eRapport

Fontan circulation and cardiopulmonary function: prognostic factors, hemodynamics and long-term effects

Prosjekt
Prosjektnummer
2014077
Ansvarlig person
Thomas Möller
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Cardiovascular, Congenital Disorders
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis, 7. Disease Management
Rapporter
2021 - sluttrapport
Bakgrunn Tidligere dødelige univentrikulære medfødte hjertefeil kan i dag kirurgisk pallieres til en Fontan-sirkulasjon, med et «halvt» ettkammer-hjerte som pumper blod til kroppen og en passiv blodstrøm tilbake til og gjennom lungene. Denne palliasjonen medfører begrenset fysisk arbeidskapasitet og medfører oftest utvikling av en multiorgansykdom som viser seg fram allerede fra ungdomsalder. Fontan-prosjektet ved Barnekardiologisk avdeling har hatt som mål å beskrive fysiologien i en Fontan sirkulasjon og dens begrensninger på en ny måte, å beskrive konsekvenser for andre organer, for livskvalitet og mental helse. Delstudie 1: Prognostiske faktorer for arbeidskapasitet og lungefunksjon Delstudie 2. Hemodynamikk, kardial funksjon og kardiopulmonal fitness Delstudie 3: Lungefunksjon Delstudie 4: Risikofaktorer for strukturelle leverforandringer / biomarkører Delstudie 5: Livskvalitet og mental helse Delstudie 6: Vitamin D status, kalsiummetabolisme og benmineralisering Pasientinklusjon 2015-2020: Norske pasienter i alderen 16-17 år med univentrikulære hjertefeil og en Fontan sirkulasjon har vært inkludert i studien. I hovedprosjektet (delstudie 1-5) ble 46 pasienter og 29 friske kontrollpersoner inkludert. For delstudie 6 ble i tillegg 43 pasienter i alderen 4-15 år inkludert. Delstudienes resultater og disseminering: Delstudier 1: resultater gir et populasjonsbasert gjennomsnittsbilde av redusert arbeidskapasitet hos ungdommer med Fontan sirkulasjon. Delstudien danner grunnlag for et eget PhD-prosjekt (PhD-kandidat Vibeke Klungerbo, OUS prosjektnummer 34091). Første resultater fra delstudie 1 og 2 er publisert sammen (se nedenfor). Delstudie 2: resultater fra invasive hemodynamiske målinger under hjertekateterisering med/uten eksperimentelt volumstøt viser svekket ventrikkelfunksjon som demaskeres ved volumstøt og som ikke detekteres ved vanlige trykkmålinger (Publikasjon: Möller et al. 2021). Delstudie 2 inngår i to nye PhD-projekter (PhD VK, se over, 2. PhD-kandidat Simone Diab, HSØ prosjektnr. 2021015). Manuskript om myokardial funksjon ved volumbelastning er under utarbeidelse. Delstudie 3: resultater viser nedsatt diffusjonskapasitet hos studiedeltakerne slik som vist i tidligere studier. Resultatene, som foreløpig ikke er satt i relasjon til andre organfunksjoner og -funn vil danne grunnlag for et nytt PhD-prosjekt (Arbeidstittel: Fontan-associated lung disease – The pulmonary aspects of the multi-organ injury in palliated univentricular congenital heart disease. (Foreløpig ikke finansiert). Delstudie 4: resultater viser en høy forekomst av leverforandringer (fibrose/cirrhose) sekundær til Fontan sirkulasjon allerede i ungdomsalder (Publikasjon: Thrane et al. 2021). Prøver i forskningsbiobanken er delvis analysert (inflammasjon, profibrotiske faktorer), men flere biokjemiske analyser gjenstår, bl.a. for micro-RNA. Biobanken danner grunnlag for fortsettelsesprosjektet (HSØ prosjektnr. 2020095) Delstudie 5: resultater viser god livskvalitet i alle domener av livskvalitetsmålinger, men også en emosjonell vulnerabilitet hos studiedeltakerne (Publikasjon: Grosch et al. 2021). Delstudie 6: resultater viste gjennom barnedomsårene en gradvis forverring av vitamin D underskudd og økende mangel på benmasse, men uavhengig av hverandre. Ingen av delene kan tilskrives lavere inntak av kalsium eller vitamin D enn i normalbefølkningen. (Publikasjoner: Diab et al. 2019, mastergradsavhandling på Institutt for ernæringsvitenskap, UiO, Dorthe E.R. Bruun 2021). Studien viser at nedsatt arbeidskapasitet hos ungdommer med Fontan sirkulasjon ikke bare er knyttet til begrensninger i lungesirkulasjonen, slik man hittil har antatt, men også til nedsatt ventrikkelfunksjon i hjertet som i full utstrekning demaskeres først ved en eksperimentell volumtilførsel til sirkulasjonen. En sammenheng mellom arbeidskapasitet og/eller den sirkulatoriske responsen og lungefunksjonen gjenstår å undersøke. Således må, basert på studiens resultater, ventrikkelfunskjonen, dvs. hjertemuskelfunksjonen i ettkammerhjertet, få økt oppmerksomhet når hjertefunksjonen og den generelle statusen hos en pasient med Fontan sirkulasjon undersøkes og vurderes. Funnet av en stor andel unge pasienter med signifikant leversykdom sekundær til Fontan sirkulasjon understreker behovet for å trekke inn funn fra leverundersøkelser ved bedømmelse av helsestatus for denne pasientgruppen, også i ung alder. En klinisk oppfølging av denne pasientgruppen som baserer seg på evidens bør derfor ofte skje tverrfaglig allerede få år etter Fontan operasjonen. Dette har ført til nye nasjonale anbefalinger for oppfølging av pasienter med Fontan sirkulasjon som prosjektteamet står bak (Helsebiblioteket, Veileder i generell pediatri, Kap. 8.26). Status for sekundær leversykdom må alltid tas med i betraktning når reintervensjoner eller hjertetransplantasjon diskuteres for en pasient i denne gruppen. Basert på våre funnn må vurderingen av leversykdom tas hensyn til i kliniske beslutninger allerede i ungdomsårene. Den relativt gode livskvaliteten som våre studiedeltagerne har rapportert, særlig sammenlignet med lignende studier i andre land, styrker troen i den komplette livsløpsomsorgen vi har for pasienter med komplekse medfødte hjertefeil i Norge. Funnene understreker viktigheten fortsatt å følge pasienten og familiene med et helhetlig blikk fra prenatal diagnostikk til transisjon over til voksenmedisinsk oppfølging. Den emosjonelle vulnerabiliteten som vises i våre resultater bør imidlertid føre til en diskusjon om en bio-psykososial oppfølging må få en plass i rutineoppfølgingen av pasientgruppen, ikke minst i ungdomsårene. Påvisningen av en høy og gjennom barndommen gradvis økende forekomst av både vitamin D mangel og redusert benmasse har ført til økt oppmerksomhet rundt disse endokrinologiske konsekvensene av Fontan palliasjonen. I tilleg kunne vi vise at tilskudd står for en stor del av det totale inntaket av vitamin D hos våre studiedeltagerne. Derfor ble allerede underveis i prosjektet anbefalingene i Norge endret slik at alle barn og ungdommer med Fontan sirkulasjon bør tilbys vitamin D tilskudd.

Forskningsopphold i Canada (Toronto, Ontario) redegjort for i rapport for 2016

2020
Fontan sirkulasjon: prognostiske faktorer, fysiologi og langtidskomplikasjoner. Analyse av forskningsresultater, klargjøring for vitenskapelige publikasjoner og manuskriptarbeid.Bakgrunn Tidligere dødelige univentrikulære medfødte hjertefeil kan i dag kirurgisk pallieres til en Fontan-sirkulasjon, med et «halvt» ettkammer-hjerte som pumper blod til kroppen og en passiv blodstrøm tilbake til og gjennom lungene. Denne palliasjonen medfører begrenset fysisk arbeidskapasitet og medfører oftest utvikling av en multiorgansykdom som viser seg fram allerede fra ungdomsalder. Fontan-prosjektet ved Barnekardiologisk avdeling har hatt som mål å beskrive fysiologien i en Fontan sirkulasjon og dens begrensninger på en ny måte, å beskrive konsekvenser for andre organer, for livskvalitet og mental helse. Delstudie 1-6: Delstudie 1: Prognostiske faktorer for arbeidskapasitet og lungefunksjon Delstudie 2. Hemodynamikk, kardial funksjon og kardiopulmonal fitness Delstudie 3: Lungefunksjon Delstudie 4: Risikofaktorer for strukturelle leverforandringer / biomarkører Delstudie 5: Livskvalitet og mental helse Delstudie 6: Vitamin D status, kalsiummetabolisme og benmineralisering Protokoll, studiedesign og inklusjon (pasientinklusjon 2015-2020): Norske pasienter i alderen 16-17 år med univentrikulære hjertefeil og en Fontan sirkulasjon har vært inkludert i studien under en rutinemessig grundig generell og kardiologisk utredning før overgangen til voksenmedisinsk oppfølging. Undersøkelsene omfattet EKG, ekkokardiografi i hvile og under sykling, blodprøver til laboratoriediagnostikk og nedfrysing i en forskningsbiobank, belastningstester, lungefunksjonstester, MR av hjerte og lever, ultralyd/elastografi-undersøkelse av leveren, hjertekateterisering med utførelse av en eksperimentell saltvannsinfusjon. Sammenhengen mellom hjertefunksjon, lungefunksjon, betennelsesreaksjon i kroppen og belastningstoleranse har blitt studert. Fontan-assosiert leversykdom (fibrose, cirrhose) har blitt beskrevet med sammenligning av ultralydteknikker med MR-funn. Funn fra ekkokardiografi, klinisk-kjemiske analyser og ultralydundersøkelser av leveren skal har blitt sammenlignet med en kontrollgruppe. Prosjektlederen (TM) var i 2016 på et 6 mnd. forskningsopphold ved Hospital for Sick Children i Toronto, Canada I hovedprosjektet (delstudie 1-5) ble 46 pasienter og 29 friske kontrollpersoner inkludert. For delstudie 6 ble i tillegg 43 pasienter i alderen 4-15 år inkludert. Delstudienes resultater og disseminering: Delstudier 1 + 3: resultater fra lungefunksjonstester og arbeidskapasitetsmåling har dannet grunnlag for et eget PhD-prosjekt (PhD-kandidat Vibeke Klungerbo, OUS prosjektnummer 34091). Resultater er under publisering (2 manuskript i arbeid) Delstudie 2: resultater inngår delvis i to nye PhD-projekter (PhD VK, se over, 2. PhD-kandidat Simone Diab, HSØ prosjektnr. 2021015). Manuskript under utarbeidelse. Delstudie 4: resultater er delvis gjort opp og flere publikasjone har kommet og er er rapportert. Prøver i forskningsbiobanken er delvis analysert (inflammasjon, profibrotiske faktorer), men flere biokjemiske analyser gjenstår, bl.a. for micro-RNA. Flere manuskript er under utarbeidelse og ventes publisert i 2021 og 2022. Delstudie 5: manuskript innsendt og er for tiden under fagfellevurdering. Delstudien har munnet ut i mastergradsprosjekt for prosjektmedarbeider Inger Bygland Grosch. Delstudie 6: resultater ble publisert i 2019 (Diab et al.). Videre analyse av vitamin D inntak gjøres i et pågående mastergradsprosjekt på Institutt for ernæringsvitenskap, UiO (Masterstudent Dorthe Elise Rustand Bruun).

NEI

2019
Fontan sirkulasjon: prognostiske faktorer, fysiologi og langtidskomplikasjoner. Avslutning av studieinklusjon, skifte i prosjektledelse og forberedelse av publikasjonsfasen.Pasientinklusjonen i hovedprosjektet: I delstudie 2-4 i hovedprosjektet har man fullført pasientinklusjonen i desember 2018. Inklusjonen startet i mars 2015. 46 pasienter ble inkludert i hovedprosjektet. Undersøkelse av friske kontrollpersoner: I mars 2019 ble undersøkelsen av friske kontrollpersoner avsluttet. 29 friske personer ble inkludert i kontrollgruppen. Kontrollpersonene ble undersøkt med MR av hjerte og lever, ultralyd og elastografi av leveren, ultralyd av hjertet i hvile og under anstrengelse, måling av karfunksjon og karelastisitet samt registrering av livskvalitet Forskningsresultater hittil: 1. Delstudien om vitamin D og benhelse har avdekket en utbredt og økende mangel på vitamin D og en gradvis forverring i bentetthet i hele barnepopulasjonen med Fontan-sirkulasjon. Resultatene er publisert internasjonalt. 2. Bildediagnostikk av leveren har avdekket omfattende leverforandringer hos flertallet av ungdommer i prosjektet. Omtrent 40% av studiedeltagerne ble henvist til oppfølging hos pediatrisk hepatolog på OUS. Resultater fra delstudien har blitt presentert på flere internasjonale fagmøter og to manuskript fra de radiologiske delstudiene er under fagfellevurdering. Flere publikasjoner fra bildediagnostikk er planlagt. 3. Dataanalyse fra invasive og non-invasive undersøkelser under hjertekateterisering er pågående: a. Trykk- og strain-respons på preload-endringer (manuskript i arbeid). Vårt studieprotokoll med saltvannsinfusjon under hjertekateterisering kan gi ny innsikt i hvordan sirkulasjonen og hjertemuskelen fungerer og svikter i Fontan-sirkulasjonen. b. Myocardial work (S.Diab i samarbeid med M. Friedberg og A. Rösner). Mangler finansiering (søknad om PhD-midler fra HSØ i 2019 ikke invilget). En ny måte å måle hjertemuskelfunksjonen skal kunne avdekke svekket hjertefunksjon i en Fontan-sirkulasjon som hittil ikke har kunnet bli identifisert med konvensjonelle teknikker for hjerteultralyd. c. Diastolisk funksjon (samarbeid med A. Rösner). Analysen skal bedre vår forståelse for hvorfor Fontan-sirkulasjonen kan svikte og føre til symptomer uten at standardmålinger ved ekkokardiografi viser avvik. Framdrift i andre pågående delprosjekter: 4. Biomarkøranalyse: arbeid med å skaffe ekstern finansiering for å gjennomføre laboratoriearbeid for delstudie 4 har gitt delvis deknng for delprosjektet. Katalogen av målsubstanser for biomarkørundersøkelser ble definert i 2019 og nødvendig utstyr for noen av analysene innkjøpt. Videre prosjektprogresjon planlegges i samarbeid med Pediatrisk Forskningsinstitutt, OUS. 5. Kostholdsanalyse: mulige ernæringsmessige årsaker for den påviste vitamin D mangelen hos de fleste ungdommer i studien skal undersøkes nærmere. til dette formålet ble det definert et mastergradsprosjekt i samarbeid med Institutt for ernæringsvitenskap, UiO. Prosjektstart er planlagt til 2020.

NEI

2018
Siste år av inklusjonsfasen i "Fontan-prosjektet". Forberedelse av publikasjoner og nye datterprosjekterDelstudie 2-4 i hovedprosjektet har fortsatt med pasientinklusjonen gjennom hele 2018. Dette innebærer at alle pasienter i Norge i alderen 16-17 år med komplisert medfødt hjertefeil og Fontan-sirkulasjon har vært innkallt rutinemessig til en grundig generell og kardiologisk utredning på Rikshospitalet før overgangen til voksenmedisinsk oppfølging. Inklusjonen startet i mars 2015 og pasientinklusjonen ble avsluttet i desember 2018. Undersøkelsene har omfattet EKG, ekkokardiografi (både i hvile og under sykling), omfattende blodprøver, belastningstester, lungefunksjonstester, MR av hjerte og lever, en spesiell ultralydundersøkelse av leveren (elastografi) og hjertekateterisering. Per 31. desember 2018 er 46 pasienter inkludert i hovedprosjektet. I tillegg er 39 pasienter i yngre aldersgrupper inkludert i delprosjektet om vitamin D og benhelse (se nedenfor). Undersøkelse av friske kontrollpersoner (mål: 32 individer) fortsetter i første kvartal 2019 og forventes avsluttet da. Per 31.12.2018 er 24/32 friske kontroller inkludert. Hjertekateterisering av alle prosjektpasienter samt eksperimentell væskebelastning med intravenøs volumtilførsel simultane funksjonsmålinger har gitt viktige forskningsdata og innsyn i funksjonen av en singel ventrikkel i en Fontan-sirkulasjon. Manuskriptet fra dette arbeidet vil bli prioritert for publikasjon for å presentere forskningsprosjektet og studiekohorten internasjonalt. Resultater fra invasive og non-invasive målinger av hjertets funksjon og sirkulatorisk respons vil danne grunnlag for et nytt PhD-prosjekt som omhandler ventrikkelfunksjon ved unormale pulmonale sirkulasjonsforhold. Prosjektet vil benytte seg av en ny fysiologisk forståelse av "myocardial work". Delstudien om benhelse og vitamin D har avdekket en progressiv redusert benhelse og utbredt og økende mangel på vitamin D hos barn med Fontan-sirkulasjon. Manuskriptet med resultater er i siste bearbeidelsesfase før innsending. Billeddiagnostikk av leveren har avdekket omfattende leverforandringer hos flertallet av ungdommer i prosjektet. Omtrent 40% av studiedeltagerne fikk påvist så omfattende leverskader at de ble henvist til oppfølging hos pediatrisk leverspesialist på OUS. Vanlige blodprøver slik de brukes i medisinsk praksis gir ikke utslag selv ved omfattende leverskader hos Fontan-pasienter. Manuskriptet med disse resultatene er under utarbeidelse. Livskvalitetsundersøkelse hos prosjektdeltagerne og kontrollgruppen har vært en viktig delstudie i prosjektet. I november 2018 lyktes det å oppnå finansiering av en studiesykepleier i 40% stilling i 1 år for å fullføre denne delstudien og publisere resultater. Annen implementering og disseminering: Veileder i generell pediatri publisert på Helsebiblioteket.no har vært under revidering og har i denne anledning for et eget avsnitt i hjerte-kar-kapittel som omhandler barn og ungdommer med univentrikulære hjertefeil. Avsnittet kommer med nasjonale anbefalinger for diagnostikk, oppfølging og behandling av denne pasientgruppen. Anbefalingene er skrevet av prosjektmedarbeidere i Fontan-prosjektet og er delvis basert på egne forskningsresultater. Prosjektmedarbeidere har også fått akseptert en artikkel i Tidsskriftet for Den norske legeforeningen som gir et overblikk over hele problemkomplekset med univentrikulære hjertefeil og Fontan-sirkulasjon til Norges leger (forventet publikasjon mars 2019). På følgende internasjonale fagmøter ble resultatene presentert i 2018: ECR (European Congress of Radiology) 2018, Wien, Østerrike Nordisk møte i Barnekardiologi, Bergen EuroEcho-Imaging 2018, Milano, Italia

NEI

2017
Det vises til prosjektrapport for 2015 og 2016 for beskrivelse av medisinsk og vitenskapelig bakgrunn. Forskningsprosjektet omfatter alle pasienter i Norge i alderen 16-17 år med komplisert medfødt hjertefeil og Fontan-sirkulasjon. Pasienten gjennomgår en omfattende somatisk utredning.Fortsettelsen av pasientinklusjonen i hovedprosjektet Delstudie 2-4 i hovedprosjektet har fortsatt med pasientinklusjonen gjennom hele 2017. . Per 31. desember 2017 er 36 pasienter inkludert i hovedprosjektet. Inklusjonen planlegges avsluttet 31.12.2018. Undersøkelse av friske kontrollpersoner I tidsrommet desember 2016 til februar 2017 gjennomførte man undersøkelsen av en kontrollgruppe på 16 ungdommer i alderen 18-23 år. Kontrollpersonene ble undersøkt med MR av hjerte og lever, ultralyd og elastografi av leveren, ultralyd av hjertet i hvile og under anstrengelse, måling av karfunksjon og karelastisitet samt registrering av livskvalitet. Ventrikkelfunksjon ved Fontan-sirkulasjon (Toronto, Canada) En klinisk studie om ventrikkelfunksjon hos Fontan-pasienter under sykkelbelastning i samarbeid med Dr. Barbara Cifra fra Hospital For Sick Children og prof. Erwin Oechslin fra Peter Munch Cardiac Centre, University Health Network, Toronto General Hospital har vært pågående gjennom hele 2017 og forventes avsluttet i 2018. Foreløpige forskningsresultater og konsekvenser: 1. Delstudien om vitamin D og benhelse har avdekket en utbredt og økende mangel på vitamin D i hele barnepopulasjonen med Fontan-sirkulasjon. Oppmerksomhet rundt vitamin D status og benhelse har blitt en del av innholdet i oppfølgingen av barn og ungdommer med Fontan sirkulasjon. PhD prosjektet for delstudien mangler foreløpig fullfinansiering. 2. Billeddiagnostikk av leveren har avdekket omfattende leverforandringer hos flertallet av ungdommer i prosjektet. Omtrent 40% av studiedeltagerne ble henvist til oppfølging hos pediatrisk hepatolog på OUS. I 2016 ble det klart at voksenhepatologisk seksjon på OUS/Rikshospitalet ikke uten videre hadde kompetanse og ressurser til å overta oppfølgingen av denne pasientgruppen etter fylte 18 år. Gjennom 2017 har det derfor foregått en utveksling mellom berørte parter fra fire klinikker på OUS (Barn/ungdom, Diagnostikk, Hjerte/Kar, Gastro) for å få på plass et tverrfaglig oppfølgingstilbud også etter fylte 18 år for pasienter med Fontan-sirkulasjon og Fontan-assosiert leversykdom. Prosessen fortsetter i 2018. 3. Den omfattende billeddiagnostikken som inngår i prosjektundersøkelser har avslørt unormale forhold i lymfekardrenasjen og -anatomien hos flere av prosjektpasientene. Disse forhold må sees i sammenheng med nyeste forskningsresultater og eksperimentelle behandlingsforsøk i utlandet (Children’s Hospital of Philadelphia, nyere publikasjoner fra Itkin og Dori). Disse resultatene er diskutert med gruppen fra Philadelphia. En utvidelse av forskningsfokus i prosjektet og muligens på sikt også behandlingstilbudet for denne typen tilstand hos Fontan-pasienter i Norge er under diskusjon. Status for delprosjekt Vitamin D status og benmineralisering Datainnsamlingen som skissert i prosjektrapport for 2016 ble i løpet av 2017 avsluttet for alle aldersgruppene mellom 5 og 17 år. Resultater er under analyse og forberedes for publisering innenfor PhD-forskningsprosjektet. PhD-kandidaten Simone Diab er for tiden er i et klinisk engasjement ved Hospital For Sick Children i Toronto, Canada. Oppstart for PhD-prosjektet er planlagt for høst/vinter 2018/2019.

NEI

2016
Det vises til prosjektrapport for 2015 for beskrivelse av medisinsk og vitenskapelig bakgrunn. Forskningsprosjektet omfatter alle pasienter i Norge i alderen 16-17 år med komplisert medfødt hjertefeil og Fontan-sirkulasjon.Fortsettelsen av pasientinklusjonen i hovedprosjektet Delstudie 2-4 i hovedprosjektet har fortsatt med pasientinklusjonen gjennom hele 2016. Dette innebærer at alle pasienter i Norge i alderen 16-17 år med komplisert medfødt hjertefeil og Fontan-sirkulasjon innkalles rutinemessig til en grundig generell og kardiologisk utredning på Rikshospitalet før overgangen til voksenmedisinsk oppfølging. Per 31. desember 2016 er 24 pasienter inkludert i hovedprosjektet. I desember 2016 startet undersøkelsen av en kontrollgruppe på tilsammen 25 friske ungdommer. Ventrikkelfunksjon ved Fontan-sirkulasjon (Toronto, Canada) Den retrospektive delen av Fontan-prosjektet, planlagt i samarbeid med Hospital For Sick Children i Toronto, Canada, ble gjennomført i tidsrommet februar til juli 2017. Post-doc stipendiat og prosjektansvarlig Thomas Möller hadde i dette tidsrommet en stilling som clinical research fellow ved ekkokardiografi-seksjonen under ledelse av professor Luc Mertens, Division of Cardiology, The Labbatt Family Heart Centre. Det ble etablert et samarbeid med hjertekirurg Edward Hickey og hans omfattende database innen hjertekirurgi ved medfødte hjertefeil i Toronto. En fortsettelse av et tidligere samarbeidsprosjekt om ventrikkelfunksjon hos Fontan-pasienter under sykkelbelastning ble gjenopptatt sammen med Barbara Cifra fra SickKids. Evaluering og publisering av studieresultater er pågående i 2017. Foreløpige forskningsresultater og konsekvenser: 1. Undersøkelsen hos de første 13 prosjektpasienter viste en betydelig vitamin D-mangel, mer uttalt enn det som så langt er beskrevet internasjonalt. Funnene ble diskutert på seminaret 8.1.16 og det ble besluttet å legge til rette for en ny delstudie om vitamin D, ernæring og bentetthet (se nedenfor) 2. Undersøkelser (ultralyd og MR) hos de første 20 pasienter avdekket hyppige og omfattende leverforandringer, fra stuvning og begynnende fibrose til uttalt cirrhose. Flere pasienter hadde knuteformede forandringer som gjorde ytterligere utredning nødvendig for å utelukke ondartet transformasjon.40% av pasientene har, på bakgrunn av funnene, blitt henvist til uavhengig medisinsk vurdering og oppfølging på barnehepatologisk seksjon på OUS. Vitamin D status og benmineralisering hos Fontan-pasienter Prosjektendringen og -utvidelsen var en direkte konsekvens av foreløpige resultater i hovedprosjektet. En preliminær analyse hos de første 13 pasienter (15,5 -17 år inkludert i Fontan-studien viste at kun 2(!) hadde normal vitamin D status, 1 pasient lå i gråsonen, og de resterende 10 hadde vitamin D-mangel etter internasjonale kriterier og avvikende benmineralisering hos flere av pasientene med patologisk vitamin D status. Som konsekvens av disse funnene inngår nå bendensitometri i vår kliniske utredning i løpet av Fontan-uken. En slik utbredt vitamin D-mangel og en viss forekomst av benskjørhet i denne pasientgruppen ble vurdert som graverende og så viktig at studieledelsen så seg nødt til å utvide Fontan-prosjektet. REK Sør-Øst har godkjent en ny delstudie. Resultater er under analyse og forberedes for publisering innenfor PhD-forskningsprosjektet til Simone Diab.
2015
Oppstart av pasientinklusjonen, første resultater og tilpasninger i prosjektet. Utvidelse av medarbeidergruppen og etablering av tverrfaglig akademisk samarbeid.Oppstart av pasientinklusjon i hovedprosjektet: Delstudier 2-4 i prosjektet har startet med pasientinklusjonen i mars 2015. Alle pasienter i Norge i alderen 16-17 år med kompliserte medfødte hjertefeil og en Fontan sirkulasjon innkalles rutinemessig til en grundig generell og kardiologisk utredning på Rikshospitalet før overgangen til voksenmedisinsk oppfølging. Fra mars 2015 har vi startet å inkludere pasienter i studien under deres 4-5 agers innleggelse til utredning. Det legges inn én slik pasient annen hver uke på Rikshospitalet. Innen utgangen av 2015 ble de første 13 pasienter av totalt ca. 50 inkludert i studien. Undersøkelsene omfatter EKG, ekkokardiografi i hvile og under sykling, avanserte blodprøver, belastningstester, lungefunksjonstester, MR av hjerte og lever, en spesiell ultralydundersøkelse av leveren (elastografi) og en hjertekateterisering. De fleste undersøkelsen gjøres som klinisk rutine, mens noen supplerende tester eller prosedyrer f.eks. er utelukkende forskningsrettet og en del av studien. Både kliniske data og studie-relaterte data inngår i prosjektet og i en vitenskapelig analyse. Sammenhengen mellom hjertefunksjon, lungefunksjon, betennelsesreaksjon i kroppen og belastningstoleranse studeres. Leverforandringer (fibrose, cirrhose) pga. spesielle forhold i sirkulasjonen kartlegges, og en ny ultralydteknikk (elastografi) for undersøkelse av leveren sammenlignes med MR-funn. Funn fra ekkokardiografi, klinisk-kjemiske analyser og ultralydundersøkelser av leveren skal sammenlignes med en kontrollgruppe av 40-50 friske ungdommer (oppstart av inklusjon i kontrollgruppen planlegges for 2016). Livskvalitetsdata innsamles med spørreskjema. Foreløpige (upubliserte) forskningsresultater og konsekvenser: 1. Undersøkelsen høs de første 13 prosjektpasienter har vist en overraskende og uttalt vitaminmangel på et spesifikt vitamin som hittil ikke har blitt beskrevet slikt internasjonalt. Dette vil følges opp med utvidere prøver og undersøkelser i prosjektet fremover. 2. Undersøkelsen høs de første 13 prosjektpasienter har vist en overraskende endring i stoffskiftefunksjon som hittil ikke har blitt beskrevet så spesifikt i denne pasientgruppen internasjonalt. Dette vil følges opp med utvidete prøver og undersøkelser i prosjektet fremover. 3. Hjertekateterisering med volumbelastning har vist et uventet reaksjonsmønster hos pasientene som ikke følger etablerte forestillinger om funksjonsreserver i hjertet med kun ett pumpekammer. 4. Blant studiepasientene i 2015 var flere som hadde uttalte leverforandringer funnet ved ultralyd og MR-undersøkelser. Disse forandringene hadde vært uoppdaget tidligere. Undersøkelsesteknikkene våre skal forfines enda mer i 2016. Dette skal forbedre våre tolkningsmuligheter og våre muligheter til å oppdager slike forandringer tidlig. Tverrfaglig forskningssamarbeid Det har blitt avholdt flere samarbeidsmøter med involverte fagmiljøer og medarbeidere i 2015. Det har blitt avholdt et halvdags seminar som kick-off i april 2015. Dannelse av en ekstern monitoreringsgruppe Prosjektledelsen har i 2015 invitert en ekstern monitoreringsgruppe for å kunne drøfte spesifikke forskningsetiske problemstillinger i prosjektet. Monitoreringsgruppen ledes av prof. Vegard Bruun Wyller, Institutt for klinisk medisin, Campus Ahus,UiO. Monitoreringsgruppen hadde sitt første møte med prosjektledelsen den 27.10.2015.
2014
Retrospektiv og klinisk tversnittsstudie hos pasienter med alvorlige medfødte hjertemisdannelser (univentrikulære hjertefeil). Studiestart 1. oktober 2014Bakgrunn Tidligere dødelige komplekse medfødte hjertefeil kan i dag kirurgisk pallieres til en Fontan-sirkulasjon, med et «halvt» ettkammer-hjerte som pumper blod til kroppen og en passiv blodstrøm tilbake til og gjennom lungene. Den spesielle fysiologien i en Fontan-sirkulasjoner ufullstendig forstått. Fra barne- eller ungdomsalderen ser man et gradvis fallende funksjonsnivå. Man har også observert skadelig påvirkning av forskjellige organer, ikke minst leveren, hos mange barn og unge allerede få år etter Fontan-operasjonen som oftest utføres i 2-3 års alder. Den beste metoden å følge opp skadeprosessen i leveren er i dag uviss. Langtidskomplikasjonene omfatter dessuten svikt i hjertekammerets funksjon og sirkulasjonen generell («Failing Fontan»), proteinlekkasje i tarmen eller i luftveiene, blodpropp, veksthemning, åreknuter med mer. Man vet at lungegjennomblødning er et meget kritisk punkt i en Fontan-sirkulasjon. Man har prøvd forskjellige medikamenter (f.eks. med sildenafil eller bosentan) for å bedre lungegjennomblødning og dermed funksjonen hos Fontan-pasienter uten tilfredsstillende resultat hittil. Det letes internasjonalt med stor intensitet etter nye diagnostiske metoder og behandlingsprinsipper for pasienter med Fontan sirkulasjon. Barnehjerteseksjonen på Rikshospitalet (BHS) innehar landsfunksjon for barn og unge som krever kirurgisk behandling for sine medfødte hjertefeil. BHS har derfor fullstendig oversikt over og et oppfølgingsansvar for alle landets pasienter med Fontan-sirkulasjon opptil 18 år. Deretter vil pasientene følges opp på GUCH-poliklinikken på Hjertemedisinsk avdeling på Rikshospitalet som BHS samarbeider tett med både praktisk og i forskningssammenheng. Prosjektansvarlig (Th.Möller) har under et forskningsopphold i Toronto i samarbeid med Hospital for Sick Children gjennomført studier av funksjonelle reserver i Fontan sirkulasjonen og resultatene er under publikasjon (Moller T., B.; Mertens, L.; Weedon-Fekjar, H.; Burchill, L.; Slorach, C.; Wald, R.; Friedberg, M.; Silversides, C.; Oechslin, E. Cardiac performance during exercise and aerobic capacity in adult patients with Fontan circulation. 2015 (submitted februar 2015)) Dette forskningsarbeidet sammen med Barnehjerteseksjonens mangeårige forskning innen arbeidsfysiologi ved medfødte hjertefeil danner det vitenskapelige og praktiske grunnlaget for det aktuelle forskningsprosjektet med stor grad av tverrfaglighet og internasjonalt samarbeid. Gjennomføring 2014: Tidsrommet oktober-desember 2014 startet forberedelsen av studielogistikken samt nødvendige endringssøknader til regional forskningsetisk komite. Fra 2015: Delstudie 1: Hjertekateteriseringsfunn og belastningstester fra alle norske Fontan-pasienter i alle aldre vil gjennomgås for å finne prognostiske faktorer i den tidlige oppfølgingen som er med å bestemme langtidsprognosen. Delstudier 2-4: Alle pasienter i Norge i alderen 16-17 år med kompliserte medfødte hjertefeil og en Fontan sirkulasjon innkalles rutinemessig til en grundig generell og kardiologisk utredning på Rikshospitalet før overgangen til voksenmedisinsk oppfølging. Fra februar 2015 over et tidsrom på 2-3 år skal flest mulig av disse pasienter (ca. 40-50 ungdommer) inkluderes i en tverrsnitts studie under deres innleggelse til utredning.
Vitenskapelige artikler
Grosch IB, Andresen B, Diep LM, Diseth TH, Möller T

Quality of life and emotional vulnerability in a national cohort of adolescents living with Fontan circulation.

Cardiol Young 2021 Aug 13. Epub 2021 aug 13

PMID: 34387177

Möller T, Klungerbo V, Diab S, Holmstrøm H, Edvardsen E, Grindheim G, Brun H, Thaulow E, Köhn-Luque A, Rösner A, Døhlen G

Circulatory Response to Rapid Volume Expansion and Cardiorespiratory Fitness in Fontan Circulation.

Pediatr Cardiol 2022 Apr;43(4):903. Epub 2021 des 17

PMID: 34921324

Thrane KJ, Müller LSO, Suther KR, Thomassen KS, Holmström H, Thaulow E, Almaas R, Möller T, de Lange C

Spectrum of Fontan-associated liver disease assessed by MRI and US in young adolescents.

Abdom Radiol (NY) 2021 07;46(7):3205-3216. Epub 2021 mar 10

PMID: 33688987

de Lange C, Thrane KJ, Thomassen KS, Geier O, Nguyen B, Tomterstad A, Ording Müller LS, Thaulow E, Almaas R, Døhlen G, Suther KR, Möller T

Hepatic magnetic resonance T1-mapping and extracellular volume fraction compared to shear-wave elastography in pediatric Fontan-associated liver disease.

Pediatr Radiol 2021 01;51(1):66-76. Epub 2020 okt 9

PMID: 33033916

Thorsteinsdottir H, Möller T, Bjerre A, Almaas R

GDF-15 - A matter of the heart or the kidney?

Int J Cardiol 2020 08 15;313():47.

PMID: 32517965

de Lange C

Imaging of complications following Fontan circulation in children - diagnosis and surveillance.

Pediatr Radiol 2020 09;50(10):1333-1348. Epub 2020 mai 28

PMID: 32468285

Ebata R, Fujioka T, Diab SG, Pieles G, Ishii R, Ide H, Sun M, Slorach C, Liu K, Honjo O, Stortz G, Friedberg MK

Asymmetric Regional Work Contributes to Right Ventricular Fibrosis, Inefficiency, and Dysfunction in Pulmonary Hypertension versus Regurgitation.

J Am Soc Echocardiogr 2021 05;34(5):537-550.e3. Epub 2020 des 28

PMID: 33383122

Kirk R, Dipchand AI, Davies RR, Miera O, Chapman G, Conway J, Denfield S, Gossett JG, Johnson J, McCulloch M, Schweiger M, Zimpfer D, Ablonczy L, Adachi I, Albert D, Alexander P, Amdani S, Amodeo A, Azeka E, Ballweg J, Beasley G, Böhmer J, Butler A, Camino M, Castro J, Chen S, Chrisant M, Christen U, Danziger-Isakov L, Das B, Everitt M, Feingold B, Fenton M, Garcia-Guereta L, Godown J, Gupta D, Irving C, Joong A, Kemna M, Khulbey SK, Kindel S, Knecht K, Lal AK, Lin K, Lord K, Möller T, Nandi D, Niesse O, Peng DM, Pérez-Blanco A, Punnoose A, Reinhardt Z, Rosenthal D, Scales A, Scheel J, Shih R, Smith J, Smits J, Thul J, Weintraub R, Zangwill S, Zuckerman WA

ISHLT consensus statement on donor organ acceptability and management in pediatric heart transplantation.

J Heart Lung Transplant 2020 04;39(4):331-341. Epub 2020 jan 31

PMID: 32088108

McCulloch MA, Zuckerman WA, Möller T, Knecht K, Lin KY, Beasley GS, Peng DM, Albert DC, Miera O, Dipchand AI, Kirk R, Davies RR

Effects of donor cause of death, ischemia time, inotrope exposure, troponin values, cardiopulmonary resuscitation, electrocardiographic and echocardiographic data on recipient outcomes: A review of the literature.

Pediatr Transplant 2020 05;24(3):e13676. Epub 2020 mar 21

PMID: 32198808

Diab SG, Døhlen G, Seem E, Möller T

Fontan circulation with univentricular heart disease.

Tidsskr Nor Laegeforen 2019 03 12;139(5). Epub 2019 mar 11

PMID: 30872828

Diab SG, Godang K, Müller LO, Almaas R, de Lange C, Brunvand L, Hansen KM, Myhre AG, Døhlen G, Thaulow E, Bollerslev J, Möller T

Progressive loss of bone mass in children with Fontan circulation.

Congenit Heart Dis 2019 Nov;14(6):996-1004. Epub 2019 okt 10

PMID: 31600039

Möller T

Pulmonary function in repaired congenital heart disease: Our attention must reach beyond the mended heart.

Int J Cardiol 2019 01 01;274():120-121. Epub 2018 sep 5

PMID: 30209022

Moller T, Lindberg H, Lund MB, Holmstrom H, Dohlen G, Thaulow E

Right ventricular pressure response to exercise in adults with isolated ventricular septal defect closed in early childhood.

Cardiol Young 2018 Jun;28(6):797-803. Epub 2018 mar 6

PMID: 29508686

Möller T, de Lange C

Tidsskr Nor Laegeforen 2018 Nov 27;138(19). Epub 2018 nov 26

PMID: 30497252

Erikssen G, Aboulhosn J, Lin J, Liestøl K, Estensen ME, Gjesdal O, Skulstad H, Døhlen G, Lindberg HL

Survival in patients with univentricular hearts: the impact of right versus left ventricular morphology.

Open Heart 2018;5(2):e000902. Epub 2018 okt 18

PMID: 30364544

Deltagere
  • Vibeke Klungerbo Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
  • Knut Andresen Prosjektdeltaker
  • Steinar Kumarasamy Aune Prosjektdeltaker
  • Kanyalak Vithessonthi Prosjektdeltaker
  • Inger Byland Grosch Prosjektdeltaker
  • Bente Ramleth Prosjektdeltaker
  • Assami Rösner Prosjektdeltaker
  • Kari Margrete Hansen Prosjektdeltaker
  • Barbara Cifra Prosjektdeltaker
  • Luc Mertens Prosjektdeltaker
  • Elisabeth Edvardsen Prosjektdeltaker
  • Ingrid Harg Prosjektdeltaker
  • Harald Weedon-Fekjær Prosjektdeltaker
  • Mette-Lise Estensen Prosjektdeltaker
  • Guro Grindheim Berner Prosjektdeltaker
  • Karl Julius Thrane Prosjektdeltaker
  • Lene Kathrine R Suther Prosjektdeltaker
  • Lil-Sofie Ording Müller Prosjektdeltaker
  • Kristian Stien Thomassen Prosjektdeltaker
  • Charlotte deLange Prosjektdeltaker
  • Trond H Diseth Prosjektdeltaker
  • Ingrid Haugdal Sparr Prosjektdeltaker
  • Anne Grethe Myhre Prosjektdeltaker
  • Kristin Godang Prosjektdeltaker
  • Jens Bollerslev Prosjektdeltaker
  • Runar Almaas Prosjektdeltaker
  • Norunn Iren Lindbak Matthews Prosjektdeltaker
  • Leif Brunvand Prosjektdeltaker
  • Simone Goa Diab Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
  • Henrik Brun Prosjektdeltaker
  • Andreas Fruh Prosjektdeltaker
  • Gaute Døhlen Prosjektdeltaker
  • Henrik Bengt Holmstrøm Forskningsgruppeleder
  • Thomas Möller Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Erik Thaulow Prosjektleder
  • Britt Elin Fredriksen Prosjektdeltaker
  • Kristian Thomassen Prosjektdeltaker
  • Simone Diab Prosjektdeltaker
  • Thomas Friedrich Möller Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Charlotte de Lange Prosjektdeltaker
  • Thomas Møller Postdoktorstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler