The human opioid system: Developing new tools for prediction of risk and treatment effects in addiction and persistent pain
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 2014100
- Ansvarlig person
- Trine Hjørnevik
- Institusjon
- Oslo universitetssykehus HF
- Prosjektkategori
- Postdoktorstipend
- Helsekategori
- Mental Health
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Endorfinsystemet er sentralt for kroppens evne til smertelindring men har også en sentral rolle for vår opplevelse av motivasjon og belønning. Opiater som morfin, opium og heroin binder seg til endorfinreseptorene og kan føre til endringer i belønningsprosesser. Resultater fra psykofarmakologiske studier tyder også på at en persons mentale tilstand (for eksempel smerte eller stress) kan påvirke hvordan vi opplever effekten av rusmidler.
Vi har undersøkt effekten av små doser opiater i friske frivillige for å forstå hjerneprosessene involvert i motivasjon og opplevelse av ulike belønninger som søt og fet mat, penger og vår opplevelse av andres emosjoner. Videre har vi undersøkt ulike typer belønningsprosesser i pasienter med kronisk smerte og opiatavhengighet under medikamentell behandling.
Resultatene er sammenfattet i en rekke empiriske artikler samt én review-artikkel og en originalartikkel med en metaanalyse.
Vi kan konkludere med at:
- Opiatsystemet påvirker belønningsprosesser på tvers av belønningsmodaliteter i friske mennesker, men er ikke strengt nødvendig for opplevelse av nytelse/glede (Eikemo et al., 2016 Psychopharmacology ; Eikemo et al., 2017 Neuropsychopharmacology; Løseth et al., 2019 Soc Cogn Affect Neurosc).
- En gruppe unike opiatavhengige pasienter som har vært stabile i langvarig behandling (>7 år) med metadon og buprenorfin har intakt belønningsprosessering, både selvrapportert og målt med psykologiske tester (Eikemo et al., 2018, Neuropsychopharmacology). Dermed er det lite sannsynlig at opiater i seg selv, men heller andre belastende faktorer, kan føre til anhedoni hos pasienter med opiatmisbruk. Hvorvidt anhedonisymptomer i behandling øker risiko for tilbakefall undersøkes nå i en stor relatert studie finansiert av Helse Sør-Øst med pasienter i både opiat-agonist og antagonistbehandling (langtidsvirkende naltrekson).
- På tvers av fire pasientgrupper med kronisk smerte finner vi signifikant flere symptomer på anhedoni enn hos en stor referansegruppe av friske kontroller (metaanalytisk estimat fra 58 studier, N = 2664). Vi finner også signifikant flere anhedonisymptomer hos de pasientene som misbruker opiater de har blitt forskrevet (Garland et al., 2019 Psychological Medicine).
- En gjennomgang av litteraturen viser at opiater kan påvirke kognitiv funksjon, inkludert beslutningsprosesser, muligens gjennom modulering av mekanismer for verdivurdering og motivasjon i hjernen (vanSteenbergen*, Eikemo* et al., 2019; Cogn Affect Behav Neurosci). Mer forskning trengs for å forstå endorfinsystemets rolle i ulike kognitive prosesser.
I kjølvannet av denne postdoc-bevilgningen har vi startet opp to relaterte pasientprosjekter samt et stort EU-prosjekt.
Pasienter som drar nytte av medikamentell behandling mot opiatavhengighet over lang tid viser intakte belønningsprosesser både via selvrapport og objektive tester. Det kan derfor være informativt for behandlere å følge med på anhedoni som symptom for å evaluere pågående rusbehandling. Selv om den kausale sammenhengen mellom anhedoni og tilbakefall til rusmisbruk ikke kan etableres i dette prosjektet er det nærliggende å tenke at fravær av belønninger/gode følelser i hverdagen vil medføre risiko for tilbakefall.
NEI
Vi vet lite om hvordan opiater påvirker belønningsprosesser og stressreaksjoner i den friske hjernen. En bedre forståelse av disse prosessene kan bidra til kunnskap om hvordan disse systemene påvirkes i rusavhengighet.Endorfinsystemet er sentralt for kroppens evne til smertelindring men har også en sentral rolle for vår opplevelse av motivasjon og belønning. Opiater som morfin, opium og heroin binder seg til endorfinreseptorene og kan føre til endringer i belønningsprosesser. Resultater fra psykofarmakologiske studier tyder også på at en persons mentale tilstand (for eksempel smerte eller stress) kan påvirke hvordan vi opplever effekten av rusmidler.
Vi har undersøkt vi effekten av små doser opiater i friske frivillige for å forstå hjerneprosessene involvert i motivasjon og opplevelse av ulike belønninger som søt og fet mat, penger og vår opplevelse av andres emosjoner. For å undersøke hvordan hjerneaktiviteten knyttet til belønning påvirkes av morfin har vi brukt hjerneavbildning med MR (fMRI).
63 friske deltakere (31 menn) har blitt testet på to ulike dager med enten en moderat dose morfin (10 mg) eller en placebo-pille. Fire ulike eksperimentelle paradigmer ble brukt: ett kontrollparadigme for å kartlegge om opiatene endrer det globale signalet i hjernen (BOLD); to tester av belønning knyttet til mat og penger og én test av hvordan morfin kan påvirke oppfattelse av emosjoner (atferdsstudie uten MR).
Én artikkel basert på emosjonsgjenkjenningsstudien er i review og MR data analyseres.
Aktivitet 2018:
- Ett manuskript ble akseptert i PNEC: Løseth, Eikemo et al., 2018. Morphine reduced perceived anger from neutral and implicit emotional expressions.
- Publikasjon av en preprint: The role of the opioid system in decision making and cognitive control: A review. Henk van Steenbergen Marie Eikemo Siri Leknes. Dette manuskriptet er under review.
- Resultater fra studien ble presenter på symposium ved ESCAN (European Society for cognitive and affective neuroscience) i Leiden i juli. Title: Opioid regulation of food motivation and hedonics in healthy humans.
- Resultater fra studien ble presentert på årsmøte i Organization for human brain mapping (OHBM) i Singapore i juni. Title: Bayes Factor analysis of physiology and BOLD signal following a low analgesic dose of morphine.
- Gruppen har jobbet med en artikkel om anhedoni i ulike smertepopulasjoner med og uten problematisk bruk av opiater.
Tre manuskripter ferdigstillles nå for publikasjon.
NEI
Vi vet lite om hvordan opiater påvirker belønningsprosesser og stressreaksjoner i den friske hjernen. En bedre forståelse av disse prosessene kan bidra til kunnskap om hvordan disse systemene påvirkes i rusavhengighet.Endorfinsystemet er sentralt for kroppens evne til smertelindring men har også en sentral rolle for vår opplevelse av motivasjon og belønning. Opiater som morfin, opium og heroin binder seg til endorfinreseptorene og kan føre til endringer i belønningsprosesser. Resultater fra psykofarmakologiske studier tyder også på at en persons mentale tilstand (for eksempel smerte eller stress) kan påvirke hvordan vi opplever effekten av rusmidler.
I første delstudie undersøker vi effekten av små doser opiater i friske frivillige for å forstå hjerneprosessene involvert i motivasjon og opplevelse av ulike belønninger som søt og fet mat, penger og vår opplevelse av andres emosjoner. For å undersøke hvordan hjerneaktiviteten knyttet til belønning påvirkes av morfin har vi brukt hjerneavbildning med MR (fMRI).
63 friske deltakere (31 menn) har blitt testet på to ulike dager med enten en moderat dose morfin (10 mg) eller en placebo-pille. Fire ulike eksperimentelle paradigmer ble brukt: ett kontrollparadigme for å kartlegge om opiatene endrer det globale signalet i hjernen (BOLD); to tester av belønning knyttet til mat og penger og én test av hvordan morfin kan påvirke oppfattelse av emosjoner (atferdsstudie uten MR).
Én artikkel basert på emosjonsgjenkjenningsstudien er i review og MR data analyseres fortløpende.
I neste del av prosjektet ønsker vi å kartlegge hvordan viktige risikofaktorer for avhengighet påvirker effekten av opiater. Spesifikt vil vi teste hvordan personlighetstrekk og stressresponser påvirker opplevelse av opiater og belønning. Vi jobber nå med planlegging av en studie for å undersøke disse spørsmålene. En pilotstudie skal gjennomføres våren 2018.
Aktivitet 2017:
- Resultater fra emosjonsgjenkjennings-paradigmet ble presentert på invitert foredrag ved Universitetet i Leiden i mars
- Marie Eikemo ble ansatt som ny postdoktor i prosjektet våren 2017
- Ett manuskript er under review (Løseth, Eikemo et al., Morphine reduced perceived anger from neutral and implicit emotional expressions).
- Første analyse av hjerneavbildningsdata er ferdigstilt og resultatene klargjøres for publikasjon.
NEI
Endorfinsystemet er involvert i smertelindring samt opplevelse av belønning og motivasjon. Opiater, f.eks. morfin og heroin, påvirker hjernens eget endorfinsystem ved å binde til samme hjernereseptorer. Vi undersøker hvordan opiater påvirker hjernens prosessering av belønning, for bedre forståelse for risikofaktorer for rusavhengighet.Opiater brukes for smertelindring, men har også misbrukspotensiale. Hjernens eget opiatsystem, endorfinene, er involvert i naturlig smertelindring, vår opplevelse og motivasjon for å spise fet og søt mat samt andre aspekter ved sosiale relasjoner. I tillegg spiller endorfinsystemet en viktig rolle for rusopplevelsen knyttet til flere typer rusmidler. Vår forståelse av hvordan rusmidler påvirker hjernen bygger i stor grad på forskning i dyremodeller og det er behov for en bedre forståelse av de nevrobiologiske faktorene i menneskehjernen.
I denne studien undersøker vi effekten av små doser opiater i friske frivillige for å forstå hjerneprosessene involvert i motivasjon og opplevelse av ulike belønninger som energirik mat, penger og vår opplevelse av andres emosjoner.
I del 1 av prosjektet tester vi hvordan opiater kan påvirke kognitiv kontroll og regulering av impulser eller «craving» for søt og fet mat, og hvordan dette henger sammen med generell evne til å regulere egne følelser. Vi bruker hjerneavbildning (fMRI) for å forstå kommunikasjon mellom hjernens belønningssystemer og kognitive kontrollsystemer i disse prosessene samt hvordan opiater påvirker denne forbindelsen. I 2016 har vi fullført innsamling av både atferdsmål og hjerneaktivitetsdata fra 63 friske deltakere som startet i 2015. Alle deltakerne har blitt testet to ganger, én gang med morfin og en gang med placebo. I første artikkel fra denne studien som ferdigstilles denne våren undersøker vi hvordan opiater kan påvirke persepsjon av andre menneskers emosjoner. Vi er nå i gang med analyser av fMRI data.
I del 2 av prosjektet prosjektet vil vi undersøke hvordan sårbarhetsfaktorer, som stress, kan påvirke opplevelsen av opiater og hjernens prosessering av belønning. Planleggingen av denne studien har pågått i 2016 og en pilotstudie er planlagt for våren 2017.
På grunn av sin unike kompetanse innen psykofarmakologi og funskjonell hjerneavbildning ble postdoktorstipendiat Siri Graff Leknes ansatt på Universitetet i Oslo som førsteamanuensis i august 2016, men vil fortsatt spille en viktig rolle i dette studiet. En ny postdoktorstipendiat vil bli ansatt i starten av 2017, og vil sammen med resten av prosjektgruppen bidra til en ferdigstillelse av prosjektet.
Opiater er ofte brukt både til smertelindring og i form av ulovlige rusmidler. Vi undersøker hvordan en enkelt dose opiater påvirker hjernen hos friske mennesker. Dette kan hjelpe oss å forstå prosessene som fører til avhengighet og på sikt legge grunnlag for utvikling av nye behandlingsformer.Legemidler som inneholder opiater er effektive til å lindre smerte, men er også kjent for å ha stort misbrukspotensiale. Hjernes eget opiatsystem, endorfinene, er endret både hos pasienter med kronisk smerte, og hos rusavhengige. I USA anslår man at det finnes 3 millioner mennesker som er avhengige av opiate smertestillende medikamenter. I Norge har vi vært mer restriktive med å skrive ut slike medikamenter, slik at problemet ikke har vokst seg tilsvarende stort. Her i landet har vi dog en relativt stor populasjon som er avhengige av det illegale opiatet heroin.
Det er behov for å forstå mer om hvordan opiater påvirker hjernen. Hittil har de fleste studier i feltet vært gjennomført på forsøksdyr som rotter. Vårt prosjekt bruker fMRI, en kjent hjerneavbildningsteknikk, til å undersøke hvordan menneskehjernens belønningssystem responderer på en liten dose opiater.
I 2015 har vi undersøkt nærmere 60 friske frivillige i et placebo-kontrollert design. Data vil analyseres og resultatene publiseres i 2016. Vi forventer at mange av nervebanene som er viktige for opiater, belønning og avhengighet hos forsøksdyr, også vil spille en viktig rolle for tilsvarende prosesser hos friske mennesker. Videre undersøker vi noen prosesser som er mer unike for mennesker, slik som kognitiv kontroll av impulser eller «craving» av f.eks. søt og fet mat. Dette er særlig viktig for forståelsen av hvordan legemiddelassistert behandling med opiater som metadon og buprenorfin kan påvirke impulskontroll hos pasienter med rusavhengighet.
Det er bare å slå opp i VG eller Dagbladet: "alle" vet at endorfinene er det som gjør at folk føler seg bra. Endorfinene er hjernens eget morfin, de aktiveres når vi trener eller hvis vi har vondt. Samtidig er endorfinsystemet forbundet med rusavhengighet. Man tror at stoffer som heroin "kupper" endorfinsystemet og skaper problemer over tid.For å forstå hva som går galt ved misbruk av for eksempel heroin, må vi forstå hvordan endorfinsystemet fungerer når folk er friske. Vi har tatt for oss et underlig paradoks rundt endorfinsystemet i forskningslitteraturen . Endorfinene påvirker hvordan vi reagerer på smerte og belønning. Disse følelsene er så viktige for overlevelse (alle organismer må spise godt og unngå farer for å overleve og formere seg) at endorfinsystemet ser ut til å fylle samme funksjon langt tilbake i evolusjonskjeden. For eksempel demper endorfinene smerte hos både rotter, aper og mennesker.
Et unntak fra denne regelen gjorde oss nysgjerrige. Vi fant evidens for at endorfinene hadde motsatt effekt hos voksne rotter og aper når det gjaldt sosial motivasjon (men lik effekt hos rotte- og apebabyer). For å forstå funnene bedre, har vi laget en ny teoretisk modell som legger vekt på at motivasjon, altså hva man har mest lyst til å gjøre, er avhengig av hvordan man har det. Når vi tar høyde for at babyer og voksne aper blir mye mer stresset og lei seg av å være uten sin sosiale gruppe enn det rotter blir, kan vi forklare alle eksisterende data med en og samme modell. Når man er lei seg vil man ha trøst, mens sosial nysgjerrighet og entusiasme først og fremst er noe som knyttes til endorfinene når dyret ikke er stresset og lei. Paradokset utgjør altså ikke lenger et unntak fra regelen.
Modellen er presentert i en oversiktsartikkel i tidsskriftet Frontiers in Behavioural Neuroscience:
Løseth, Ellingsen og Leknes (2014) State-dependent opioid modulation of social motivation. Frontiers in Behavioral Neuroscience 8.
Vitenskapelige artikler
Garland EL, Trøstheim M, Eikemo M, Ernst G, Leknes S
Anhedonia in chronic pain and prescription opioid misuse.
Psychol Med 2020 09;50(12):1977-1988. Epub 2019 aug 19
PMID: 31422776
van Steenbergen H, Eikemo M, Leknes S
The role of the opioid system in decision making and cognitive control: A review.
Cogn Affect Behav Neurosci 2019 Jun;19(3):435-458.
PMID: 30963411
Løseth GE, Eikemo M, Leknes S
Effects of opioid receptor stimulation and blockade on touch pleasantness: a double-blind randomised trial.
Soc Cogn Affect Neurosci 2019 05 17;14(4):411-422.
PMID: 30951167
Eikemo M, Lobmaier PP, Pedersen ML, Kunøe N, Matziorinis AM, Leknes S, Sarfi M
Intact responses to non-drug rewards in long-term opioid maintenance treatment.
Neuropsychopharmacology 2019 07;44(8):1456-1463. Epub 2019 mar 31
PMID: 30928994
Løseth GE, Eikemo M, Isager P, Holmgren J, Laeng B, Vindenes V, Hjørnevik T, Leknes S
Morphine reduced perceived anger from neutral and implicit emotional expressions.
Psychoneuroendocrinology 2018 05;91():123-131. Epub 2018 mar 1
PMID: 29550675
Eikemo M, Biele G, Willoch F, Thomsen L, Leknes S
Opioid Modulation of Value-Based Decision-Making in Healthy Humans.
Neuropsychopharmacology 2017 Aug;42(9):1833-1840. Epub 2017 mar 15
PMID: 28294136
Eikemo M, Løseth GE, Johnstone T, Gjerstad J, Willoch F, Leknes S
Sweet taste pleasantness is modulated by morphine and naltrexone.
Psychopharmacology (Berl) 2016 Oct;233(21-22):3711-3723. Epub 2016 aug 18
PMID: 27538675
Chelnokova O, Laeng B, Løseth G, Eikemo M, Willoch F, Leknes S
The µ-opioid system promotes visual attention to faces and eyes.
Soc Cogn Affect Neurosci 2016 Dec;11(12):1902-1909. Epub 2016 aug 16
PMID: 27531386
Loseth Guro E, Ellingsen Dan-Mikael, Leknes Siri
State-dependent µ-opioid modulation of social motivation.
Front Behav Neurosci 2014;8():430. Epub 2014 des 12
PMID: 25565999
van Steenbergen H, Eikemo M, Leknes S
The role of the opioid system in decision making and cognitive control: A review
https://psyarxiv.com/ws9dr/ 2018
Deltagere
- Selma Øverland Lie Prosjektdeltaker
- Jostein Holmgren Prosjektdeltaker
- Peder Isager Prosjektdeltaker
- Gernot Walter Ernst Prosjektdeltaker
- Vigdis Vindenes Prosjektdeltaker
- Siri Graff Leknes Hovedveileder
- Marie Helene Eikemo Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
- Trine Hjørnevik Prosjektleder
- Guro Engvig Løseth Prosjektdeltaker
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport