eRapport

Novel biomarkers for dose individualization and monitoring of antipsychotic drugs

Prosjekt
Prosjektnummer
2014115
Ansvarlig person
Espen Molden
Institusjon
Diakonhjemmet Sykehus AS
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Mental Health
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2018 - sluttrapport
Recommended doses of drugs are generally fitted to the ‘average patient’. However, due to extensive individual variability in pharmacokinetic processes, the actual biological exposure (‘dose’) differ plenty-fold between patients using similar dosages. Generally, metabolism is the most important process facilitating excretion of drugs, including psychotropic agents. Individual variability in metabolic phenotypes in the liver and gastrointestinal tract is therefore a crucial source behind interpatient differences in clinical response to drug treatment. Enzymes of the cytochrome P450 (CYP) superfamily are the most important ones in drug metabolism. These enzymes catalyze oxidative reactions on drug molecules to make them more hydrophilic and/or reactive towards conjugation reactions (phase II metabolism), which facilitate renal or biliary excretion. To enable penetration into the central nervous system (CNS), most psychotropic drugs are very lipophilic and subjected to metabolism via CYP enzymes before excretion from the body. Individual differences in CYP metabolism will therefore largely determine each patient’s ability eliminate psychotropic agents. The enzyme CYP3A4 in involved in the metabolism of about 30% of all clinically used drugs, where many are frequently prescribed in patients suffering of psychosis. The endogenous agent 4β-hydroxycholesterol is formed by CYP3A4-mediated metabolism of cholesterol. CYP3A4 is highly expressed in both the liver and intestinal wall restricting entry of drugs into the systemic circulation, as well as facilitating the subsequent elimination. The current PhD project has substantially increased the knowledge on the application of 4β-hydroxycholesterol for personalized drugs dosing in terms of novel findings published in multiple international papers (cf. attached publication list). Some of the main findings are as follows: - 4β-hydroxycholesterol could be measured in serum samples from patients by ultra-performance liquid chromatography (UPLC) tandem mass spectrometry (MS/MS) as shown by a novel method developed in the project (paper 1, Br J Clinical Pharmacol 2016) - 4β-hydroxycholesterol is highly and dose-dependently increasing when patients are using enzyme inducers, e.g. anti-infective and antiepileptic drugs, which could be compensated by precise dose increases according to 4β-hydroxycholesterol concentration in serum (paper 1, Br J Clinical Pharmacol 2016) - 4β-hydroxycholesterol is closely correlated with the serum concentration of quetiapine and could be applied as an individual dosing biomarker of the latter (paper 2, Br J Clinical Pharmacol 2017) - 4β-hydroxycholesterol is both formed by CYP3A4 in the liver and intestine, as shown in an interaction study on healthy volunteers (paper 3, submitted manuscript January 2019) Several other papers related to the project have also been published during the funding period, but the PhD candidate, Caroline Gjestad, will include the three papers above, where she is the first author, in her thesis. Due to a 1-year maternity leave, Gjestad has had a similar delay in the progression of her PhD education. This has previously been reported to the research administration of Helse Sør-Øst. The thesis of Gjestad will soon be submitted for evaluation by an external committee, and the subsequent disputation is planned in May/June 2019. Thus, this is regarded as the ‘end report’ of the PhD project. The overall goal of the PhD project is/was to determine if endogenous agents may serve as novel biomarkers for individualized dosing and monitoring of antipsychotic drugs. In particular, the project has focused on 4β-hydroxycholesterol as biomarker for CYP3A4 metabolism, as this is a key elimination route of many antipsychotics. The overall results of the project, which is now in its finishing part, where writing of the PhD thesis and acceptance of the last paper are remaining, provide strong evidence that 4β-hydroxycholesterol could be implemented in clinical routine as a blood-based biomarker for dose individualization of commonly used antipsychotics, such as quetiapine, which according to the prescription registry (www.reseptregisteret.no) is administered annually to more than 55 000 Norwegian inhabitants.
2017
The overall goal of the PhD project is to determine if endogenous agents may serve as novel biomarkers for individualized dosing and monitoring of antipsychotic drugs. In particular, the project focuses on 4β-hydroxycholesterol as biomarker for CYP3A4 metabolism, as this is a key elimination route of many antipsychotics.Recommended doses of drugs are generally fitted to the ‘average patient’. However, due to extensive individual variability in pharmacokinetic processes, the actual biological exposure (‘dose’) differ plenty fold between patients using similar dosages. Generally, metabolism is the most important process facilitating excretion of drugs, including psychotropic agents. Individual variability in metabolic phenotypes in the liver and gastrointestinal tract is therefore a crucial source behind interpatient differences in clinical response to drug treatment. Enzymes of the cytochrome P450 (CYP) superfamily are the most important ones in drug metabolism. These enzymes catalyze oxidative reactions on drug molecules to make them more hydrophilic and/or reactive towards conjugation reactions (phase II metabolism), which facilitate renal or biliary excretion. To enable penetration into the central nervous system (CNS), most psychotropic drugs are very lipophilic and subjected to metabolism via CYP enzymes before excretion from the body. Individual differences in CYP metabolism will therefore largely determine each patient’s ability eliminate psychotropic agents. 4β-hydroxycholesterol is an endogenous agent formed by CYP3A4-mediated metabolism of cholesterol. CYP3A4 is highly expressed in both the liver and intestinal wall restricting entry of drugs into the systemic circulation, as well as facilitating the subsequent elimination. Due to the high concentrations of cholesterol in the liver, it has been assumed that levels of 4β-hydroxycholesterol are reflecting hepatic and not intestinal CYP3A4 phenotype. However, all cells in the body have access to cholesterol, and in our studies we have therefore hypothesized that 4β-hydroxycholesterol is also formed by CYP3A4 located in the intestinal wall. As the oral bioavailabilty of most CYP3A4 drugs is low due to extensive metabolism when crossing the intestinal wall, it is crucial that a biomarker also measures intestinal CYP3A4 expression. In the first paper published from the project (from 2016), we provided evidence that 4β-hydroxycholesterol is formed by CYP3A4 both in the intestine and liver. This finding was recently followed up by a second project paper (from 2017) showing that individual levels of 4β-hydroxycholesterol are closely correlated with the systemic exposure of the antipsychotic drug quetiapine, which has very low oral bioavailability due to the high CYP3A4 metabolism in the intestine. These findings are very interesting and relevant from a clinical perspective, as they support the usefulness of 4β-hydroxycholesterol as a novel biomarker of whole-body CYP3A4. A third and final paper of the thesis is on its way. In the study, healthy subjects drank grapefruit juice, a specific inhibitor of intestinal CYP3A4 for two weeks to investigate if that 4β-hydroxycholesterol levels were reduced after intake if grapefruit juice. The findings were promising and the manuscript is currently being prepared. However, due to maternity leave of the PhD candidate (Caroline Gjestad) from February 2017, the progression during the last year is somewhat delayed. Gjestad will be back in the summer 2018, so the progression of the PhD project has a delay of approximately one year. This information will be sent to Helse Sør-Øst following this report.
2016
Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere nye biomarkører som kan benyttes for å tilpasse dosering og optimalisere oppfølging av antipsykotika-behandlede pasienter. Vi har fokusert prosjektet rundt CYP3A4-markøren 4-beta hydroksy-kolesterol (4BHK), som vår forskning viser har et betydelig klinisk anvendelsespotensial.Etter innledende studier for å kartlegge potensielle biomarkører for metaboliserende evne via CYP3A4, det viktigste enzymet i omsetning av legemidler, valgte vi å fokusere PhD-prosjektet rundt 4-beta hydroksy-kolesterol (4BHK) som den mest lovende biomarkøren. Ettersom 4BHK dannes fra kolesterol, som i stor grad reguleres i lever, har det i vitenskapelige kretser vært antatt at denne markøren primært speiler hepatisk CYP3A4-fenotype. Alle celler i kroppen har imidlertid tilgang på kolesterol, og vi har derfor hatt en hypotese om at 4BHK også speiler CYP3A4-fenotype i tarmveggen, der uttrykket av CYP3A4 er på tilsvarende nivå som i lever. For å kunne fungere som biomarkør for dosetilpasning av legemidler i klinisk praksis, er det essensielt at 4BHK også speiler CYP3A4 i tarmveggen, ettersom de fleste legemidler administerers oralt. I 2016 har vi gjennomført/fullført to delprosjekter for å avklare om 4BHK dannes i tarmveggen, og om denne biomarkøren kan benyttes til dosetilpasning av et oralt administrert antipsykotikum – quetiapin (Seroquel) – som gjennomgår høygradig presystemisk CYP3A4-metabolisme i tarmvegg. Resultatene er svært lovende med tanke på det kliniske anvendelsespotensialet av 4BHK som biomarkør, og manuskripter basert på de to delprosjektene er snart klare for innsending/publisering. I tillegg til artikkelen som allerede er publisert (Br J Clin Pharmacol, 2016 Feb;81(2):269-76. doi: 10.1111/bcp.12833), betyr det at dette PhD-prosjektet om relativt kort tid har en forskningsproduksjon i tråd med den generelle kravet for en doktorgradsavhandling. PhD-kandidaten i prosjektet, Caroline Gjestad, er/blir førstforfatter på alle tre artikler nevnt over. I tillegg har hun et ’andreforfatterskap’ i en publisert artikkel (Eur J Clin Pharmacol. 2016 Dec 14. [Epub ahead of print]), som kan inngå i graden en en evt. fjerde publikasjon da denne også omhandler 4BHK og er relatert til prosjektet. For øvrig bør det nevnes at PhD-kandidat Gjestad om kort tid (f.o.m. 15/2-2017) vil starte i svangerskapspermisjon. Dette vil bli meldt inn til Helse Sør-Øst, slik at avslutningstidspunktet for graden kan justeres.
2015
Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere nye biomarkører som kan benyttes for å tilpasse dosering og optimalisere oppfølging av antipsykotika-behandlede pasienter. Vi har hittil fokusert mye av forskningsinnsatsen vår på 4-beta hydroksy-kolesterol (4BHK), som er en endogen markør for CYP3A4-metabolisme.Foreløpig publiseringsaktivtet i doktorgradsprosjektet omfatter en artikkel nylig trykket i British Journal of Clinical Pharmacology (Volume 81, Issue 2, pages 269–276, February 2016). I denne artikkelen la vi fram bevis/holdepunkter for at sirkulatorisk 4BHK-nivå reflekterer både CYP3A4-metabolisme i tarmvegg og lever hos enkeltpasienter. CYP3A4 er enzym som er involvert i nedbrytningen av mange legemidler, inkludert flere antipsykotika, deriblant quetiapin (Seroquel®), som er hyppig brukt ved psykotiske lidelser. Quetiapin gitt som tabletter har høy grad av metabolisme/nedbrytning i tarmvegg og lever før det når systemisk sirkulasjon der klinisk effekt utøves. Det er stor individuell variasjon i quetiapinkonsentrasjon ved samme dosering, og vi er nå i gang med en publisering av en ny artikkel der vi beskriver i hvilken grad 4BHK-nivå hos pasienter kan predikere konsentrasjonen man oppnår i kroppen ved en gitt dose av quetiapin. Alt tyder på at resultatet blir positivt, og i såfall kan vi konkludere med at vi har klart å identifisere en ny og viktig biomarkør for individuell dosetilpasning og oppfølging av quetiapin, som årlig benyttes av nærmere 30 000 norske pasienter (kilde: reseptregisteret.no). Gevinsten av dette kan bli bedre behandlingseffekt og færre bivirkninger hos pasientene, fordi doseringen blir bedre tilpasset deres individuelle behov. Siden siste rapportering har vi videreført samarbeidet med Swedish Metabolics Centre (SMC), som har spisskompetanse og erfaring når det gjelder 'metabolics'-tilnærmingen for å identifisere nye biomarkører. Foreløpige resultater fra dette samarbeidet kan tyde på at enkelte indolaminer har potensial som biomarkører for CYP2D6, et enzyme som er sentralt i metabolismen av mange andre antipsykotika enn quetiapin. Vi vil i tiden framover undersøke disse observasjoenen nærmere, da parallelt med studier omkring 4BHK og CYP3A4.
2014
Vi har utviklet en UPLC-MS/MS-metode for analyse av det kroppsegne stoffet 4-beta hydroksy-kolesterol (4BHK). Ved bruk av denne metoden har vi funnet at pasienter behandlet med CYP3A4-induktoren karbamazepin har 10 ganger økt nivå av 4BHK. Dette viser at 4BHK har stort potensial som biomarkør for enzymet CYP3A4.Hensikten med dette doktorgradsprosjektet er å identifisere nye endogene biomarkører som kan benyttes for å tilpasse dosering og optimalisere oppfølging av pasienter med behov for behandling med antipsykotiske legemidler. Hittil har vi klart å identifisere og analysere én lovende biomarkør, nemlig 4-beta hydroksy-kolesterol (4BHK). Det at nivået av 4BHK er såpass mye økt hos personer som behandles med CYP3A4-induseren/’stimulatoren’ karbamazepin (Tegretol®), viser at 4BHK har stort potensial som CYP3A4-biomarkør. CYP3A4 er enzym som er involvert i nedbrytningen av mange legemidler, inkludert flere antipsykotika, deriblant quetiapin (Seroquel®). Parallelt med publisering av analysemetode av 4BHK og resultater med karbamazepin, planlegger vi å studere i hvilken grad 4BHK-nivå hos pasienter kan predikere konsentrasjonen man oppnår i kroppen ved en gitt dose av quetiapin. Dersom resultatet blir positivt, kan vi konkludere med at vi har klart å identifisere en ny og viktig biomarkør for individuell dosetilpasning og oppfølging av quetiapin, som årlig benyttes av nærmere 30 000 norske pasienter (kilde: reseptregisteret.no). Gevinsten av dette kan bli bedre behandlingseffekt og færre bivirkninger hos pasientene, fordi doseringen blir bedre tilpasset deres individuelle behov. Vi er også i gang med studier for å identifisere biomarkører for andre legemiddelmetaboliserende enzymer som er relevante i nedbrytning av andre antipsykotika. I forbindelse med dette har vi etablert et samarbeid med Swedish Metabolics Centre, som har spisskompetanse og erfaring når det gjelder 'metabolics'-tilnærmingen for å identifisere nye biomarkører.
Vitenskapelige artikler
Hole K, Heiberg PL, Gjestad C, Mehus LL, Rø Ø, Molden E

Elevated 4β-hydroxycholesterol/cholesterol ratio in anorexia nervosa patients.

Pharmacol Res Perspect 2018 10;6(5):e00430. Epub 2018 sep 11

PMID: 30214813

Gjestad C, Haslemo T, Andreassen OA, Molden E

Gjestad et al. reply to 'Was 4β-hydroxycholesterol ever going to be a useful marker of CYP3A4 activity?' by Neuhoff and Tucker.

Br J Clin Pharmacol 2018 Jul;84(7):1624-1625. Epub 2018 mai 10

PMID: 29749106 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Wollmann BM, Syversen SW, Lie E, Gjestad C, Mehus LL, Olsen IC, Molden E

4β-Hydroxycholesterol Level in Patients With Rheumatoid Arthritis Before vs. After Initiation of bDMARDs and Correlation With Inflammatory State.

Clin Transl Sci 2017 Jan;10(1):42-49. Epub 2016 nov 5

PMID: 27991741

Hole K, Gjestad C, Heitmann KM, Haslemo T, Molden E, Bremer S

Impact of genetic and nongenetic factors on interindividual variability in 4β-hydroxycholesterol concentration.

Eur J Clin Pharmacol 2017 Mar;73(3):317-324. Epub 2016 des 14

PMID: 27975131

Gjestad C, Haslemo T, Andreassen OA, Molden E

4β-Hydroxycholesterol level significantly correlates with steady-state serum concentration of the CYP3A4 substrate quetiapine in psychiatric patients.

Br J Clin Pharmacol 2017 Nov;83(11):2398-2405. Epub 2017 jul 21

PMID: 28585378 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Gjestad C, Huynh DK, Haslemo T, Molden E

4ß-hydroxycholesterol correlates with dose but not steady-state concentration of carbamazepine: indication of intestinal CYP3A in biomarker formation?

Br J Clin Pharmacol 2016 Feb;81(2):269-76. Epub 2015 des 26

PMID: 26574235 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Gjestad C, Huynh DK, Haslemo T, Molden E.

4ß-hydroxycholesterol correlates with dose but not steady-state concentration of carbamazepine: indication of...?

British Journal of Clinical Pharmacology, 26 DEC 2015 (online first)

Deltagere
  • Erik Eliasson Prosjektdeltaker
  • Ole Andreas Andreassen Prosjektdeltaker
  • Helge Refsum Medveileder
  • Tore Haslemo Medveileder
  • Caroline Gjestad Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Espen Molden Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler