Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed, intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma

Prosjektnummer: 2015031
Ansvarlig person: Kjetil Taskén
Institusjon: Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori: Åpen prosjektstøtte
Helsekategori: Blood, Cancer
Forskningsaktivitet: 5. Treatment Developement

2024 - sluttrapport

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og myelomatose (MM) representerer kreftsykdommer med flere behandlingsmuligheter, men som ikke kan kureres. Prosjektet tok sikte på å utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling. Prosjektet som hadde finansiering i perioden 2015-2020, lykkes med å sette opp funksjonelle presisjonsmedisin-analyser for både KLL og MM. Vi etablerte vekstbetingelser for KLL og MM celler som etterlignet deres naturlige mikromiljø slik at analysene i størst mulig skulle kunne representere det som skjedde i pasienten. Etter å ha etablert metodene studerte vi hvilke legemidler som effektivt induserte celledød i KLL og MM celler. Vi har videre studert effekter på vekstregulerende signalveier i KLL og MM celler og koblet disse observasjonene med ulike metoder. Vi har benyttet tilpassede og klinisk relevante legemiddelbiblioteker for ulike studier og også testet kombinasjoner av legemidler for å undersøke samvirke og synergi mellom ulike behandlinger. På KLL har vi analysert pasientantall som er store nok til at vi kan aggregere data og koble funnene mot kliniske utfall, noe som bidrar til å validere metodene. Finansiering av prosjektet i HSØ utløste også finansiering av et karrierestipend i Kreftforeningen (til Sigrid Skånland), et NFR Digitalt Liv prosjekt (PINpOINT, til Tasken mfl), og finansiering fra UiO (stipendiat). Prosjektet og oppfølgingen av dette har videre inngått i KG Jebsen senter for B-cellekreft (leder Ludvig Munthe, og med Tjønnfjord, Tasken, Schjesvold og Skånland som PIs). Videreutviklignen av prosjektet har også ført til to ERA PerMed og EP PerMed EU-prosjekter (CLL-CLue og CLL-Outcome), finansiert 2021-2024 og 2025-2027, begge med seks partnere og med Sigrid Skånland som prosjektkoordinator, noe som allerede har gitt og vil gi ytterligere validering av metoden. Prosjektet rapporterer 23 vitenskaplige publikasjoner (2016-2023) og en dr.grad (2022). Dette omfatter artikler som beskriver, forbedrer og validere metodene for funksjonell testing i KLL og MM, artikler som beskriver standardisering av metoder for funksjonell presisjonsmedisin innen hematologi, artikler som gir innsikt i bruk, effekt, dosering, selektivitet og bivirkninger av flere medikamentgrupper som BTK hemmere, PI3-kinase hemmere, Bcl-2 hemmere, MEK hemmere, proteosomhemmere med mer. Det rapporteres også effekt av intervensjon basert på funn med metodene i en kasuistikk. Målene med prosjektet er derfor nådd. Det arbeides fortsatt med sluttføring av et stort arbeid på KLL hvor det er undersøkt et stort datasett med effekt av legemidler og kombinasjoner, men det er ikke klart når dette blir sluttført, og etter avtale med HSØ avsluttes nå rapporteringen ni år etter oppstart og fire år etter at finansieringen av prosjektet utløp. Det er utviklet, validert og dokumentert metoder for funksjonell testing av legemiddelresponser for å understøtte kliniske behandlingsvalg i individualiseet kreftbehandling ved KLL og MM. Ved KLL er valideringen kommet langt og brukes til prognostisering og til behandlingsvalg i en kohort i IMPRESS-Norway studien og det planlegges videre studier.

Forskningsopphold i utlandet

NEI

2023

Forskningsopphold i utlandet

2022

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med flere behandlingsmuligheter, men som ikke kan kureres. Prosjektet tar sikte på utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.I etterarbeidet på dette prosjektet (finansiering utløpt 2020) bearbeider vi data fra studier av hvilke legemidler som effektivt dreper kreftceller fra pasienter med KLL. På KLL kunne vi på grunn av god tilgang til pasientmateriale analysere effekten av hele 516 ulike legemidler. Resultatene fra denne første analysen dannet grunnlaget for å teste kombinasjoner av utvalgte legemidler i en sekundær screening på celleprøver fra de samme pasientene,. Her testet vi en kombinasjonsmatriks av 20x39 legemidler for å identifisere kombinasjoner som mer effektivt dreper kreftcellene. Disse dataene er nå kurert og analyseres for å gi svar på hvilke legemidler som bredt dreper KLL celler, og hvilke som dreper kreftceller fra undergrupper av pasienter. Ved å sammenligne disse analysene med kliniske data håper vi å identifisere markører som kan være med på å stratifisere pasientene for persontilpasset behandling. En slik modellering foregår i NFR Digitalt Liv prosjektet PINpOINT og vi gjør også valideringseksperimenter. Vi har sluttført arbeidet med dette store datasettet på KLL og forbereder nå publikasjon. Parallelt har vi også gjort signalveisanalyser på utvalgte legemidler og kombinasjoner i KLL med mål om å identifisere signalmolekyler som biomarkører for respons på terapi. Det er videre finansiert et EU ERA PerMed prosjekt, CLL-CLUE med 6 partnere (koordinator Sigrid Skånland) somser på intervensjonsdata fra kliniske studies. Deler av arbeidet utviklet i dette prosjektet fortsetter også i KB Jebsen senter for B-cellemalignitet. I en kasuistikk er det agert på drug screening data med effekt (Skånland et al, Hematologi, 2022), noe som har dannet basis for en KLL kohort med samme medikament i IMPRESS-Norway studien. På MM har vi på grunn av begrenset materiale valgt en annen tilnærming. Vi har benyttet et legemiddelbibliotek bestående av 32 klinisk relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingsforløpet, samt en fast matriks av kombinasjoner. Dette har blitt testet på prøver fra en serie MM pasienter (Mol. Oncol 2022) og dette arbeidet har særlig fått oppmerksomhet fordi det er testet kombinasjoner og gjort synergi-analyser (nytt). Det er også publisert et arbeid på 10 MM cellelinjer som sammenligner effekter med drug screening, aktivitet i signalveier og genforandringer (Front Oncol 2022) og Mariaserena Giliberto disputerte juni 2022. Prosjektet beveger derfor seg mot målet om å kunne gjøre cancer drug sensitivity screens på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individualiserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasientnytte det kan og hvordan vi kommer videre med implementering av presisjonsmedisin er diskutert i vitenskaplige foredrag (>15) ulike populære foredrag, artikler og medieoppslag (>35) av/med K. Tasken og/eller S. Skånland i 2022 (liste tilgj.).

Forskningsopphold i utlandet

Sigrid Skånland har hatt forskningsopphold på Memorial Sloan Kettering Cancer Centre høst 2022 (men dette er jo lenge etter utløpet av prosjektet).

2021

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med flere behandlingsmuligheter, men som ikke kan kureres. Prosjektet tar sikte på utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.I etterarbeidet på dette prosjektet (finansiering utløpt 2020) bearbeider vi data fra studier av hvilke legemidler som effektivt dreper kreftceller fra pasienter med KLL. På KLL kunne vi på grunn av god tilgang til pasientmateriale analysere effekten av hele 516 ulike legemidler. Resultatene fra denne første analysen dannet grunnlaget for å teste kombinasjoner av utvalgte legemidler i en sekundær screening på celleprøver fra de samme pasientene,. Her testet vi en kombinasjonsmatriks av 20x39 legemidler for å identifisere kombinasjoner som mer effektivt dreper kreftcellene. Disse dataene er nå kurert og analyseres for å gi svar på hvilke legemidler som bredt dreper KLL celler, og hvilke som dreper kreftceller fra undergrupper av pasienter. Ved å sammenligne disse analysene medkliniske data håper vi å identifisere markører som kan være med på å stratifisere pasientene for persontilpasset behandling. En slik modellering foregår i NFR Digitalt Liv prosjektet PINpOINT og vi gjør også valideringseksperimenter. Vi håper å sluttføre og publisere arbeidet med dette store datasettet på KLL i 2022 Parallelt har vi også gjort signalveisanalyser på utvalgte legemidler og kombinasjoner i KLL med mål om å identifisere signalmolekyler som biomarkører for respons på terapi (Melvold et et al., Mol. Oncol., 2021). Det er videre finansiert et EU ERA PerMed prosjekt, CLL-CLUE med 6 partnere (koordinator Sigrid Skånland) somser på intervensjonsdata fra kliniske studies. Deler av arbeidet utviklet i dette prosjektet fortsetter også i KB Jebsen senter for B-cellemalignitet. På MM har vi på grunn av begrenset materiale valgt en annen tilnærming. Vi har benyttet et legemiddelbibliotek bestående av 32 klinisk relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingsforløpet, samt en fast matriks av kombinasjoner. Dette har blitt testet på prøver fra en serie MM pasienter og arbeidet er nå akseptert i Mol. Oncol (2022, rapporteres neste år) og dette arbeidet har særlig fått oppmerksomhet fordi det er testet kombinasjoner og gjort synergi-analyser (nytt). Det er også innsendt arbeid på 10 MM cellelinjer som sammenligner effekter med drug screening, aktivitet i signalveier og genforandringer og Mariaserena Giliberto har ferdigstilt sin dr.grad. Prosjektet har derfor beveget seg mot målet om å kunne gjøre cancer drug sensitivity screens på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individualiserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasientnytte det kan og hvordan vi kommer videre med implementering av presisjonsmedisin er diskutert i vitenskaplige foredrag (11) ulike populære foredrag, artikler og medieoppslag (>25) av/med K. Tasken og/eller S. Skånland i 2021 (liste tilgj.).

Forskningsopphold i utlandet

2020

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med flere behandlingsmuligheter, men som ikke kan kureres. Prosjektet tar sikte på å utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.I sluttfasen av dette prosjektet har vi studert hvilke legemidler som effektivt dreper kreftceller fra pasienter med KLL og MM. Dette gjør vi ved å behandle cellene med ulike legemidler i tre-fem døgn, for så å lese av responsen. På KLL har vi på grunn av god tilgang til pasientmateriale kunnet analysere effekten av hele 516 ulike legemidler. Resultatene fra denne første analysen dannet grunnlaget for å teste kombinasjoner av utvalgte legemidler i en sekundær screening på celleprøver fra de samme pasientene, tilgjengelig fra vår biobank. Her testet vi en kombinasjonsmatriks av 19x20 legemidler for å identifisere kombinasjoner som mer effektivt dreper kreftcellene. Disse dataene er nå kurert og analyseres for å gi svar på hvilke legemidler som bredt dreper KLL celler, og hvilke som dreper kreftceller fra undergrupper av pasienter. Ved å sammenligne disse analysene med kliniske data håper vi å identifisere markører som kan være med på å stratifisere pasientene for persontilpasset behandling. En slik modellering er foregår NFR Digitalt Liv prosjektet PINpOINT. Parallelt har vi også gjort signalveisanalyser på utvalgte legemidler og kombinasjoner i KLL med mål om å identifisere signalmolekyler som biomarkører for respons på terapi (Skånland et al., Leukemia, 2020). Våre funn herfra har gitt grunnlag for en klinisk pilotstudie på KLL under utarbeidelse (Skånland mfl i samarbeid med G.E. Tjønnfjord, OUS). Det er videre finansiert et EU ERA PerMed prosjekt, CLL-CLUE med 6 partnere (koordinator Sigrid Skånland) som også ser på intervensjonsdata. Deler av arbeidet utviklet i dette prosjektet fortsetter også i KB Jebsen senter for B-cellemalignitet. På MM har vi på grunn av begrenset materiale valgt en annen tilnærming. Vi har benyttet et legemiddelbibliotek bestående av 32 klinisk relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingsforløpet, samt en fast matriks av kombinasjoner. Dette har blitt testet på prøver fra en serie MM pasienter. Vi har også oppdaget en ny klasse-effekt av et legemiddel godkjent på annen indikasjon i samarbeid med forskningsgruppen til prof. Hesso Farhan (innsendt patent), dette undersøkes videre både i MM og KLL i et innovasjonsprosjekt. Vi har videre undersøkt muligheten for å inkludere flere kreftformer, bl.a. er det etablert betingelser for follikulært lymfom. Prosjektet har så langt resultert i viktige funn som er publisert i anerkjente tidsskrifter. På KLL har vi analysert et pasientantall som er stort nok til at vi kan aggregere data og koble funnene mot kliniske utfall. Dette vil være med på å validere metoden. På MM har vi også gode data som korrelerer med behandlingsresponser (Giliberto et al, manuskript). Prosjektet har derfor beveget seg mot målet om å kunne gjøre cancer drug sensitivity screens på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individualiserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasientnytte det kan og hvordan vi kommer videre med implementering av presisjonsmedisin er diskutert i vitenskaplige foredrag (5) ulike populære foredrag (>25), artikler og medieoppslag (>20) av/med K. Taskén og/eller S. Skånland i 2020 (liste tilgj.).

Forskningsopphold i utlandet

NEI

2019

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med flere behandlingsmuligheter, men som ikke kan kureres. Prosjektet tar sikte på å utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.I andre halvdel av prosjektet har vi studert hvilke legemidler som effektivt dreper kreftceller fra pasienter med KLL og MM (Postdoc HSØ D.B.T. Govinda Raj, PhD stud. M. Giliberto, UiO). Dette gjør vi ved å behandle cellene med ulike legemidler i tre-fem døgn, for så å lese av responsen. På KLL har vi på grunn av god tilgang til pasientmateriale kunnet analysere effekten av hele 516 ulike legemidler. Resultatene fra denne første analysen dannet grunnlaget for å teste kombinasjoner av utvalgte legemidler i en sekundær screening på celleprøver fra de samme pasientene, tilgjengelig fra vår biobank. Her testet vi en kombinasjonsmatriks av 19x20 legemidler for å identifisere kombinasjoner som mer effektivt dreper kreftcellene. Disse dataene blir nå analysert for å gi svar på hvilke legemidler som bredt dreper KLL celler, og hvilke som dreper kreftceller fra undergrupper av pasienter. Ved å sammenligne disse analysene med kliniske data håper vi å identifisere markører som kan være med på å stratifisere pasientene for persontilpasset behandling. En slik modellering er nå finansiert av NFR Digitalt Liv i et nytt prosjekt. Parallelt har vi også gjort signalveisanalyser på utvalgte legemidler og kombinasjoner i KLL med mål om å identifisere signalmolekyler som biomarkører for respons på terapi (Skånland et al., Leukemia, epub 2019 – i trykk (rapporteres i publikasjonsliste 2020). Våre funn herfra har gitt grunnlag for oppstart av en klinisk pilotstudie på KLL som er under utarbeidelse (Skånland mfl i samarbeid med G.E. Tjønnfjord, OUS). På MM har vi på grunn av begrenset materiale valgt en annen tilnærming. Vi har benyttet et legemiddelbibliotek bestående av 32 klinisk relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingsforløpet, samt en fast matriks av kombinasjoner. Dette har blitt testet på prøver fra en serie MM pasienter. Vi har også oppdaget en ny klasse-effekt av et legemiddel godkjent på annen indikasjon i samarbeid med forskningsgruppen til prof. Hesso Farhan (innsendt publikasjon og innsendt patent), dette undersøkes videre både i MM og KLL i et innovasjonsprosjekt. Vi har videre undersøkt muligheten for å inkludere flere kreftformer, bl.a. er det etablert betingelser for follikulært lymfom. Til sist utvikler vi en protokoll for individualisert behandling basert på dataene for alle B-celle kreftformer som omfatter alle sentre i Norge. Prosjektet har så langt resultert i viktige funn som er publisert i anerkjente tidsskrifter. På KLL har vi analysert et pasientantall som er stort nok til at vi kan aggregere data og koble funnene mot kliniske utfall. Dette vil være med på å validere metoden. På MED MER har vi også gode data som korrelerer med behandlingsresponser. Prosjektet har derfor beveget seg mot målet om å kunne gjøre cancer drug sensitivity screens på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individualiserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasientnytte det kan ha er diskutert i vitenskaplige foredrag (4) ulike populære foredrag (10), artikler og medieoppslag (5) av/med K. Taskén og/eller S. Skånland i 2019 (liste tilgj.), herunder bl.a. populære oppslag: o “Skreddersydd kreftbehandling skåner pasienten”. Aftenposten Viten. Sept 12, 2019 o “Hva skjer innen forskning”. Patient pamphlet, the Norwegian Blood Cancer Society. Sept 2019 o 2019.09 Oslo Science Expo, presentation of K.G. Jebsen Centre for B-cell Malignancies, Faculty of Medicine. “Miljøvern i kroppen”

Forskningsopphold i utlandet

NEi

2018

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med flere behandlingsmuligheter, men som ikke kan kureres. Prosjektet tar sikte på å utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.I den første fasen av prosjektet lykkes vi med å etablere vekstbetingelser for KLL og MM celler som etterligner deres naturlige mikromiljø (HSØ PostDoc’er D. Wang og D.B.T. Govinda Raj) (Wang et al., 2017; Myhrvold et al., 2018). Dette er avgjørende for at analysene våre i størst mulig grad skal kunne representere det som skjer i pasienten. Vi har også validert at pasientprøver som er lagret nedfrosset i biobank er likestilte med ferske pasientprøver, noe som forenkler det eksperimentelle arbeidet (Sigrid S. Skånland, Karrierestipendiat, Kreftforeningen) (Hermansen et al., 2018). Videre har vi etablert analyser for å teste cellevekst samt effekter av legemidler på aktiverte signalveier i KLL og MM celler med flowcytometri (Myhrvold et al., 2018; Skånland, 2018). I andre halvdel av prosjektet har vi studert hvilke legemidler som effektivt induserer celledød i KLL og MM celler (Postdoc HSØ D.B.T. Govinda Raj., PhD stud. M. Giliberto, UiO). I MM har vi benyttet et legemiddelbibliotek bestående av 32 relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingsforløpet. På KLL har vi på grunn av større tilgang til pasientmateriale kunnet analysere et mye større bibliotek (516 legemidler). Disse studiene har dannet grunnlaget for å teste kombinasjoner av legemidler. Etter nøye analyse av de observerte legemiddelresponsene, vil vi nå gå videre med å teste en kombinasjonsmatriks av 20x20 legemidler på de allerede analyserte KLL prøvene som finnes i vår biobank for å finne legemidler som samvirker /synergi). Dette vil potensielt gi ytterligere pasientnytte (samarbeid m A. Frigessi, M. Zucknick og A. Cremaschi, UiO) og mulighet for å modellere på dataene for å predikere synergi er må finansiert i et nytt prosjekt finansiert av NFR Digitalt Liv. På MM har vi på grunn av begrenset materiale valgt en annen tilnærming, nemlig å lage en fast matriks av klinisk relevante kombinasjoner som nå testes på prøver fra en serie MM pasienter. Parallelt gjør vi også signalveisanalyser på utvalgte legemidler og kombinasjoner i KLL med mål om å identifisere signalmolekyler som biomarkører for respons på terapi (Skånland et al., innsendt). For å kunne nå målet vårt om å støtte kliniske avgjørelser i persontilpasset kreftbehandling har vi også startet arbeid med pasient-derivert xenograft i mus (HSØ PostDoc Dong Wang) og zebrafisk (samarbeid m. C. Esguerra, T. Ahrens, UiO). Vi har også undersøkt muligheten for å inkludere flere kreftformer, bl.a er det etablert betingelser for follikulært lymfom. Til sist utvikler vi en protokoll for individualisert behandling basert på dataene for alle B-celle kreftformer som omfatter alle sentre i Norge. Det er etablert kontakt med et nettverk av klinikere som dekker et bredere spekter av hematologiske kreftsykdommer samt med Statens Legemiddelverk om protokoller for klinisk testing av slike prediksjoner. En arbeidsgruppe er i gang med dette. Prosjektet har så langt resultert i viktige funn som er publisert i anerkjente tidsskrifter. På KLL har vi analysert et pasientantall som er stort nok til at vi kan aggregere data og koble funnene mot kliniske utfall. Dette vil være med på å validere metoden. Prosjektet har derfor beveget seg mot målet om å kunne gjøre cancer drug sensitivity screens på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individualiserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasientnytte det kan er diskutert i 8 ulike populære foredrag, artikler og medieoppslag i 2018 (liste tilgj.).

2017

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med begrensede behandlingsmuligheter. Prosjektet tar sikte på å utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.Prosjektet er nå i år 3 og har ferdigstilt arbeidet med å etablere vekstbetingelser som etterligner det naturlige mikromiljøet både for celler fra pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og myelomatose (MM) (HSØ postdoc Dong Wang og Deepak BT Govinda Raj, Hematologica 2016, Leukemia 2017). Det etablert analyser både for å teste cellevekst og for å teste effekter av legemidler på aktiverte signalveier i KLL og MM celler med flowcytometri (Sigrid Skånland, karrierestipendiat Kreftforeningen, Oncotarget 2018). Prosjektet undersøker nå effekten av de fleste legemidler som i dag brukes i behandling av KLL i signalveisanalyser og på cellevekst av KLL celler, MM celler og normale B celler slik at det er etablert en basis for deres individuelle effekt som grunnlag for å teste kombinasjoner av legemidler. Analysene er konvertert til nødvendig format for stor-skala analyser og vi er nå igang med å produsere data fra effekt av legemidler rett på pasientceller, først i biblioteker av relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingen (32 legemidler) og nå også på større biblioteker (517 legemidler). Vi har startet et arbeid med å prosessere dataene og modellere effekter av kombinasjoner av legemidler in silico for så teste disse for å se om vi kan forutsi hvilke kombinasjoner av legemidler som er effektive for hver pasient, dette vil spare pasientmateriale og potensielt gi ytterligere pasient-nytte (samarbeid m Arnoldo Frigessi, Manuela Zucknick - UiO-finansiert postdoc Andrea Cremaschi). Vi har også startet arbeid med pasient-derivert xenograft i mus (Wang) og har i tillegg startet et prosjekt for å se om vi kan gjøre xenografting i zebrafisk (tilgjengelig i NCMM, Judith Steark og Camila Esguerra - postdoc Theresa Ahrens, EU-Cofund). Vi har også undersøkt muligheter for å inkludere flere kreftformer, det er bla. etablert betingelser for follikulært lymfom. Til sist har vi startet arbeidet med å utvikle en protokoll for individualisert behandling basert på dataene for alle B-cellekreftformer som omfatter alle sentre i Norge. Det er etablert kontakt med et nettverk av klinikere som dekker et bredere spekter av hematolgiske kreftsykdommer samt med Statens Legemiddelverk for diskusjon om og utarbeidelse av protokoller for klinisk testing av slike prediksjoner og en arbeidsgruppe (Schjesvold, Gjetsen, Tasken mfl) er i gang med protokollen. Det er gjort en rekke funn i de innledende undersøkelsene på KLL og MM (artikler referert over og mss under utarb). På KLL er datasettet på god vei mot et pasientantall som vil kunne tillate å aggregere data og også koble mot klinisk utfall for å validere funn. Prosjektet er derfor i godt gjenge mot målet om å kunne gjøre CDSS på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individuliserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasient-nytte det kan ha er diskutert i et intervju med prosjektleder i UiOs nett-tidsskrift Titan (https://titan.uio.no/node/2146) publisert 9.2.2017 og er gjenstand for et populærvitenskapelig foredrag av prosjektleder, Kjetil Tasken, på Oslo Life Science Conference den 16.2.2017 (http://www.uio.no/english/research/strategic-research-areas/life-science/news-andevents/ events/2017/oslo-life-science/february-16.html) og i NRK2, Kunnskapskanalen 17. juni 2017. Det var også et intervju med prosjektleder i et innstikk i Dagbladet 18 September, 2017 - Blodhelse, 16 sider, side 5 - Mot individualisert behandling. http://www.altomdinhelse.no/kreft/forskning-ticfg/forsker-paa-individtilpasset-medisin

2016

Pipeline for individually tailoring new treatments for relapsed intractable chronic lymphocytic leukemia and multiple myelomaKronisk lymfatisk leukemi og myelomatose representerer kreftsykdommer med begrensede behandlingsmuligheter. Prosjektet tar sikte på å utvikle og validere metoder for å etablere direkte testing av effekt av kreftlegemidler på pasientprøver utenfor kroppen for å støtte kliniske avgjørelser i individualisert kreftbehandling.Prosjektet er nå i år 2 og har ferdigstilt arbeidet med å etablere vekstbetingelser som etterligner det naturlige mikromiljøet både for celler fra pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og myelomatose (MM) (HSØ postdoc Dong Wang og Deepak BT Govinda Raj). Videre er det etablert analyser både for å teste cellevekst og for å teste effekter av legemidler på aktiverte signalveier i KLL og MM celler med flowcytometri (Sigrid Skånland, karrierestipendiat Kreftforeningen). Prosjektet undersøker nå effekten av de fleste legemidler som i dag brukes i behandling av KLL i signalveisanalyser og på cellevekst av KLL celler, MM celler og normale B celler slik at det er etablert en basis for deres individuelle effekt som grunnlag for å teste kombinasjoner av legemidler. Analysene er konvertert til nødvendig format for stor-skala analyser og vi er nå igang med å produsere data fra effekt av legemidler rett på pasientceller, først i biblioteker av relevante legemidler som er aktuelle tidlig i behandlingen (15-30 legemidler) og nå også på større biblioteker (ca 400 legemidler). Vi har startet et arbeid med å prosessere dataene og modellere effekter av kombinasjoner av legemidler in silico for så teste disse for å se om vi kan forutsi hvilke kombinasjoner av legemidler som er effektive for hver pasient, dette vil spare pasientmateriale og potensielt gi ytterligere pasient-nytte (samarbeid m Arnoldo Frigessi, Manuela Zucknick - UiO-finansiert postdoc Andrea Cremaschi). Vi har også startet arbeid med pasient-derivert xenograft i mus (Wang) og har i tillegg startet et prosjekt for å se om vi kan gjøre xenografting i zebrafisk (tilgjengelig i NCMM, Judith Steark og Camila Esguerra - postdoc Theresa Ahrens, EU-Cofund). Vi har også undersøkt muligheter for å inkludere flere kreftformer, det er bla. etablert betingelser for follikulært lymfom. Til sist har vi startet arbeidet med å utvikle en protokoll for individualisert behandling basert på dataene for alle B-cellekreftformer som omfatter alle sentre i Norge. Det er etablert kontakt med et nettverk av klinikere som dekker et bredere spekter av hematolgiske kreftsykdommer samt med Statens Legemiddelverk for diskusjon om og utarbeidelse av protokoller for klinisk testing av slike prediksjoner og en arbeidsgruppe (Schjesvold, Gjetsen, Tasken mfl) er i gang med protokollen. De innledende undersøkelsene på KLL viste blant annet overraskende og gode inhiberende effekter av hemmere av kinasen Syk på KLL-celler med CD40-ligand indusert vekst men ikke på normale B celler, noe som ikke var kjent fra tidligere (Parente-Ribes A, Skånland SS et al. Haematologica, 2016). Det er videre gjort kartlegging av effekter av en rekke andre medikamenter på KLL (Myhrvold et al., innsendt). Arbeidet med å etablere vekstbetingelser for MM er også unikt og der til vurdering i tidsskriftet Leukemia (gjen-innsendt). Prosjektet er derfor i godt gjenge mot målet om å kunne gjøre CDSS på pasientprøver for å støtte kliniske avgjørelser om individuliserte behandlingsvalg. Hva vi gjør i dette prosjektet og hvilken pasien-tnytte det kan ha er diskutert i et intervju med prosjektleder i UiOs nett-tidsskrift Titan (https://titan.uio.no/node/2146) publisert 9.2.2017 og er gjenstand for et populærvitenskapelig foredrag av prosjektleder, Kjetil Tasken, på Oslo Life Science Conference den 16.2.2017 (http://www.uio.no/english/research/strategic-research-areas/life-science/news-and-events/events/2017/oslo-life-science/february-16.html).

2015

Vitenskapelige artikler

Ayuda-Durán P, Hermansen JU, Giliberto M, Yin Y, Hanes R, Gordon S, Kuusanmäki H, Brodersen AM, Andersen AN, Taskén K, Wennerberg K, Enserink JM, Skånland SS

Standardized assays to monitor drug sensitivity in hematologic cancers.

Cell Death Discov 2023 Dec 01;9(1):435. Epub 2023 des 1

PMID: 38040674

Hermansen JU, Yin Y, Urban A, Myklebust CV, Karlsen L, Melvold K, Tveita AA, Taskén K, Munthe LA, Tjønnfjord GE, Skånland SS

A tumor microenvironment model of chronic lymphocytic leukemia enables drug sensitivity testing to guide precision medicine.

Cell Death Discov 2023 Apr 13;9(1):125. Epub 2023 apr 13

PMID: 37055391 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Giliberto M, Santana LM, Holien T, Misund K, Nakken S, Vodak D, Hovig E, Meza-Zepeda LA, Coward E, Waage A, Taskén K, Skånland SS

Mutational analysis and protein profiling predict drug sensitivity in multiple myeloma cell lines.

Front Oncol 2022;12():1040730. Epub 2022 nov 29

PMID: 36523963

Giliberto M, Thimiri Govinda Raj DB, Cremaschi A, Skånland SS, Gade A, Tjønnfjord GE, Schjesvold F, Munthe LA, Taskén K

Ex vivo drug sensitivity screening in multiple myeloma identifies drug combinations that act synergistically.

Mol Oncol 2022 Mar;16(6):1241. Epub 2022 mar 12

PMID: 35148457

Melvold K, Giliberto M, Karlsen L, Ayuda-Durán P, Hanes R, Holien T, Enserink J, Brown JR, Tjønnfjord GE, Taskén K, Skånland SS

Mcl-1 and Bcl-xL levels predict responsiveness to dual MEK/Bcl-2 inhibition in B-cell malignancies.

Mol Oncol 2022 Mar;16(5):1153. Epub 2021 des 18

PMID: 34861096

Yin Y, Athanasiadis P, Karlsen L, Urban A, Xu H, Murali I, Fernandes SM, Arribas AJ, Hilli AK, Taskén K, Bertoni F, Mato AR, Normant E, Brown JR, Tjønnfjord GE, Aittokallio T, Skånland SS

Functional Testing to Characterize and Stratify PI3K Inhibitor Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia.

Clin Cancer Res 2022 Oct 14;28(20):4444.

PMID: 35998013

Taskén K, Russnes HEG, Aas E, Bjørge L, Blix ES, , Enerly E, Fagereng GL, Flobak Å, Gilje B, Gjertsen BT, Guren TK, Heix J, Hovig E, Hovland R, , , Lønning PE, Meza-Zepeda LA, Mæhle PM, Nilsen HL, Thoresen SØ, Widerberg K, Smeland S, Helland Å

A national precision cancer medicine implementation initiative for Norway.

Nat Med 2022 May;28(5):885.

PMID: 35513529

Flobak Å, Skånland SS, Hovig E, Taskén K, Russnes HG

Functional precision cancer medicine: drug sensitivity screening enabled by cell culture models.

Trends Pharmacol Sci 2022 Nov;43(11):973. Epub 2022 sep 23

PMID: 36163057

Wei Q, Taskén K

Immunoregulatory signal networks and tumor immune evasion mechanisms: insights into therapeutic targets and agents in clinical development.

Biochem J 2022 Oct 28;479(20):2219.

PMID: 36305711

Skånland SS, Inngjerdingen M, Bendiksen H, York J, Spetalen S, Munthe LA, Tjønnfjord GE

Functional testing of relapsed chronic lymphocytic leukemia guides precision medicine and maps response and resistance mechanisms. An index case.

Haematologica 2022 Aug 01;107(8):1994. Epub 2022 aug 1

PMID: 35236056

Skånland SS, Karlsen L, Taskén K

B cell signalling pathways-New targets for precision medicine in chronic lymphocytic leukaemia.

Scand J Immunol 2020 Nov;92(5):e12931. Epub 2020 okt 10

PMID: 32640099

Skånland SS, Cremaschi A, Bendiksen H, Hermansen JU, Thimiri Govinda Raj DB, Munthe LA, Tjønnfjord GE, Taskén K

An in vitro assay for biomarker discovery and dose prediction applied to ibrutinib plus venetoclax treatment of CLL.

Leukemia 2020 02;34(2):478-487. Epub 2019 aug 30

PMID: 31471562

Brennecke P, Rasina D, Aubi O, Herzog K, Landskron J, Cautain B, Vicente F, Quintana J, Mestres J, Stechmann B, Ellinger B, Brea J, Kolanowski JL, Pilarski R, Orzaez M, Pineda-Lucena A, Laraia L, Nami F, Zielenkiewicz P, Paruch K, Hansen E, von Kries JP, Neuenschwander M, Specker E, Bartunek P, Simova S, Lesnikowski Z, Krauss S, Lehtiö L, Bilitewski U, Brönstrup M, Taskén K, Jirgensons A, Lickert H, Clausen MH, Andersen JH, Vicent MJ, Genilloud O, Martinez A, Nazaré M, Fecke W, Gribbon P

EU-OPENSCREEN: A Novel Collaborative Approach to Facilitate Chemical Biology.

SLAS Discov 2019 03;24(3):398-413. Epub 2019 jan 7

PMID: 30616481

Chellappa S, Kushekhar K, Munthe LA, Tjønnfjord GE, Aandahl EM, Okkenhaug K, Taskén K

The PI3K p110δ Isoform Inhibitor Idelalisib Preferentially Inhibits Human Regulatory T Cell Function.

J Immunol 2019 03 01;202(5):1397-1405. Epub 2019 jan 28

PMID: 30692213

Myhrvold IK, Cremaschi A, Hermansen JU, Tjønnfjord GE, Munthe LA, Taskén K, Skånland SS

Single cell profiling of phospho-protein levels in chronic lymphocytic leukemia.

Oncotarget 2018 Feb 06;9(10):9273-9284. Epub 2018 jan 4

PMID: 29507689

Hermansen JU, Tjønnfjord GE, Munthe LA, Taskén K, Skånland SS

Cryopreservation of primary B cells minimally influences their signaling responses.

Sci Rep 2018 Dec 05;8(1):17651. Epub 2018 des 5

PMID: 30518828

Skånland SS

Phospho Flow Cytometry with Fluorescent Cell Barcoding for Single Cell Signaling Analysis and Biomarker Discovery.

J Vis Exp 2018 10 04. Epub 2018 okt 4

PMID: 30346411

Wang D, Fløisand Y, Myklebust CV, Bürgler S, Parente-Ribes A, Hofgaard PO, Bogen B, Taskén K, Tjønnfjord GE, Schjesvold F, Dalgaard J, Tveita A, Munthe LA

Autologous bone marrow Th cells can support multiple myeloma cell proliferation in vitro and in xenografted mice.

Leukemia 2017 Oct;31(10):2114-2121. Epub 2017 feb 24

PMID: 28232741

Landskron J, Taskén K

Phosphoprotein Detection by High-Throughput Flow Cytometry.

Methods Mol Biol 2016;1355():275-90.

PMID: 26584933

Parente-Ribes A, Skånland SS, Bürgler S, Os A, Wang D, Bogen B, Tjønnfjord GE, Taskén K, Munthe LA

Spleen tyrosine kinase inhibitors reduce CD40L-induced proliferation of chronic lymphocytic leukemia cells but not normal B cells.

Haematologica 2016 Feb;101(2):e59-62. Epub 2015 nov 20

PMID: 26589914

Wehbi VL, Taskén K

Molecular Mechanisms for cAMP-Mediated Immunoregulation in T cells - Role of Anchored Protein Kinase A Signaling Units.

Front Immunol 2016;7():222. Epub 2016 jun 8

PMID: 27375620

Santegoets SJ, Dijkgraaf EM, Battaglia A, Beckhove P, Britten CM, Gallimore A, Godkin A, Gouttefangeas C, de Gruijl TD, Koenen HJ, Scheffold A, Shevach EM, Staats J, Taskén K, Whiteside TL, Kroep JR, Welters MJ, van der Burg SH

Monitoring regulatory T cells in clinical samples: consensus on an essential marker set and gating strategy for regulatory T cell analysis by flow cytometry.

Cancer Immunol Immunother 2015 Oct;64(10):1271-86. Epub 2015 jun 28

PMID: 26122357

Chelappa, S., Aandahl, E.M., Taskén, K.

Cancer immunity and immune evasion mechanisms. In Biomarkers of the Tumor Microenvironment.

2016. Accepted for publication.

Doktorgrader

Mariaserena Giliberto

Application of drug sensitivity screening in B-cell malignancies for informing precision medicine strategies

Disputert:: juni 2022
Hovedveileder:: Kjetil Tasken

Deltagere

Leonardo Miranda Santana Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
Henrik Bendiksen Prosjektdeltaker
Judith Staerk Prosjektdeltaker
Camila Vicencio Esguerra Prosjektdeltaker
Mariaserena Giliberto Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
Theresa Dorothee Ahrens Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
Andrea Cremaschi Postdoktorstipendiat (annen finansiering)
Manuela Karola Zucknick Prosjektdeltaker
Arnoldo Frigessi Prosjektdeltaker
Camilla Victoria Myklebust Doktorgradsstipendiat (annen finansiering)
Deepak Balaji Thimiri Govinda Raj Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
Dong Wang Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
Sigrid Strand Skånland Forsker (annen finansiering)
Fredrik Hellem Schjesvold Prosjektdeltaker
Geir Erland Tjønnfjord Prosjektdeltaker
Ludvig Andre Munthe Hovedveileder
Kjetil Tasken Prosjektleder
Camila V. Esguerra Prosjektdeltaker
Bjørn Tore Gjertsen Prosjektdeltaker
Alvaro Kohn Luque Prosjektdeltaker
Manuela Karola Zucknick Prosjektdeltaker
Sowmja Subbana Prosjektdeltaker
Ida Kristin Myhrvold Prosjektdeltaker
Anna Maria Parente Ribes Prosjektdeltaker
Camilla Myklebust Prosjektdeltaker
Deepak Balaji Thimiri Govindaraj Postdoktorstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern - Informasjonskapsler