-gruppen i to, og vi fant at disse undergruppene var assosiert med ulik prognose; en med god og en med dårlig. Dette har ledet oss inn på sporet av å bruke miRNA som prognostiske markører. Vi jobber nå inngående med å identifisere de aller beste og mest robuste miRNA-markørene som kan knyttes til prognose for lumA-pasienter. Videre ønsker vi også å koble disse miRNA-markørene sammen med andre prognostiske/kliniske markører som er tilgjengelige for denne gruppen for å se om dette kan gi enda bedre stratifisering av lumA-pasienter. I et annet delprosjekt jobber vi med å kartlegge og vurdere betydningen av mutasjoner som finnes i miRNA-gener og i miRNA-målgener. Gjennom vår deltagelse i EU-prosjektet BASIS (Breast Cancer Somatic Genetics Study,https://www.basisproject.eu/) har vi tilgang til helgenom-sekvenseringsdata fra 560 brystkreftsvulster hvor alle mutasjoner tilstede i svulstene er kartlagt. Vi har funnet et utvalg av miRNAer hvor mutasjoner i miRNA-genet enten gir økt eller redusert uttrykk av miRNAet. Dette er interessant fordi man vet at uttrykk av miRNA endres mellom normale celler og kreftceller, og det er viktig å finne årsaker til slike endringer. Potensielle effekter på målgener vil bli modellert slik at vi kan studere hva effekten er på ”pathway”-nivå, og dette vil videre kobles opp mot kliniske parametere. I fortsettelsen vil vi integrere DNA kopitall og metyleringsstatus inn i våre analyser for å få et mest mulig komplett bilde av hva som styrer uttrykket av miRNA i brystkreft og hvordan dette igjen påvirker de molekylære nettverkene i kreftcellene. Videre undersøker vi hvordan uttrykk av miRNA og lncRNA i brystkreftceller er koblet til epigenetikk. Gjennom dette arbeidet ønsker vi å identifisere transkripsjonelle nettverk basert på miRNA- og lncRNA genuttykk,og identifisere den funksjonelle betydningen av dette. Vi har til nå identifisert grupper av miRNA/lncRNA hvis uttrykk er signifikant assosiert med mange epigenetiske fotavtrykk (CpGs) i arvematerialet vårt og vi ønsker å se nærmere på om dette er en indikasjon på at disse miRNAene/lncRNAene er viktige ”hubber” i cellenettverkene. Dette kan igjen gjøre dem til interessante potensielle terapeutiske mål. Postdoktoren er også involvert i en pågående analyse av miRNA-uttrykk opp mot terapirespons etter behandling med anti-angionesemedisin i en neoadjuvant studie. Her identifiserer vi miRNA som kan være viktige markører for å forutsi hvilke pasienter som vil respondere på den gitte behandlingen (prediktive miRNA-markører). Mellom august 2016 og juni 2017 var postdoktoren i svangerskapspermisjon.

Not in 2017.

2016
Deler av arvematerialet som ikke koder for protein og som før ble omtalt som «søppel» har vist seg å være viktige regulatorer av genuttrykk. microRNA (miRNA) og lange ikke-kodende RNA (lncRNA) er to slike type regulatorer. I dette prosjektet blir deres betydning i brystkreft undersøkt ved å studere ulike datatyper fra brystkreftsvulster.Hovedfokus for 2016 har vært å ferdigstille en integreringsanalyse på Oslo2-studien som samler inn svulstmateriale fra pasienter som behandles for primær brystkreft. Pasientenes svulster er blitt kartlagt med DNA kopitall, gen-, protein- og miRNA-uttrykk og metabolittprofiler og for hver av disse nivåene er svulstene videre klassifisert i undergrupper. I tillegg er svulstene karakterisert på to nivåer til hvor DNA kopitall og mRNA-uttrykk er analysert sammen. Ved å bruke en ”cluster-av-clusters”-algoritme som bruker hver av svulstens klassifiseringer på disse til sammen syv nivåene, identifiserte vi seks hovedclustre av alle svulstene. Fem clustre var godt assosiert med de fem etablerte molekylære subgruppene av brystkreft som er basert på genekspresjon, mens en sjette gruppe delte opp den største subgruppen som kalles luminal A. Vi fant at disse to luminal A gruppene som er splittet hadde tilhørighet til forskjellige miRNA subgrupper. Ved å statistisk teste miRNA-uttrykket mellom disse to gruppene fant vi en miRNA-signatur på 71 miRNA som er signifikant forskjellig uttrykt. Forsøk i cellelinjer viste at flere av disse miRNAene er viktige for kreftcellers overlevelse. Videre ble uttrykket av disse 71 miRNAene undersøkt i fire andre brystkreftkohorter og her ble også denne splitten i luminal A svulster funnet. I to av disse kohortene hadde de resulterende to gruppene av pasienter forskjellig overlevelse, noe som viser at funnet kan ha klinisk relevans. Andre oppnådde forskningsresultater publisert i 2016 som postdoktorkandidaten har vært involvert i er kartleggingen av hele genomet til 560 brystkrefttumorer inkludert miRNA-uttrykket (Nik-Zainal et al.), identifisering av miRNA som øker eller minsker i uttrykk under utvikling av brystkreft (også mellom de molekylære subgruppene av brystkreft) (Haakensen et al. og Lesurf et al.), gruppering av brystkrefttumorer basert på metabolske profiler av svulstene (Haukaas et al.), og identifisering av et nytt tumor-suppressor lncRNA som ble funnet nedregulert i aggressive brystkrefttilfeller (Sas-Chen et al.). Fra slutten av august 2016 har postdoc kandidaten vært i svangerskapspermisjon og vil være tilbake i juni 2017, så prosjektperioden vil forlenges tilsvarende.
2015
Deler av arvematerialet som ikke koder for protein og som før ble omtalt som «søppel» har nylig vist seg å være viktige genuttrykks-regulatorer. microRNA (miRNA) og lange ikke-kodende RNA (lncRNA) er to slike type regulatorer. I dette prosjektet blir deres betydning i brystkreft undersøkt ved å studere ulike datatyper fra brystkreftsvulster.miRNA er korte transkripter som fysisk binder seg til messenger RNA (mRNA) som er mellomsteget mellom DNA og protein. Denne bindingen er avhengig av sekvenslikhet mellom miRNA og mRNA, og resulterer som regel i at mindre protein vil bli laget. I kreft har man funnet at denne regulatoriske prosessen kan forsterkes eller forminskes med det resultat at proteinmengden i en celle endres, og dette kan igjen føre til ukontrollert cellevekst. lncRNA er lengre transkripter som også er assosiert med blant annet regulering av genuttrykk. Postdoktorkandidaten hadde høsten 2015 et to måneders opphold ved the Wellcome Trust Sanger Institute i Storbritannia. Her jobbet hun med data generert fra helgenomsekvensering av 560 brystkreftsvulster. Spesielt ble det fokusert på somatiske (kreftspesifikke) mutasjoner assosiert med miRNA. Målet er å kartlegge forekomsten av mutasjoner i miRNA-gener, i gener som koder for proteiner som er med å prosessere miRNAene til funksjonelle transkript og som er en del av det regulatoriske proteinkomplekset, og mutasjoner funnet i målgenene til miRNAene. De identifiserte mutasjonene vil videre kobles opp mot tilhørende uttrykk for å kunne si noe om effekten av mutasjonene. Videre vil dette også kobles opp mot undergrupper av brystkreft for å se om det finnes mutasjonsmønstre som er assosiert med bestemte typer brystkreft. Oslo2 studien samler inn materiale fra pasienter som behandles for primær brystkreft i Oslo-regionen. I den første delen av studien har vi samlet inn materiale fra 425 pasienter. Svulstmaterialet er blitt analysert på DNA-, RNA-, protein- og metabolittnivå. På RNA-nivå har vi analysert både proteinkodende mRNA samt regulatorisk miRNA. Disse dataene ble tidligere i dette postdoktorprosjektet brukt til å studere sammenhengen mellom miRNA, mRNA og protein. Videre har vi klassifisert svulstene på to øvrige nivåer som bruker en kombinasjon av DNA (kopitall) og mRNA. Den ene metoden bruker disse to nivåene til å dele prøvene inn i ti undergrupper av brystkreft som har forskjellig biologi og prognose, mens den andre metoden bruker de to nivåene til å estimere aktivering av ulike signalveier i hver av svulstene. Ved å bruke en ”cluster-av-clusters”-algoritme som bruker hver av svulstens klassifiseringer på disse syv nivåene, identifiserer vi seks hovedclustre av alle svulstene. Fem av disse henger godt sammen med de fem tidligere kjente molekylære gruppene av brystkreft som er basert på genekspresjon. Videre oppdager vi en sjette gruppe som i hovedsak splitter en av de største genekspresjonsgruppene - de som kalles ”luminal A” og som i utgangspunktet er forbundet med en god prognose. Denne splitten ser ut til å være drevet delvis av de ikke-kodende miRNAene. Selv om dette er en god prognosegruppe, er den likevel sammensatt, og en del av pasientene med denne brystkreftsykdommen må gå gjennom tøff behandling. Vi jobber videre med å forstå biologien bak denne splitten og undersøker om den kan brukes videre til å dele disse pasientene inn i tydeligere prognosegrupper. Kanskje kan splitten også være av prediktiv betydning og kunne si noe om hvilke pasienter som har behov for tøffere behandling, og hvilke som kan unnslippe dette og likevel ha en god prognose.
2014
Deler av arvematerialet som ikke koder for protein og som før ble omtalt som «søppel» har nylig vist seg å være viktige genuttrykks-regulatorer. microRNA (miRNA) og lange ikke-kodende RNA (lncRNA) er to slike type regulatorer. I dette prosjektet blir deres betydning i brystkreft undersøkt ved å studere ulike datatyper fra brystkreftsvulster.Brystkreft er den vanligste kreftformen blant norske kvinner, med over 3000 nye tilfeller årlig. Kreft er en sykdom hvor endringer i arvematerialet i noen av kroppens celler fører til ukontrollert cellevekst. Ulike genetiske forandringer gir forskjellige undergrupper av brystkreft. Disse undergruppene responderer ulikt på behandling og har svært forskjellig prognose. For å bedre pasientbehandlingen er det derfor viktig at de genetiske endringene kartlegges og settes i system. Dette prosjektet har fokus på å forstå hvordan de delene av arvematerialet (genomet) som ikke koder for protein er involvert i brystkreft. Nærmere bestemt fokuseres det på microRNA (miRNA) som er korte transkripter som fysisk binder seg til messenger RNA (mRNA) som er mellomsteget mellom DNA og protein. Denne bindingen er avhengig av sekvenslikhet mellom miRNA og mRNA, og resulterer som regel i at mindre protein vil bli laget. I kreft har man funnet at denne regulatoriske prosessen kan forsterkes eller forminskes med det resultat at proteinmengden i en celle endres, og dette kan igjen føre til ukontrollert cellevekst. lncRNA er lengre transkripter som også er assosiert med blant annet regulering av genuttrykk. I hovedarbeidet til prosjektet så langt ble sammenhengen mellom miRNA, mRNA og protein studert. Akkurat hvilken effekt et miRNA har og hvilke proteiner det er med å regulere er lite kartlagt i den store sammenhengen, og vi ønsket å forstå dette bedre i en brystkreftsammenheng. Vi hadde tilgjengelig miRNA-, mRNA- og proteinuttrykk fra 283 brystkreftsvulster. Et mRNA-uttrykk er koblet til et bestemt protein-uttrykk, men hvilke miRNA som er med å regulere de 105 utvalgte brystkreftproteinene var ukjent. Ved å sette opp en matematisk lineær forklaringsmodell kunne vi studere hvordan proteinuttrykk er en funksjon av både mRNA- og miRNA-uttrykk, og vi kunne dermed identifisere de miRNA som viste seg å være assosiert med hvert av proteinene. Resultatet ble et brystkreft «interactome»-kart som representerte alle direkte og indirekte assosiasjoner mellom miRNA og de 105 proteinene. Det ble funnet hele grupper av miRNA som sammen er positivt eller negativt assosiert med grupper av proteiner. Denne effekten av assosiasjonene ble vist å være forskjellig mellom undergrupper av brystkreft. Dette «interactome»-kartet ble videre bekreftet i to andre brystkreftkohorter som ble undersøkt. Et utvalg av miRNA-protein koblingene ble også validert i cellelinjeeksperimenter. I andre delprosjekter og som del av internasjonale samarbeid har vi sett hvordan enkelt-miRNA regulerer proteiner som er viktige i celledelingsprosessen. Blant annet ble det vist at for høyt uttrykk av et slikt miRNA gir kromosomfeil i celleeksperimenter, og høyt uttrykk ble videre assosiert med økt aggressivitet når man så på uttrykket i brystkreftsvulster. I et annet delprosjekt har vi vært med å vise hvordan et bestemt lncRNA er lavere uttrykt i de mer aggressive typene av brystkreft, og dette lncRNAet ble med eksperimenter vist å hindre migrasjon av celler.
Vitenskapelige artikler
Johansson HJ, Socciarelli F, Vacanti NM, Haugen MH, Zhu Y, Siavelis I, Fernandez-Woodbridge A, Aure MR, Sennblad B, Vesterlund M, Branca RM, Orre LM, Huss M, Fredlund E, Beraki E, Garred Ø, Boekel J, Sauer T, Zhao W, Nord S, Höglander EK, Jans DC, Brismar H, Haukaas TH, Bathen TF, Schlichting E, Naume B, , Luders T, Borgen E, Kristensen VN, Russnes HG, Lingjærde OC, Mills GB, Sahlberg KK, Børresen-Dale AL, Lehtiö J

Breast cancer quantitative proteome and proteogenomic landscape.

Nat Commun 2019 04 08;10(1):1600. Epub 2019 apr 8

PMID: 30962452

Parashar D, Geethadevi A, Aure MR, Mishra J, George J, Chen C, Mishra MK, Tahiri A, Zhao W, Nair B, Lu Y, Mangala LS, Rodriguez-Aguayo C, Lopez-Berestein G, Camara AKS, Liang M, Rader JS, Ramchandran R, You M, Sood AK, Kristensen VN, Mills GB, Pradeep S, Chaluvally-Raghavan P

miRNA551b-3p Activates an Oncostatin Signaling Module for the Progression of Triple-Negative Breast Cancer.

Cell Rep 2019 Dec 24;29(13):4389-4406.e10.

PMID: 31875548

Lindholm EM, Ragle Aure M, Haugen MH, Kleivi Sahlberg K, Kristensen VN, Nebdal D, Børresen-Dale AL, Lingjaerde OC, Engebraaten O

miRNA expression changes during the course of neoadjuvant bevacizumab and chemotherapy treatment in breast cancer.

Mol Oncol 2019 Oct;13(10):2278-2296. Epub 2019 aug 28

PMID: 31402562

Halvorsen AR, Ragle Aure M, Õjlert ÅK, Brustugun OT, Solberg S, Nebdal D, Helland Å

Identification of microRNAs involved in pathways which characterize the expression subtypes of NSCLC.

Mol Oncol 2019 Dec;13(12):2604-2615. Epub 2019 sep 22

PMID: 31505091

Tahiri A, Aure MR, Kristensen VN

MicroRNA Networks in Breast Cancer Cells.

Methods Mol Biol 2018;1711():55-81.

PMID: 29344885

Aure MR, Vitelli V, Jernström S, Kumar S, Krohn M, Due EU, Haukaas TH, Leivonen SK, Vollan HK, Lüders T, Rødland E, Vaske CJ, Zhao W, Møller EK, Nord S, Giskeødegård GF, Bathen TF, Caldas C, Tramm T, Alsner J, Overgaard J, Geisler J, Bukholm IR, Naume B, Schlichting E, Sauer T, Mills GB, Kåresen R, Mælandsmo GM, Lingjærde OC, Frigessi A, Kristensen VN, Børresen-Dale AL, Sahlberg KK,

Integrative clustering reveals a novel split in the luminal A subtype of breast cancer with impact on outcome.

Breast Cancer Res 2017 Mar 29;19(1):44. Epub 2017 mar 29

PMID: 28356166

Haakensen VD, Nygaard V, Greger L, Aure MR, Fromm B, Bukholm IR, Lüders T, Chin SF, Git A, Caldas C, Kristensen VN, Brazma A, Børresen-Dale AL, Hovig E, Helland Å

Subtype-specific micro-RNA expression signatures in breast cancer progression.

Int J Cancer 2016 Sep 01;139(5):1117-28. Epub 2016 mai 9

PMID: 27082076

Nik-Zainal S, Davies H, Staaf J, Ramakrishna M, Glodzik D, Zou X, Martincorena I, Alexandrov LB, Martin S, Wedge DC, Van Loo P, Ju YS, Smid M, Brinkman AB, Morganella S, Aure MR, Lingjærde OC, Langerød A, Ringnér M, Ahn SM, Boyault S, Brock JE, Broeks A, Butler A, Desmedt C, Dirix L, Dronov S, Fatima A, Foekens JA, Gerstung M, Hooijer GK, Jang SJ, Jones DR, Kim Hy, King TA, Krishnamurthy S, Lee HJ, Lee JY, Li Y, McLaren S, Menzies A, Mustonen V, O'Meara S, Pauporté I, Pivot X, Purdie CA, Raine K, Ramakrishnan K, Rodríguez-González FG, Romieu G, Sieuwerts AM, Simpson PT, Shepherd R, Stebbings L, Stefansson OA, Teague J, Tommasi S, Treilleux I, Van den Eynden GG, Vermeulen P, Vincent-Salomon A, Yates L, Caldas C, van't Veer L, Tutt A, Knappskog S, Tan BK, Jonkers J, Borg Å, Ueno NT, Sotiriou C, Viari A, Futreal PA, Campbell PJ, Span PN, Van Laere S, Lakhani SR, Eyfjord JE, Thompson AM, Birney E, Stunnenberg HG, van de Vijver MJ, Martens JW, Børresen-Dale AL, Richardson AL, Kong G, Thomas G, Stratton MR

Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences.

Nature 2016 06 02;534(7605):47-54.

PMID: 27135926

Haukaas TH, Euceda LR, Giskeødegård GF, Lamichhane S, Krohn M, Jernström S, Aure MR, Lingjærde OC, Schlichting E, Garred Ø, Due EU, Mills GB, Sahlberg KK, Børresen-Dale AL, Bathen TF,

Metabolic clusters of breast cancer in relation to gene- and protein expression subtypes.

Cancer Metab 2016;4():12. Epub 2016 jun 27

PMID: 27350877

Lesurf R, Aure MR, Mørk HH, Vitelli V, , Lundgren S, Børresen-Dale AL, Kristensen V, Wärnberg F, Hallett M, Sørlie T

Molecular Features of Subtype-Specific Progression from Ductal Carcinoma In Situ to Invasive Breast Cancer.

Cell Rep 2016 Jul 26;16(4):1166-79. Epub 2016 jul 7

PMID: 27396337

Sas-Chen A, Aure MR, Leibovich L, Carvalho S, Enuka Y, Körner C, Polycarpou-Schwarz M, Lavi S, Nevo N, Kuznetsov Y, Yuan J, Azuaje F, , Ulitsky I, Diederichs S, Wiemann S, Yakhini Z, Kristensen VN, Børresen-Dale AL, Yarden Y

LIMT is a novel metastasis inhibiting lncRNA suppressed by EGF and downregulated in aggressive breast cancer.

EMBO Mol Med 2016 Sep 01;8(9):1052-64. Epub 2016 sep 1

PMID: 27485121

Fleischer T, Klajic J, Aure MR, Louhimo R, Pladsen AV, Ottestad L, Touleimat N, Laakso M, Halvorsen AR, Grenaker Alnæs GI, Riis ML, Helland Å, Hautaniemi S, Lønning PE, Naume B, Børresen-Dale AL, Tost J, Kristensen VN

DNA methylation signature (SAM40) identifies subgroups of the Luminal A breast cancer samples with distinct survival.

Oncotarget 2017 Jan 03;8(1):1074-1082.

PMID: 27911866

Mäki-Jouppila JH, Pruikkonen S, Tambe MB, Aure MR, Halonen T, Salmela AL, Laine L, Børresen-Dale AL, Kallio MJ

MicroRNA let-7b regulates genomic balance by targeting Aurora B kinase.

Mol Oncol 2015 Jun;9(6):1056-70. Epub 2015 jan 27

PMID: 25682900

Zhu Q, Wong AK, Krishnan A, Aure MR, Tadych A, Zhang R, Corney DC, Greene CS, Bongo LA, Kristensen VN, Charikar M, Li K, Troyanskaya OG

Targeted exploration and analysis of large cross-platform human transcriptomic compendia.

Nat Methods 2015 Mar;12(3):211-4, 3 p following 214. Epub 2015 jan 12

PMID: 25581801

Aure MR, Jernström S, Krohn M, Vollan HK, Due EU, Rødland E, Kåresen R, , Ram P, Lu Y, Mills GB, Sahlberg KK, Børresen-Dale AL, Lingjærde OC, Kristensen VN

Integrated analysis reveals microRNA networks coordinately expressed with key proteins in breast cancer.

Genome Med 2015;7(1):21. Epub 2015 feb 2

PMID: 25873999

Winsel S, Mäki-Jouppila J, Tambe M, Aure M R, Pruikkonen S, Salmela A-L, Halonen T, Leivonen S-K, Kallio L, Børresen-Dale A-L, Kallio M J

Excess of miRNA-378a-5p perturbs mitotic fidelity and correlates with breast cancer tumourigenesis in vivo.

Br J Cancer 2014 Nov 25;111(11):2142-51. Epub 2014 sep 30

PMID: 25268374

Nygren M K, Tekle C, Ingebrigtsen V A, Mäkelä R, Krohn M, Aure M R, Nunes-Xavier C E, Perälä M, Tramm T, Alsner J, Overgaard J, Nesland J M, Borgen E, Børresen-Dale A-L, Fodstad Ø, Sahlberg K K, Leivonen S-K

Identifying microRNAs regulating B7-H3 in breast cancer: the clinical impact of microRNA-29c.

Br J Cancer 2014 Apr 15;110(8):2072-80. Epub 2014 feb 27

PMID: 24577056

Chaluvally-Raghavan Pradeep, Zhang Fan, Pradeep Sunila, Hamilton Mark P, Zhao Xi, Rupaimoole Rajesha, Moss Tyler, Lu Yiling, Yu Shuangxing, Pecot Chad V, Aure Miriam R, Peuget Sylvain, Rodriguez-Aguayo Cristian, Han Hee-Dong, Zhang Dong, Venkatanarayan Avinashnarayan, Krohn Marit, Kristensen Vessela N, Gagea Mihai, Ram Prahlad, Liu Wenbin, Lopez-Berestein Gabriel, Lorenzi Philip L, Børresen-Dale Anne-Lise, Chin Koei, Gray Joe, Dusetti Nelson J, McGuire Sean E, Flores Elsa R, Sood Anil K, Mills Gordon B

Copy number gain of hsa-miR-569 at 3q26.2 leads to loss of TP53INP1 and aggressiveness of epithelial cancers.

Cancer Cell 2014 Dec 8;26(6):863-79.

PMID: 25490449

Aure MR, Vitelli V, Jernstöm S, Kumar S, Krohn M, Due EU, Haukaas TH, Leivonen S-K, Vollan HKM, Lüders T, Rødland E, Vaske C, Zhao W, Møller E, Nord S, Giskeødegård GF, Bathen TF, Caldas C, Tramm T, Alsner J, Overgaard J, Geisler J, Bukholm IRK et al.

Integrative clustering reveals a novel split in the luminal A subtype of breast cancer with impact on outcome

Accepted for publication in Breast Cancer Research

Sas-Chen A, Aure MR, Leibovich L, Enuka Y, Korner C, Polycarpou-Schwarz M, Lavi S, Kuznetsov Y, Nevo N, Yuan J, Azuaje F, Ulitsky I, Diederichs S, Wiemann S, Yakini Z, Kristensen VN, Børresen-Dale A-L, Yarden Y.

The lncRNA LIMT/LINC01089 is an EGF-downregulated metastasis inhibitor weakly expressed in aggressive subtypes of breast cancer

(Re)submitted to Cancer Discovery, 2015

Jonsdottir K, Egeland NG, Aure MR, Skaland I, Sahlberg KK, Kristensen VN, Gudlaugsson E, Baak JPA, Janssen EAM

MiR-18a and miR-18b are expressed in the stroma of oestrogen receptor alpha negative breast cancers.

Submitted to PLOS ONE, 2015

Vilde D Haakensen, Vegard Nygaard, Liliana Gregers, Miriam R Aure, Bastian Fromm, Ida R K Bukholm, Torben Lüders, Suet-Feung Chin, Anna Git, Carlos Caldas, Vessela N Kristensen, Alvis Brazma, Anne-Lise Børresen-Dale, Eivind Hovig, Åslaug Helland

Subtype-specific micro-RNA expression signatures in breast cancer progression

Submitted to Int J Cancer, 2015

Haukaas TH, Euceda LR, Giskeødegård GF, Lamichhane S, Krohn M, Jernström S, Aure MR, Lingjærde OC, Schlichting E, Garred Ø, Due EU, OSBREAC, Mills GB, Sahlberg KK, Børresen-Dale A-L, Bathen TF.

Metabolic clusters of breast cancer in relation to gene- and protein expression subtypes

Submitted to BMC Cancer

Robert Lesurf, Miriam Ragle Aure, Hanne Håberg Mørk, Valeria Vitelli, Oslo Breast Cancer Consortium (OSBREAC), Steinar Lundgren, Anne-Lise Børresen-Dale, Vessela Kristensen, Fredrik Wärnberg, Michael Hallett, Therese Sørlie

Molecular features of subtype-specific progression from ductal carcinoma in situ to invasive breast cancer

Submitted to Cell Reports, 2015

Nik-Zainal S, Davies H, Staaf J, Ramakrishna M, Glodzik D, Zou X, Martincorena I, Alexandrov LB, Martin S, Wedge D, Van Loo P, Ju YS, Smid M, Brinkman AB, Morganella S, Aure MR, Lingjærde OC, Langerød A, Ringnér M, Ahn SM, Boyault S, et al.

A compendium of 560 breast cancers

Submitted to Nature, 2015

Aure MR, Jernström S, Krohn M, Vollan HKM, Due EU, Rødland E, Kåresen R, Ram P, Lu Y, Mills GB, Sahlberg KK, Børresen-Dale A-L, Lingjærde OC, Kristensen VN

• Integrated analysis reveals microRNA networks coordinately expressed with key proteins in breast cancer

Accepted for publication in Genome Medicine

Jenni Heidi Eveliina Mäki-Jouppila, Sofia Pruikkonen, Mahesh Tambe, Miriam Ragle Aure, Tuuli Halonen, Anna-Leena Salmela, Anne-Lise Børresen-Dale, Marko Johannes Kallio

• MicroRNA let-7b regulates genomic balance by targeting Aurora B kinase

Accepted for publication in Molecular Oncology

Aldema Sas-Chen, Miriam R. Aure, Limor Leibovich, Maria Polycarpuo-Schwarz, Cindy Korner, Yehoshua Enuka, Morris Feldman, Igor Ulitsky, Stefan Wiemann, Sven Diederichs, Zohar Yakhini, Vessela N. Kristensen, Anne-Lise Børresen-Dale and Yosef Yarden

• Global lncRNA profiling identifies LOC338799 as an EGF-regulated long non-coding RNA depleted in aggressive breast tumors(...)

Submitted to EMBO MOL MEDICINE

Vesa Hongisto, Miriam Ragle Aure, Rami Mäkeläa, Kristine Kleivi Sahlberg

• The HER2 amplicon includes several genes required for the growth and survival of HER2 positive breast cancer cells(...)

Genomics data, Volume 2, December 2014, Pages 249–253

Deltagere
  • Kristine Kleivi Sahlberg Prosjektdeltaker
  • Anne-Lise Børresen-Dale Prosjektleder
  • Ole Christian Lingjærde Medveileder
  • Vessela N. Kristensen Medveileder
  • Miriam Ragle Aure Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler