Opioid-induced hyperalgesia: effects and interventions after remifentanil-infusion.

En sammenlikning av smertelindrende og respirasjonshemmende effekter fra tapentadol vs oksykodon hos hysterektomipasienter.Vi har mars 2019 ferdigstilt datainnsamling og brukt resten av året på å analysere data fra den randomisert kontrollert, dobbelt-blindet, prospektiv, parallell-gruppe studien på analgetisk effekt og bivirkninger av opioidene tapentadol og oksykodon etter hysterektomi.Opioider er sterke smertestillende medikamenter som er førstevalg ved moderat til alvorlig smerte etter kirurgi (postoperativ smerte). Opioider virker smertelindrende hovedsakelig via opioidreseptorer i sentralnervesystemet. Disse medikamentene har også velkjente og doseavhengige bivirkninger som kvalme, oppkast, kløe og respirasjonshemming, hvilket legger begrensninger på bruk i smertebehandlingen. Tapentadol hydroklorid (Palexia/depot®) er et nytt, sterkt smertestillende medikament som virker både på opioidreseptorer og som hemmer reopptak av noradrenalin i sentralnervesystemet. Studier har vist at noradrenalin reopptakshemmingen sannsynligvis gir ikke bare en additiv, men en synergistisk smertelindrende virkning sammen med effekten på opioidreseptorene. Tapentadol er et aktivt virkestoff som ikke er avhengig av enzymsystemer for å gi effekt og det har ingen metabolitter (stoffskifteprodukter) som kan gi ytterligere effekter. Medikamentet har derfor lite potensiale for eventuelle uønskede påvirkninger på andre medikamenter som tas samtidig. Tapentadol er vist å ha likeverdig smertelindrende effekt med tradisjonelle og velkjente opioider som morfin og oksykodon i studier på akutt, nevropatisk (nerverelatert), muskel-skjelett og kreftrelatert smerte, men det fins få studier på smertebehandling etter kirurgi. I et litteratursøk har vi kun funnet publiserte studier på smertelindrende effekt av tapentadol til ortopediske og tannkirurgiske inngrep, men ingen studier på gastrokirurgiske eller gynekologiske tilstander. Vi ønsker derfor å undersøke den smertestillende effekten av tapentadol til kvinner som gjennomgår kirurgisk fjerning av livmoren (hysterektomi) på bakgrunn av godartede tilstander. Tapentadol blir sammenlignet med oksykodon (OxyContin®, OxyNorm®) som er en del av standardbehandlingen for smerter etter kirurgi ved vårt sykehus. Oksykodon er et opioid som virker kun på opioidreseptorer og er vist å ha god effekt på denne type kirurgisk smerte som vi vil studere. Den synergistiske effekten fra opioidreseptorene sammen med noradrenalin reopptakshemmingen kan også bety færre bivirkninger enn fra medikamenter som kun virker på opioidreseptorer. Flere studier på kronisk smerte har vist at tapentadol har likeverdig smertelindrende effekt som oksykodon, men med en mer gunstig bivirkningsprofil. I studier på ortopediske og tannkirurgiske inngrep er det vist mindre kvalme og forstoppelse, samt muligens mindre kløe. Den mest fryktede bivirkningen av opioider er respirasjonshemming med potensielt dødelig utfall på grunn av påfølgende hjertestans. Vi har kun funnet en studie på tapentadol som har forsøkt å se på respirasjonshemming i den postoperative perioden, men resultatet av studien er uklart da alle avvikende målinger på respirasjon ble avskrevet som tekniske problemer. Hovedmålet med vår studie er å sammenligne den smertestillende effekten av tapentadol med oksykodon hos kvinner som gjennomgår planlagt kirurgisk fjerning av livmoren med kikkehullsteknikk. Sekundært til dette ønsker vi å sammenligne den respirasjonshemmende effekten av tapentadol med oksykodon i den postoperative perioden. I tillegg til ferdigstillelse av datainnsamling og analyse av data har det også blitt brukt tid på å skrive artikkel om funnene.

En sammenlikning av smertelindrende og respirasjonshemmende effekter fra tapentadol vs oksykodon hos hysterektomipasienter.Vi har i løpet av 2018 samlet data i den randomisert kontrollert, dobbelt-blindet, prospektiv, parallell-gruppe studien på analgetisk effekt og bivirkninger av opioidene tapentadol og oksykodon etter hysterektomi.Opioider er sterke smertestillende medikamenter som er førstevalg ved moderat til alvorlig smerte etter kirurgi (postoperativ smerte). Opioider virker smertelindrende hovedsakelig via opioidreseptorer i sentralnervesystemet. Disse medikamentene har også velkjente og doseavhengige bivirkninger som kvalme, oppkast, kløe og respirasjonshemming, hvilket legger begrensninger på bruk i smertebehandlingen. Tapentadol hydroklorid (Palexia/depot®) er et nytt, sterkt smertestillende medikament som virker både på opioidreseptorer og som hemmer reopptak av noradrenalin i sentralnervesystemet. Studier har vist at noradrenalin reopptakshemmingen sannsynligvis gir ikke bare en additiv, men en synergistisk smertelindrende virkning sammen med effekten på opioidreseptorene. Tapentadol er et aktivt virkestoff som ikke er avhengig av enzymsystemer for å gi effekt og det har ingen metabolitter (stoffskifteprodukter) som kan gi ytterligere effekter. Medikamentet har derfor lite potensiale for eventuelle uønskede påvirkninger på andre medikamenter som tas samtidig. Tapentadol er vist å ha likeverdig smertelindrende effekt med tradisjonelle og velkjente opioider som morfin og oksykodon i studier på akutt, nevropatisk (nerverelatert), muskel-skjelett og kreftrelatert smerte, men det fins få studier på smertebehandling etter kirurgi. I et litteratursøk har vi kun funnet publiserte studier på smertelindrende effekt av tapentadol til ortopediske og tannkirurgiske inngrep, men ingen studier på gastrokirurgiske eller gynekologiske tilstander. Vi ønsker derfor å undersøke den smertestillende effekten av tapentadol til kvinner som gjennomgår kirurgisk fjerning av livmoren (hysterektomi) på bakgrunn av godartede tilstander. Tapentadol blir sammenlignet med oksykodon (OxyContin®, OxyNorm®) som er en del av standardbehandlingen for smerter etter kirurgi ved vårt sykehus. Oksykodon er et opioid som virker kun på opioidreseptorer og er vist å ha god effekt på denne type kirurgisk smerte som vi vil studere. Den synergistiske effekten fra opioidreseptorene sammen med noradrenalin reopptakshemmingen kan også bety færre bivirkninger enn fra medikamenter som kun virker på opioidreseptorer. Flere studier på kronisk smerte har vist at tapentadol har likeverdig smertelindrende effekt som oksykodon, men med en mer gunstig bivirkningsprofil. I studier på ortopediske og tannkirurgiske inngrep er det vist mindre kvalme og forstoppelse, samt muligens mindre kløe. Den mest fryktede bivirkningen av opioider er respirasjonshemming med potensielt dødelig utfall på grunn av påfølgende hjertestans. Vi har kun funnet en studie på tapentadol som har forsøkt å se på respirasjonshemming i den postoperative perioden, men resultatet av studien er uklart da alle avvikende målinger på respirasjon ble avskrevet som tekniske problemer. Hovedmålet med vår studie er å sammenligne den smertestillende effekten av tapentadol med oksykodon hos kvinner som gjennomgår planlagt kirurgisk fjerning av livmoren med kikkehullsteknikk. Sekundært til dette ønsker vi å sammenligne den respirasjonshemmende effekten av tapentadol med oksykodon i den postoperative perioden. Datainnsamling til denne studien har pågått i hele 2018.

En sammenlikning av smertelindrende og respirasjonshemmende effekter fra tapentadol versus oksykodon hos hysterektomipasienter.Vi har i løpet av 2017 undersøkt mulighetene for å gjøre en randomisert kontrollert, dobbelt-blindet, prospektiv, parallell-gruppe studie på opioidene tapentadol og oksykodon. Det er skrevet en protokoll for studien som er godkjent av Statens legemiddelverk og Regional etisk komite.Opioider er sterke smertestillende medikamenter som er førstevalg ved moderat til alvorlig smerte etter kirurgi (postoperativ smerte). Opioider virker smertelindrende hovedsakelig via opioidreseptorer i sentralnervesystemet. Disse medikamentene har også velkjente og doseavhengige bivirkninger som kvalme, oppkast, kløe og respirasjonshemming, hvilket legger begrensninger på bruk i smertebehandlingen. Tapentadol hydroklorid (Palexia/depot®) er et nytt, sterkt smertestillende medikament som virker både på opioidreseptorer og som hemmer reopptak av noradrenalin i sentralnervesystemet. Studier har vist at noradrenalin reopptakshemmingen sannsynligvis gir ikke bare en additiv, men en synergistisk smertelindrende virkning sammen med effekten på opioidreseptorene. Tapentadol er et aktivt virkestoff som ikke er avhengig av enzymsystemer for å gi effekt og det har ingen metabolitter (stoffskifteprodukter) som kan gi ytterligere effekter. Medikamentet har derfor lite potensiale for eventuelle uønskede påvirkninger på andre medikamenter som tas samtidig. Tapentadol er vist å ha likeverdig smertelindrende effekt med tradisjonelle og velkjente opioider som morfin og oksykodon i studier på akutt, nevropatisk (nerverelatert), muskel-skjelett og kreftrelatert smerte, men det fins få studier på smertebehandling etter kirurgi. I et litteratursøk har vi kun funnet publiserte studier på smertelindrende effekt av tapentadol til ortopediske og tannkirurgiske inngrep, men ingen studier på gastrokirurgiske eller gynekologiske tilstander. Vi ønsker derfor å undersøke den smertestillende effekten av tapentadol til kvinner som gjennomgår kirurgisk fjerning av livmoren (hysterektomi) på bakgrunn av godartede tilstander. Tapentadol vil bli sammenlignet med oksykodon (OxyContin®, OxyNorm®) som er en del av standardbehandlingen for smerter etter kirurgi ved vårt sykehus. Oksykodon er et opioid som virker kun på opioidreseptorer og er vist å ha god effekt på denne type kirurgisk smerte som vi vil studere. Den synergistiske effekten fra opioidreseptorene sammen med noradrenalin reopptakshemmingen kan også bety færre bivirkninger enn fra medikamenter som kun virker på opioidreseptorer. Flere studier på kronisk smerte har vist at tapentadol har likeverdig smertelindrende effekt som oksykodon, men med en mer gunstig bivirkningsprofil. I studier på ortopediske og tannkirurgiske inngrep er det vist mindre kvalme og forstoppelse, samt muligens mindre kløe. Den mest fryktede bivirkningen av opioider er respirasjonshemming med potensielt dødelig utfall på grunn av påfølgende hjertestans. Vi har kun funnet en studie på tapentadol som har forsøkt å se på respirasjonshemming i den postoperative perioden, men resultatet av studien er uklart da alle avvikende målinger på respirasjon ble avskrevet som tekniske problemer. Hovedmålet med vår studie er å sammenligne den smertestillende effekten av tapentadol med oksykodon hos kvinner som gjennomgår planlagt kirurgisk fjerning av livmoren med kikkehullsteknikk. Sekundært til dette ønsker vi å sammenligne den respirasjonshemmende effekten av tapentadol med oksykodon i den postoperative perioden.

Forebygging av paradoksal smerte etter smertebehandling.I vår studie "Gradual withdrawal of remifentanil infusion may prevent opioid-induced hyperalgesia" har vi vist at gradvis nedtrapping av det morfinliknende medikamentet remifentanil kan forebygge paradoksal smerteutvikling etter tilførsel. Bråstopp av medikamenttilførselen kan derimot medføre mer uttalte smerter ved påfølgende smertestimulering.Det sterke morfinlinknende medikamentet remifentanil kan medføre paradoksal utvikling av smerte etter tilførsel ved intravenøs infusjon. Det vil si at medikamentet virker smertelindrende mens det gis, men etter at tilførselen er stoppet kan det medføre en lavere smerteterskel enn det man hadde før man fikk medikamentet. Fenomenet kalles opioid indusert hyperalgesi, hvilket betyr økt smertefølsomhet utløst av et opioid. Man kommer ikke utenom slike medikamenter til smertebehandling i situasjoner med sterke smertestimuli som for eksempel kirurgi eller ved store skader. Vi må derfor forsøke å finne behandlingsprinsipper som minimerer denne smerteforverringen, være seg å gi andre smertestillende medikamenter samtidig eller tilpasningener i hvordan medikamentet gis. Vi har derfor undersøkt om det var forskjell i smerteopplevelse etter remifentaniltilførsel når infusjonen ble bråstoppet versus når den ble gradvis nedtrappet over 15 minutter før stopp. 16 friske, frivillige menn gjennomgikk tre tester med en ukes mellomrom der de enten fikk remifentanil som ble bråstoppet, remifentanil som ble gradvis trappet ned over et kvarter før stopp eller en placebo-infusjon med saltvann (en kontrollsituasjon for å sammenlikne med når ingen forandring introduseres i forsøket). Deltagerne ble testet med smertefulle stimuli før, under og etter de hadde fått remifentanil. Med en varmeprobe som produserer en smertefull opplevelse mellom 40-51 grader klarte vi å vise at gradvis nedtrapping av remifentanil kan forebygge økt smerteopplevelse etter tilførsel av medikamentet. Deltagerne hadde ikke økt smertefølsomhet i denne situasjonen og skåret helt likt på smerteskalaen som i testsituasjonen der de bare fikk saltvann. I testsituasjonen der deltagerne fikk remifentanil som ble bråstoppet skåret de høyere på smerteskalen enn i de andre testsituasjonene. Studien ble publisert i British Journal of Anaesthesia i april 2016 hvor det også var en lederartikkel om temaet. Vi har også i løpet av 2016 gjort litteratursøk og andre forberedelser i forbindelse med en ny studie i prosjektet "Opioid-induced hyperalgesia: effect and interventions after remifentanil-infusion." Foreløpig viser det seg vanskelig å finne en pasientgruppe som ikke får mange andre smertelindrende medikamenter under operasjon som kan påvirke utfallet av remifentanil i den postoperative fasen. Dersom vi finner en passende pasientgruppe å utføre studien på vil det etter hvert utarbeides en protokoll som sendes til godkjenning i rette instanser (f.eks REK, SLV) før datainnsamling kan påbegynnes mot slutten av 2017.

Opioidindusert hyperalgesi: effekter og intervensjoner etter remifentanilinfusjon.Forskningsgruppen for smerte ved avdeling for anestesiologi på Oslo Universitetssykehus har nå funnet ut at gradvis nedtrapping av det sterke smertestillende medikamentet remifentanil forhindrer utvikling av opioidindusert hyperalgesi, en smertetilstand tilknyttet opioidbruk hos blant andre kirurgiske pasienter.At sterke smertestillende medikamenter som opioider i seg selv kan forårsake smerte er lite kjent selv om det ble beskrevet allerede på 1800-tallet. Leger observerte da generelt økt smertesensitivitet hos pasienter avhengige av opioider som morfin. De siste tiårene har det tilkommet forskning på dette paradokset at opioider kan indusere hypersensitivitet overfor smertefulle stimuli selv etter kort eksponering for medikamentet. Fenomenet kalles opioidindusert hyperalgesi. Pasienter til kirurgi eller andre smertefulle prosedyrer trenger ofte opioidet remifentanil som behandling for moderat til sterk smerte. Dette kan føre til en ond sirkel der den nødvendige opioidbehandlingen gitt under kirurgi igjen har potensialet til å forårsake økt smertesensitivitet og økt opioidbehov postoperativt. Andre typer smertestillende medikamenter kan legges til i behandlingen, men ulempen er ofte andre bivirkninger og ugunstige medikamentinteraksjoner. For å forhindre hyperalgesi etter infusjon av remifentanil har vi sett på om infusjonsavslutningen er av betydning. Vi fant at gradvis nedtrapping av remifentanilinfusjon gav mindre hyperalgesi enn bråstopp av infusjonen i en eksperimentelle studie på friske, frivillige studiedeltagere. Artikkelen ble ferdig skrevet i løpet av 2015 og studien er nå under publikasjon i British Journal of Anaesthesia. Resultatene har blitt presentert både på Verdenskongressen for smerte i Buenos Aires i oktober 2014 og på Høstmøte for Norsk anestesiologisk forening i 2015. Disse resultatene kan være med på å endre standarden for hvordan generell intravenøs anestesi skal gis fremover, dersom det kan bekreftes tilsvarende funn i en klinisk studie på kirurgiske pasienter. Arbeid med litteratursøk og protokoll for en tilsvarende klinisk studie er påbegynt.