Dig in deeper - function of novel immunopathogenetic features in common variable immunodeficiency

Våre funn kan tyde på en sammenheng mellom en forstyrret tarmflora og metabolske og inflammatoriske forstyrrelser med endret HDL funksjon og økt nivå av TMAO, et molekyl derivert fra tarmfloraen, som to viktige mediatorer. Prosjektet har hatt fokus på sammenhengen mellom tarm mikrobiota, metabolske forstyrrelser og inflammasjon i common variable immunodfiency (CVID) Vi har bl.a. vist: Det er velkjent at HDL kan ha anti-inflammatoriske effekter, og vi har studert om endret nivå og funksjon av HDL kan bidra til systemisk immunaktivering og inflammasjon hos pasienter med CVID. (i) Vi har vist at CVID pasienter har nedsatt nivå av HDL kolesterol sammenlignet med friske kontroller og dette ble også vist ved testing over tid. (ii) De laveste HDL nivåene ble funnet hos CVID pasienter med autoimmune og inflammatoriske komplikasjoner og var assosiert med tegn på systemisk immunaktivering som f.eks. høye nivåer av løselig CD25 som tegn på T celle aktivering. (iii) Serum fra CVID pasienter tok opp en mindre mengde kolesterol fra fett fylte makrofager enn serum fra friske kontroller som tegn på dårlig HDL akseptor funksjon. (iv) Makrofager fra CVID hadde mindre kolesterol transport ut av cellene enn makrofager fra friske kontroller. (v) Punktene iii og iv tyder på nedsatt reversert kolesteroltransport i CVID makrofager noe som kan indusere inflammatoriske responser inne i cellene. (vi) Leukocytter fra CVID pasientene hadde en dårlig anti-inflammatorisk respons på HDL en celler fra friske kontroller. Alt i alt viser studiene at lavt HDL nivå og svekket HDL funksjon kan bidra til systemisk immunaktivering ag inflammasjon i denne pasientgruppen og våre funn peker også på det å bedre HDL funksjon kan være et mulig angrepspunkt for terapi i denne pasientgruppen. Disse funnene kan også være relevant for andre pasientgrupper med systemisk inflammasjon slik som autoimmune sykdommer. Vi har tidligere vist at CVID pasienter har endret tarm flora og i en intervensjonsstudie med det ikke absorberbare antibiotikumet rifaksimin fant vi bl.a. (i) To ukers behandling Rifaksimin påvirket ikke tarmfloraen i en gunstig retning sammenlignet med ingen behandling. (ii) Dette skyldes at denne behandlingen ikke påvirket den såkalte dysbiose indeksen (de sannsynlige skadelige tarmbakteriene) hos pasientene. (iii) Basert på dette var det heller ingen effekt på markører for systemisk inflammasjon som følge av rifaksimin behandling. Studien understreker at mens det er mage studier som peker på sammenhengen mellom forstyrret tarmflora og immunapparatet/systemisk inflammasjon, er det få studier som viser de behandlingsmessige konsekvensene av dette. Vår studie kan tyde på at mer persontilpasset kan være nødvendig – rettet mot de skadelige bakteriene i den aktuelle pasientpopulasjonen/de aktuelle pasientene. Det tarmbakterie deriverte produktet trimethylamine N-oxide (TMAO) er vist seg å ha inflammatoriske egenskaper og kan også hemme reverse kolesterol transport. I den siste studien i prosjektet fant vi: (i) Vi fant forhøyete nivåer av TMAO i serum hos CVID pasienter sammenlignet med friske kontroller. (ii) TMAO nivået var relatert til nivået av noen typiske inflammatoriske cytokiner (tumor nekrose faktor og interleukin 12) i plasma. (iii) TMAO nivået var også korrelert til systemisk nivå av lipopolysaccharid som er et produkt fra gram negative stavbakterier og en markør på tarm lekkasje som tegn på en betent tarm. (iv) TMAO var ikke assosiert med inntak av rødt kjøtt, egg eller fiber, men var negativt assosiert med inntak av rødvin og bord sukker. Våre funn kan tyde på at TMAO er en mulig missing link mellom en forstyrret tarmflora og metabolske og inflammatoruiske forstyrrelser ved CVID. Funnene har alt i alt gitt ny kunnskap om sammenhengen mellom tarmfloraen og metabolske og inflammatoriske forstyrrelser i CVID og denne kunnskapen kan også være viktig for andre pasientgrupper som pasienter med kroniske autoimmune sykdommer. Prosjektet vil kunne føre til nye behandlingsformer for pasienter med CVID. Prosjektet vil også kunne ha betydning for andre pasienter karakterisert av systemisk inflammasjon slik som pasienter med autoimmne sykddommer, kardiovaskulær sykdom og kreft. Økt kunnskap om sammenhengen mellom tarmflora, sykdom og kosthold vil også være av stor generell interesse.