MiRNA biomarkers for personalized radiotherapy of cervical cancer
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2014028
- Ansvarlig person
- Heidi Lyng
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Doktorgradsstipend
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 6. Treatment Evaluation
Rapporter
Mange kreftsykdommer behandles med stråleterapi, men effekten av behandlingen varierer, og mange pasienter får tilbakefall. Kreftsvulster med lite oksygen, mye laktat og surt miljø er aggressive og responderer dårlig på stråleterapi. Kan man forutsi hvilke pasienter dette er, kan man gi dem en bedre tilpasset terapi, og øke deres sjanse til å overleve sykdommen.
Marte Jonsson har i sitt doktorgradsprosjekt studert hvordan lite oksygen, laktat og surt miljø påvirker uttrykket av arvematerialet DNA, genuttrykket, i kreftceller. Dette er påvirket av små molekyler i cellene som kalles miRNA og transkripsjonsfaktorer, som er med på å bestemme hvordan kreftcellene oppfører seg. Når Jonsson utsatte kreftceller for slike forhold, produserte cellene bestemte typer av miRNA og transkripsjonsfaktorer. Noen av disse var det spesielt mye av hos pasienter med aggressiv livmorhalskreft, og det er derfor mulig at de kan virke som markør for aggressiv kreftsykdom.
Jonsson har videre undersøkt funksjonen til et protein, CKS2, som er uttrykt hos pasienter med aggressiv kreft, i livmorhals- og prostatakreftceller. Hennes arbeid viste at proteinet finnes inne i mitokondriene, cellens kraftverk, som er viktige for hvordan kreftcellene tåler å leve i lite oksygen. Studiet viste at proteinet sannsynligvis involvert i produksjon eller vedlikehold av disse.
I en siste artikkel vurderte Jonsson hvordan legemiddelet Vorinostat forsterker effekten av strålebehandling av prostatakreftceller. Legemiddelet økte effekten av strålebehandlingen, også når cellene levde under lite oksygen. Vorinostat kan derfor være et supplement til strålebehandlingen av prostatakreftpasienter.
Marte disputerte i november 2018 med avhandling”Hypoxia-induced agressiveness in cervical and prostate cancer. With special emphasis on gene regulation, metabolism and biomarkers”
Samlet har Marte Jonsson sine studier av livmorhals- og prostatakreft gitt ny kunnskap om hvordan miljøet rundt kreftsvulsten kan føre til forverring av kreftsykdommene og vanskeliggjøre behandlingen. Resultatene hennes kan føre til nye behandlingsstrategier for disse pasientene.
Mange kreftpasienter blir ikke kurert med dagens kreftbehandling, og behovet er stort for et opplegg som er bedre tilpasset den enkelte pasient. I sitt doktorgradsprosjekt undersøker Marte Jonsson hvilken betydning små RNA-molekyler, mikroRNA, har for utvikling av aggressiv livmorhalskreft og om noen av disse kan være gode prognostiske markører.Marte Jonsson har nå ferdigstilt doktorgradsavhandlingen sin. Den ble sendt inn til universitetet i sommer. I desember disputerte hun. Avhandlingen består av 4 arbeider, der to er beskrevet i tidligere rapporter. Foruten disse to arbeidene, har hun studert strålesensitiverende effekter av medikamentet vorinostat i prostatacellelinjer, og viste at dette var en lovende strategi for å øke behandlingsresponsen i hypoksiske tumorer. Arbeidet ble publisert i British Journal of Cancer i 2016. Det fjerde arbeidet dreier seg om proteinet CKS2, som er overuttrykt i mange tumorer og forbundet med dårlig prognose. Jonssons arbeid viser at CKS2 er lokalisert til mitokondriene, i tillegg til i cellekjernen. CKS2 har dermed sannsynligvis en rolle i tumorcellenes metabolisme, i tillegg til den kjente funksjonen som regulator av cellesyklus. Resultatene gir ny kinnskap om koplingen mellom tumorcellenes metabolism og proliferasjon. Arbeidet vil bli sendt inn for publisering i løpet av februar i år. Etter innleveringen av avhandlingen, har Jonsson arbeidet med eksperimenter som skal inkluderes i to siste manuskriptene hennes, før de sendes inn til publisering. Dette er valideringseksperimenter som utføres for at vi skal være helt sikre på konklusjonene våre. Arbeidet vil fortsette ut første halvår 2018 i en forlengelse av prosjektet. Samlet har Marte Jonsson sine studier gitt ny kunnskap om hvordan hypoksi og metabolske faktorer i kreftsvulsten kan føre til en forverring av kreftsykdommen og vanskeliggjøre behandlingen.
Mange kreftpasienter blir ikke kurert med dagens kreftbehandling, og behovet er stort for et opplegg som er bedre tilpasset den enkelte pasient. I sitt doktorgradsprosjekt undersøker Marte Jonsson hvilken betydning små RNA-molekyler, mikroRNA, har for utvikling av aggressiv livmorhalskreft og om noen av disse kan være gode prognostiske markører.Jonsson’s studier har så langt ført til ny kunnskap om hvilken betydning mikroRNA har for kontroll av genuttrykket i svulster med hypoksi og/eller lav pH. Hun arbeider nå med laboratorie-eksperimenter for å undersøke nærmere mekanismene for hvordan utvalgte mikroRNA kan påvirke utviklingen av aggressiv og behandlingsresistent kreft. Parallellt med disse eksperimentene, har Jonsson startet en studie for å se på hvordan ulike transkripsjonsfaktorer kan bidra i tillegg til miRNA. Hensikten med dette studiet er å bedre forstå betydningen av miRNA for genreguleringen under hypoksi og lav pH. Hun har dyrket cellelinjer fra livmorhalskreft under betingelser med lav oksygenkonsentrasjon og lav pH, for å etterligne mikromiljøet i hypoksiske kreftsvulster. Hun har gjort en omfattenede helgenom-analyse og identfisert alle gener som opp- eller ned-reguleres under disse spesielle betingelsene. Videre har hun brukt våre eksisterende datafiler for genuttrykk i pasienttumorer og undersøkt om genene også er regulert i disse tumorene. Hun har brukt programvare og offentlige databaser spesielt egnet for å finne transkripsjonsfaktorer som kan være involvert i genreguleringen. Resultatene indikerer transkripsjonsfaktorer av betydning for utvikling av hypoksi i kreftsvulsten og dermed aggressiv sykdom. Flere av transkripsjonsfaktorene er kjent å være regulert av de utvalgte mikroRNA fra Jonsson’s forrige arbeid, og arbeidet er derfor spesielt viktig for å forstå rollen til mikroRNA i hypoksi-relatert behandlingsresistens. Analysene vil avsluttes i løpet av våren, og en artikkel vil utarbeides basert på funnene.
Mange kreftpasienter blir ikke kurert med dagens kreftbehandling, og behovet er stort for et opplegg som er bedre tilpasset den enkelte pasient. I sitt doktorgradsprosjekt undersøker Marte Jonsson hvilken betydning små RNA-molekyler, mikroRNA, har for utvikling av aggressiv livmorhalskreft og om noen av disse kan være gode prognostiske markører.Siden forrige rapport har Marte Jonsson analysert ferdig dataene fra første delstudie. I cellelinjer fra livmorhalskreft har hun identifisert mikroRNA som reguleres under ulike betingelser, for eksempel under hypoksi og ved lav pH (surt miljø). Disse betingelsen skal etterligne mikromiljøet vi finner i en kreftsvulst, og som er kjent å være forbundet med økt aggressivitet. Ved å behandle cellelinjene med hypoksi eller la dem vokse i et surt miljø (ved lav pH), har Marte kartlagt hvilke mikroRNA som reguleres under disse forholdene. Hun har videre identifisert en rekke gener som kan være sannsynlige målmolekyler for disse mikroRNA-molekylene. Dette har hun gjort ved å måle aktivering og deaktivering av alle genene i genomet under de samme betingelsene, hypoksi og lav pH. Marte har også inkludert mikroRNA-data fra pasienter i analysene. Hun har funnet noen mikroRNA som er opp- eller ned-regulert i svulstene hos pasienter som har spesielt aggressiv sykdom. Disse mikroRNA-molekylene kan være gode prognostiske faktorer som muligens kan brukes som indikator på behandlingsresistent sykdom en gang i fremtiden. Studiet har ført til ny kunnskap om hvilken betydning mikroRNA har for kontroll av geneuttrykket i svulster med hypoksi og/eller lav pH. Marte holder nå på med å skrive en publikasjon på arbeidet. Hun er også i gang med å planlegge laboratorie-eksperimenter for å undersøke nærmere mekanismene for hvordan utvalgte mikroRNA kan spille en rolle i utviklingen av aggressiv og behandlingsresistent kreft.
Mange kreftpasienter blir ikke kurert med dagens strålebehandling, og behovet er stort for et opplegg som er bedre tilpasset den enkelte pasient. I sitt doktorgradsprosjekt undersøker Marte Jonsson hvilken betydning små RNA-molekyler, mikroRNA, har for utvikling av aggressiv livmorhalskreft og om noen av disse kan være gode prognostiske markører.Prosjektet er basert på en studieprotokoll for pasienter med livmorhalskreft som planlegges for stråleterapi ved Radiumhospitalet. I tillegg benytter Jonsson cellelinjer som er etablert fra kreftsvulster i pasienter. I sitt første delstudie har hun konsentrert seg om mikroRNA som reguleres når oksygeninnholdet i kreftsvulsten blir lav, det vil si under hypoksi. Dette er interessant fordi hypoksi oppstår ofte i kreftsvulster og kan endre kreftcellene slik at de blir mer aggressive. Hypoksi fører også til at kreftcellene blir motstandsdyktige mot strålebehandling.Hypoksi er derfor en av de viktigste prediktive faktorene i stråleterapien, og er forbundet med kort overlevelsestid uansett behandling. Det kan dermed være av stor klinisk betydning å forstå rollen til mikroRNA i dette bildet. Ved å behandle cellelinjene med hypoksi, er Jonsson i gang med å kartlegge hvilke mikroRNA som reguleres ved disse forholdene. Hun har brukt sekvensering for å måle uttrykket til alle mikroRNA i det humane genomet. Dette er gjort i samarbeid med kjernefasiliteten for genomanalyser på Radiumhospitalet. Hun har indentifisert flere mikroRNA med økt uttrykk under hypoksi. De mest interessante kandidatene blir nå validert ved bruk av RT PCR. Hun har spesielt sett på en kandidat, mir-210, som har en veldig stor økning i uttrykket etter hypoksi. I samarbeid med en postdoc i forskningsgruppen er hun i gang med sekvensering av mikroRNA basert på pasientprøver. Når disse resultatene foreligger, vil hun kunne hente ut data for de hypoksi-regulerte mikroRNA, inkludert mir-210, og undersøke deres relasjon til kreftsvulstenes aggressivitet.
Doktorgrader
Marte Jonsson
Hypoxia-induced aggressiveness in cervical and prostate cancer
- Disputert:
- desember 2017
- Hovedveileder:
- Heidi Lyng
Deltagere
- Heidi Lyng Hovedveileder
- Marte Jonsson Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport