MRI-derived Cellularity Index as a Potential Non-invasive Imaging Biomarker for Prostate Cancer
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2014086
- Ansvarlig person
- Atle Bjørnerud
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Cancer
- Forskningsaktivitet
- 4. Detection and Diagnosis
Rapporter
Prostatakreft er en uforutsigbar sykdom som er vanskelig å diagnostisere. Den vanligste metoden for å utarbeide en prostatakreft-diagnose er vevsprøver av prostata av og til kombinert med MR undersøkelser. Disse metodene er dessverre, per idag, for uspesifikke, og fører til stor grad av overbehandling, men også tilfeller av underbehandling.
Prostatatumors aggressivitet vurderes i dag på bakgrunn av klinisk undersøkelse, blodprøver (PSA) og malignitetsgrad (Gleason gradering) i vevbiopsier. Gleason gradering av tumorvev defineres basert på grad av unormale celler i kreftvevet samt celletetthet av tumorceller sammenliknet med normalvev, der høy celletetthet og stor grad av unormale celler ansees som en høygradig svulst med høy Gleason grad. Ettersom økt celletetthet indikerer større grad av begrenset vanndiffusjon, kan dette måles ved hjelp av diffusjonsvektet MRI. Standardiserte diffusjonsvektet MR sekvenser har vist stort potensiale for prediksjon av Gleason grad, men teknikken er per i dag ikke spesifikk nok ettersom andre faktorer som blødninger, benigne knuter og betennelser i prostata kan føre til falske positive diagnoser. Restriction Spectrum Imaging (RSI) er en nyutviklet MR-teknikk som baserer seg opptak av multiple diffusjonsvektede MR-bilder , der vanndiffusjon måles langs ulike retninger, og med varierende vekting. Med denne modellen kan vi isolere signal fra begrenset vanndiffusjon (intracellulært vann) spesifikt, og teknikken kan derfor brukes til å beregne celletettheten (cellulær indeks) i vevet. Metoden har vist stort potensiale for forbedret identifisering av aggressive kreftformer med høy celletetthet. Ettersom det nøyaktige opphavet til begrenset vanndiffusjon i celletett kreftvev er til dels dårlig forstått, har vi undersøkt hvilke egenskaper som definerer forskjellen mellom vanndiffusjon i normalvev og kreftvev for å bedre forståelsen for RSI-modellens suksess. I tillegg har vi arbeidet under hypotese om at den cellulære indeksen vil korrelere med Gleason gradering, samt at den cellulære indeksen vil gjenspeile malignitetsgraden mer representativt for hele prostata og dermed bidra til forbedret evaluering av pasienter sammenliknet med spredte vevsbiopsier.
Prosjektet har vært derfor to-delt: I et dyrestudie har vi har samlet diffusjons-data av xenograft cellemodeller i mus, der sekvensparametre som avgjør diffusjonsegenskaper og vannutvekslingsegenskaper er blitt sammenliknet i en histologisk analyse. Prosjektet hadde formell oppstart i September 2014, og vi samlet diffusjons-data og gjennomført RSI-analyse av totalt 20 xenograft mus med cellelinjen PC3 og cellelinjen CWR22. For disse tumorene, jobbet vi med å fremkalle histologiske bilder for å sammenlikne diffusjonsparametre, som målt ved diffusjonsvektet MR med konkrete histologiske parametre som celletetthet, cellestørrelser, celle-til-nucleus volumfraksjon etc. Arbeidet resulterte i en presentasjon på en internasjonal konferanse, men resultatene var ikke signifikante nok for videre publikasjoner, men har økt vår egen forståelse og muliggjør derfor utdypelse og videreutvikling av metoden. I den andre grenen av prosjektet var målet å sammenlikne RSI-bilder med urolologisk vurderte biopsi kriterier, samt ferdige preparerte histologiske snitt av prostata etter kirurgi. Vi utviklet og piloterte en velfungerende RSI-protokoll. Protokollen er nå i bruk på Østfold sykehus, og innsamling av pasientmateriale startet etter endelig REK-godkjennelse av prosjektet i begynnelsen av 2017. Ved Østfold sykehus blir pasienter som er aktuelle for biopsi tilbakekalt for en ekstra undersøkelse som inkluderer RSI protokollen. Dette har så langt resultert i RSI-bilder og histologiske snitt av totalt 13 pasienter. De histologiske snittene er vurdert av en patolog med tilhørende Gleason grad og detaljert patologisk beskrivelse. Videre har ett aktuelt snitt per pasient blitt scannet inn digitalt for bildeanalyse der bl.a. cellestørrelser og antall celler blir analysert. Datamengden er foreløpig ikke stor nok for noen endelig statistisk analyse, men dette arbeidet er godt i gang, og vil derfor fortsette videre etter denne sluttrapportering.
RSI som diagnostisk hjelpemiddel har tidligere vist stort potensiale for forbedret identifisering av aggressive kreftformer med høy celletetthet. Flere andre forskingsfelt, f.eks innen demens, MS og andre nevrologiske fenomener, har også i den siste tiden åpnet øynene for dens potensiale til å differensiere diffusjonskarakteristikken bedre. Flere studier har vist at den cellulære indeksen korrelerer med Gleason gradering. RSI sekvensen har blitt implementert ved Østfold sykehus og har her blitt brukt på pasienter som blir tilbakekalt for biopsier etter potensielle funn. Metoden vil bli brukt her videre selv etter denne sluttrapporteringen. Dersom RSI viser seg å gi bedre diagnostikk av enkelt pasienten vil det kunne i positiv grad påvirke over/underbehandlingsproblematikken som eksisterer i dag ved å gi et bedre differensiert bilde over kreftvevet i prostata utover det diffusjonsvektet MRI gjør per i dag. Derfor vil vi jobbe videre med utviklingen av RSI som metode og diagnostisk verktøy selv etter denne sluttrapporteringen.
NEI
Prostatakreft er en uforutsigbar sykdom som er vanskelig å diagnostisere. Den vanligste metoden for å utarbeide en prostatakreft-diagnose er vevsprøver av prostata av og til kombinert med MR undersøkelser. Disse metodene er dessverre, per idag, for uspesifikke, og fører til stor grad av overbehandling, men også tilfeller av underbehandling.Prostatatumors aggressivitet vurderes i dag på bakgrunn av klinisk undersøkelse, blodprøver (PSA) og malignitetsgrad (Gleason gradering) i vevbiopsier. Gleason gradering av tumorvev defineres basert på grad av unormale celler i kreftvevet samt celletetthet av tumorceller sammenliknet med normalvev, der høy celletetthet og stor grad av unormale celler ansees som en høygradig svulst med høy Gleason grad. Ettersom økt celletetthet indikerer større grad av begrenset vanndiffusjon, kan dette måles ved hjelp av diffusjonsvektet MRI. Standardiserte diffusjonsvektet MR sekvenser har vist stort potensiale for prediksjon av Gleason grad, men teknikken er per i dag ikke spesifikk nok ettersom andre faktorer som blødninger, benigne knuter og betennelser i prostata kan føre til falske positive diagnoser. Restriction Spectrum Imaging (RSI) er en nyutviklet MR-teknikk som baserer seg opptak av multiple diffusjonsvektede MR-bilder , der vanndiffusjon måles langs ulike retninger, og med varierende vekting. Med denne modellen kan vi isolere signal fra begrenset vanndiffusjon (intracellulært vann) spesifikt, og teknikken kan derfor brukes til å beregne celletettheten (cellulær indeks) i vevet. Metoden har vist stort potensiale for forbedret identifisering av aggressive kreftformer med høy celletetthet. Ettersom det nøyaktige opphavet til begrenset vanndiffusjon i celletett kreftvev er til dels dårlig forstått, undersøker vi i dette studiet hvilke egenskaper som definerer forskjellen mellom vanndiffusjon i normalvev og kreftvev for å bedre forståelsen for RSI-modellens suksess. Dette muliggjør også utdypelse og videreutvikling av metoden. I tillegg arbeider vi under hypotese om at den cellulære indeksen vil korrelere med Gleason gradering, samt at den cellulære indeksen trolig vil gjenspeile malignitetsgraden mer representativt for hele prostata og dermed bidra til forbedret evaluering av pasienter sammenliknet med spredte vevsbiopsier. Prosjektet er derfor to-delt: I et dyrestudie samler vi diffusjons-data av xenograft cellemodeller i mus, der sekvensparametre som avgjør diffusjonsegenskaper og vannutvekslingsegenskaper sammenliknes med histologisk analyse.
Prosjektet hadde formell oppstart i September 2014, og vi har så langt samlet diffusjons-data og gjennomført RSI-analyse av totalt 20 xenograft mus med cellelinjen PC3 og cellelinjen CWR22. For disse tumorene, jobber vi nå med å fremkalle histologiske bilder for å sammenlikne diffusjonsparametre, som målt ved diffusjonsvektet MR med konkrete histologiske parametre som celletetthet, cellestørrelser, celle-til-nucleus volumfraksjon etc. Arbeidet har foreløpig resultert i en presentasjon i en internasjonal konferanse. I den andre grenen av prosjektet er målet å sammenlikne RSI-bilder med urolologisk vurderte biopsi kriterier, samt ferdige preparerte histologiske snitt av prostata etter kirurgi. Så langt har vi utviklet og pilotert en velfungerende RSI-protokoll. Protokollen tas nå i bruk på Sørlandet og Østfold sykehus, og innsamling av pasientmateriale har formelt startet etter endelig REK-godkjennelse av prosjektet. Ved Sørlandet sykehus vil pasienter som er spesielt utvalgt for biopsi som følge av kreft-mistanke skal avbildes med RSI-sekvensen under biopsi-undersøkelsen, mens ved Østfold sykehus blir pasienter som er aktuelle for biopsi tilbakekalt for en ekstra undersøkelse som inkluderer RSI protokollen.
Prostatakreft er en uforutsigbar sykdom som er vanskelig å diagnostisere. Den vanligste metoden for å utarbeide en prostatakreft-diagnose er vevsprøver av prostata av og til kombinert med MR-undersøkelser. Disse metodene er dessverre, per idag, for uspesifikke, og dette prosjektet har som mål å forbedre disse metodene ved hjelp av nye MR-metoder.Prostatatumors aggressivitet vurderes i dag på bakgrunn av klinisk undersøkelse, blodprøver (PSA) og malignitetsgrad (Gleason gradering) i vevbiopsier. Gleason gradering av tumorvev defineres basert på grad av unormale celler i kreftvevet samt celletetthet av tumorceller sammenliknet med normalvev, der høy celletetthet og stor grad av unormale celler ansees som en høygradig svulst med høy Gleason grad. Ettersom økt celletetthet indikerer større grad av begrenset vanndiffusjon, kan dette måles ved hjelp av diffusjonsvektet MRI. Standardiserte diffusjonsvektet MR sekvenser har vist stort potensiale for prediksjon av Gleason grad, men teknikken er per i dag ikke spesifikk nok ettersom andre faktorer som blødninger, benigne knuter og betennelser i prostata kan føre til falske positive diagnoser. Restriction Spectrum Imaging (RSI) er en nyutviklet MR-teknikk som kombinerer multiple diffusjonsvektede MR-bilder, der vanndiffusjon måles langs ulike retninger, og med varierende vekting. Med denne modellen kan vi isolere signal fra begrenset vanndiffusjon (intracellulært vann) spesifikt, og teknikken kan derfor brukes til å beregne celletettheten (cellulær indeks, CI) i vevet. Metoden har vist stort potensiale for forbedret identifisering av aggressive kreftformer med høy celletetthet. Ettersom det nøyaktige opphavet til begrenset vanndiffusjon i celletett kreftvev er til dels dårlig forstått, undersøker vi i dette studiet hvilke egenskaper som definerer forskjellen mellom vanndiffusjon i normalvev og kreftvev for å bedre forståelsen for RSI-modellens suksess. Dette muliggjør også utdypelse og videreutvikling av metoden. I tillegg arbeider vi under hypotesen om at CI vil korrelere med Gleason gradering, samt at CI trolig vil gjenspeile malignitetsgrad mer representativt for hele prostata og dermed bidra til forbedret evaluering av pasienter sammenliknet med spredte vevsbiopsier. Prosjektet er derfor to-delt: I et dyrestudie samler vi diffusjons-data av xenograft cellemodeller i mus, der sekvensparametre som avgjør diffusjonsegenskaper og vannutvekslingsegenskaper sammenliknes med histologisk analyse. Prosjektet hadde formell oppstart i September 2014, og vi har så langt samlet diffusjonsvektet MR-data og gjennomført RSI-analyse av totalt 20 xenograft mus med cellelinjen PC3 og cellelinjen CWR22. For disse tumorene, jobber vi nå med å fremkalle histologiske bilder for å sammenlikne diffusjonsparametre, som målt ved diffusjonsvektet MR med konkrete histologiske parametre som celletetthet, cellestørrelser, celle-til-nucleus volumfraksjon etc. Arbeidet har foreløpig resultert i innsendelse av et abstrakt til en internasjonal MR-konferanse. I den andre grenen av prosjektet er målet å sammenlikne RSI-bilder av pasienter med urolologisk vurderte biopsi kriterier, samt ferdige preparerte histologiske snitt av prostata etter kirurgi. Så langt har vi utviklet og testet en fungerende RSI-protokoll ved Det Norske Radiumhospital, og protokollen er nå overført til Sørlandet Sykehus, samt Østfold sykehus for videre pilotering. Ettersom MR-skannerene ved disse sykehusene nylig ble oppgradert, har det ført til forsinkelser for piloteringen. Samtidig har oppgraderingen vært svært positiv ettersom den har resultert i forbedret bildekvalitet. Sørlandet sykehus starter pilotering i disse dager, der pasienter som er spesielt utvalgt for biopsiundersøkelser grunnet kreft-mistanke skal avbildes med RSI-sekvensen rett før biopsi-undersøkelsen.
Prostatakreft er en uforutsigbar sykdom som er vanskelig å diagnostisere. Den vanligste metoden for å utarbeide en prostatakreft-diagnose er vevsprøver av prostata av og til kombinert med MR undersøkelser. Disse metodene er dessverre, per idag, for uspesifikke, og fører til stor grad av overbehandling, men også tilfeller av underbehandling.Prostatatumors aggressivitet vurderes i dag på bakgrunn av klinisk undersøkelse, blodprøver (PSA) og malignitetsgrad (Gleason gradering) i vevbiopsier. Gleason gradering av tumorvev defineres basert på grad av unormale celler i kreftvevet samt celletetthet av tumorceller sammenliknet med normalvev, der høy celletetthet og stor grad av unormale celler ansees som en høygradig svulst med høy Gleason grad. Ettersom økt celletetthet indikerer større grad av begrenset vanndiffusjon, kan dette måles ved hjelp av diffusjonsvektet MRI. Standardiserte diffusjonsvektet MR sekvenser har vist stort potensiale for prediksjon av Gleason grad, men teknikken er per i dag ikke spesifikk nok ettersom andre faktorer som blødninger, benigne knuter og betennelser i prostata kan føre til falske positive diagnoser. En nyutviklet, utvidet diffusjonsvektet MR sekvens (Restriction Spectrum Imaging, RSI) isolerer signal fra begrenset vanndiffusjon spesifikt, og kan derfor brukes til å beregne celletettheten (cellulær indeks) i vevet. Metoden har vist stort potensiale for forbedret identifisering av aggressive kreftformer med høy celletetthet. Ettersom det nøyaktige opphavet til begrenset vanndiffusjon i celletett kreftvev er til dels dårlig forstått, undersøker vi i dette studiet hvilke egenskaper som definerer forskjellen mellom vanndiffusjon i normalvev og kreftvev for å bedre forståelsen for RSI-modellens suksess. Dette muliggjør også utdypelse og videreutvikling av metoden. I tillegg arbeider vi under hypotese om at den cellulære indeksen vil korrelere med Gleason gradering, samt at den cellulære indeksen trolig vil gjenspeile malignitetsgraden mer representativt for hele prostata og dermed bidra til forbedret evaluering av pasienter sammenliknet med spredte vevsbiopsier. Prosjektet er derfor to-delt: I et dyrestudie samler vi diffusjons-data av xenograft cellemodeller i mus, der sekvensparametre som avgjør diffusjonsegenskaper og vannutvekslingsegenskaper sammenliknes med histologisk analyse. Prosjektet hadde formell oppstart i September 2014, og vi har så langt samlet diffusjons-data og gjennomført RSI-analyse av 15 xenograft mus med cellelinjen PC3 og startet oppsamlingen av cellelinjen CWR22. I den andre grenen av prosjektet sammenlikner vi RSI-bilder med urolologisk vurderte biopsi kriterier, samt ferdige preparerte histologiske snitt av prostata etter kirurgi. Denne delen er foreløpig i etableringsfasen.
Vitenskapelige artikler
White NS, et al
Diffusion-weighted imaging in cancer: physical foundations and applications of restriction spectrum imaging.
Cancer research, 2015
Deltagere
- Ulrika Axcrona Forsker (annen finansiering)
- Jostein Gleditsch Prosjektdeltaker
- Oliver Geier Forsker (annen finansiering)
- Tuva Roaldsdatter Hope Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
- Atle Bjørnerud Prosjektleder
- Erlend Andersen Prosjektdeltaker
- Tuva Hope Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
- Aud Svindland Prosjektdeltaker
- Therese Seierstad Prosjektdeltaker
- Knut Håkon Hole Prosjektdeltaker
- Trygve Brauns Leergaard Prosjektdeltaker
- Alexandr Kristian Prosjektdeltaker
- Kine Mari Bakke Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport