Fetal nutritional environment: the role of the placenta in the Maternal-Fetal Interaction

Morkakens rolle i samspillet mellom mor og fosterMorkaken (placenta) er et multifunksjonelt organ, som sørger for utvekslingen av energigivende og andre essensielle næringsstoffer fra mor til foster samtidig som den også har en aktiv metabolisme. Morkaken er også en sentral link mellom mors vekt og fosterveksten, men den underliggende mekanismen er fortsatt lite kjent.Fosterets ernæringsmessige miljø påvirker fosterveksten og fremtidige helse, som risikoen for diabetes. Morkaken er et unikt og multifunksjonelt organ som tar del i mor-foster interaksjonen, og påvirker det maternelle ernæringsmessige miljøet Vi har etablert en unik metode for å kunne studere den humane morkakens funksjon. Ved hjelp av 4-karsmetoden har vi samlet maternelle og føtale blodprøver fra de tilførende og fraførende blodkar for placenta under planlagte keisersnitt. I tillegg har vi gjort blodstrømsanalyser ved hjelp av Doppler ultralyd (mL∙min-1). Dette gir tilgang til et unikt og detaljrikt datamateriale. I Holm et al. 2018. (doi: 10.1007/s00726-018-2576-9), hvor Kristiansen er andreforfatter, studerte vi utvekslingen av taurin mellom mor og barn via placenta. Taurin er en essensiell aminosyre i fosterlivet, involvert i en rekke cellulære prosesser, og mangel er assosiert med vekstforstyrrelser. Vår studie er den første humane studien som har studert den maternelle arteriovenøse og den føtale venoarterielle gradienten paralellt hos mor-foster-par. I motsetning til vår hypotese fant vi en bilateral frigjøring til foster og mor paralellt. Våre funn antydet at taurin kan spille en rolle i placentær homeostase i tillegg til dets viktige rolle i fosteret. Hvilke vektrelaterte faktorer som knytter mors vekt til fosterveksten er ikke fullstendig avklart, og det er behov for flere humane studier. Dette er av klinisk og folkehelsemessig interesse som følge av en stadig økende forekomst av overvekt og fedme blant kvinner i fertil alder. I neste artikkel (Kristiansen et. al. 2021, doi:10.1210/clinem/dgab166) ønsket vi derfor å studere hvilke faktorer som medierer effekten av maternell vektstatus (pregestasjonell BMI [pBMI] og gestasjonell vektøkning [GWG]) på nyfødtes vektstatus (fødselsvekt og føtal fettmasseprosent [FM%]). Placentavekten var den viktigste mediatoren: 80% av fødselsvekten og 50 – 70% FM% assosiert med maternell vektstatus ble mediert via placentavekten. Maternelle og føtale metabolske faktorer kombinert medierte 15% av fødselsvekten og 14% av FM% av effekten av BMI. I tråd med hypotesen involverte denne effekten maternell glukose og dets tette relasjon med føtalt insulin og glukoseforbruk. Hvilke maternelle vektrelaterte faktorer som påvirker placentavekten ble derimot ikke avklart. Dette så vi derfor nærmere på i den tredje artikkelen, som er under revisjon. I tillegg til 4-kars kohorten inkluderte vi data fra en subkohort fra den longitudinelle STORK kohorten (n = 263). Vi fant en ikke-lineær assosiasjon mellom mors BMI og placentavekten. De maternelle variablene hadde liten medieringseffekt, men leptin fra sent i svangerskapet hadde en potensiell moderatoreffekt. Det var en negativ assosiasjon mellom leptin og placentavekten, og leptin forsterket effekten av BMI og GWG. Med andre ord et relativt høyt leptinnivå var assosiert med lavere placentavekt. Effekten var sterkest blant de overvektige, og var en potensiell forklaring på den ikke-lineære BMI-placentavekt assosiasjonen. Av de maternelle variablene (glukose, insulin, adiponektin, leptin, triglyserider, LDL-C og HDL-C) fra tidlig i svangerskapet (gestasjonsuke 14 – 16) fant vi at insulin hadde en innvirkning på placenta. Insulin fra sent svangerskapet hadde derimot ingen effekt mens føtalt insulin ved termin hadde en robust positiv effekt på placentavekten.

Morkakens rolle i samspillet mellom mor og fosterMorkaken (placenta) er et multifunksjonelt organ, som sørger for utvekslingen av energigivende og andre essensielle næringsstoffer fra mor til foster samtidig som den også har en aktiv metabolisme. Morkaken er også en sentral link mellom mors vekt og fosterveksten, men den underliggende mekanismen er fortsatt lite kjent.Det er godt dokumentert at ernæring i fosterlivet som påvirker fosterveksten, ofte målt som fødselsvekt, har stor betydning for fremtidige helse, som risikoen for hjerte- og karsykdom og diabetes. Den mekanistiske årsaken som knytter mors vekt til fosterveksten er derimot ikke fullstendig avklart. Kunnskap om dette er av klinisk og folkehelsemessig relevans som følge av en stadig økende forekomst av overvekt og fedme blant kvinner i fertil alder, samt at livsstils-intervensjoner under svangerskapet har hatt liten effekt på fosterveksten. Insulinsensitiviteten reduseres utover i svangerskapet, og reduserer kroppens forbruk av glukose slik at den er tilgjengelig for fosteret. Hos normalvektige kvinner er dette en fysiologisk tilpasning ettersom glukose er fosterets viktigste energikilde, og tilførsel fra mor er eneste kilde. Glukosen påvirker føtal vekst ved å stimulere føtal insulinsekresjonen, som er et viktig veksthormon, og ved at fosterets glukose i kombinasjon med insulin, stimulerer glukoseforbruket. Kvinner med overvekt og fedme har en relativ insulinresistens allerede før svangerskapet, som øker risikoen for utvikling av svangerskapsdiabetes. Fettvevet påvirker insulinsensitiviteten bl.a gjennom produksjon av hormoner (adipokiner), som adiponectin og leptin. Adiponectin er negativt og leptin er positivt assosiert med kroppsmasseindeksen (KMI) og insulinresistens. Adiponectin og leptin kan også påvirke fosterveksten ved å regulere næringsstofftransporten over morkaken. For å studere faktorene som knytter mors vekt til fosterveksten har vi tatt i bruk avanserte statistiske teknikker. Dette har resultert i et manuskript som i skrivende stund er under revisjon. Morkaken utveksler næringsstoffer mellom mor og foster vha en aktiv prosess, blant annet regulert av endokrine, ernæringsmessige og metabolske signaler fra mor og foster. Morkakens vekt og funksjon er tett knyttet sammen, som videre er assosiert med fosterets vekt. I artikkelen, som er under revisjon fant vi at morkakes vekt var en viktig mediator som knytter kvinnens vekt til fosterveksten. Kunnskap om faktorene som knytter mors vekt til morkakens vekt vil derfor være en viktig nøkkel for å påvirke fosterveksten. I likhet med for fosterveksten, kan insulinsensitiviteten også spille en viktig rolle for veksten av morkaken. Men, i tillegg til påvirkning av glukosemetabolismen er insulinresistens karakterisert av økte nivåer av triglycerider og LDL (low density lipoprotein), og redusere nivåer av HDL (high density lipoprotein). I hvor stor grad disse forbindelsene regulerer morkakens vekst er uavklart. Vi arbeider i skrivende stund med et manuskript hvor vi ser nærmere hvilke faktorer som knytter mors vekt til morkakens vekt. Aminosyrer er også viktig for normal vekst og utvikling av fosteret. Taurinmangel hos foster er blant annet assosiert med vekstforstyrrelser (intrauterin vekstrestriksjon). Taurin inngår ikke i proteiner, men er involvert i en rekke cellulære prosesser f. eks som antioksidant. I fosterlivet er taurin en essensiell aminosyre, som må tilføres fra mor vha aktivt transport over morkaken. I en publikasjon (Holm et al. 2018. 50(9): p. 1205-1214), hvor den aktuelle stipendiaten er andreforfatter, fant vi en frigjøring av taurin fra morkaken til både mor og foster. Dette var et overraskende funn, som antyder at taurin også spiller en rolle i placentær homeostase.

Morkakens rolle i samspillet mellom mor og fosterMiljøet vi utvikler oss i inne i livmoren påvirker helsen vår resten av livet. Mødre med høy BMI får større barn, som igjen kan ha økt risiko for livsstilssykdommer. Men hvordan påvirker mors BMI fosterets vekst? Det undersøkes i dette doktorgradsprosjektet.Ernæring i fosterlivet har betydning for fostervekst. Vår vekst i mors liv påvirker helsen gjennom hele livet. Både ved lav og for høy fødselsvekt øker risikoen for viktige livsstilssykdommer som overvekt, hjerte- og karsykdom, diabetes og noen kreftformer. Assosiasjonen mellom mors ernæringsstatus og fostervekst har blitt godt etablert gjennom en rekke observasjonelle studier i løpet av de siste tiår. Den mekanistiske årsaken som ligger til grunn for denne assosiasjonen er derimot ikke fullstendig utforsket. Dette er et viktig forskningsfelt fordi det ernæringsmessige miljøet i fosterlivet er av stor betydning for risikoen for livsstilssykdommer i voksen alder gjennom føtal programmering. Videre er det en stadig økende forekomst av overvekt og fedme hos kvinner i fertil alder. I følge Medisinsk fødselsregister 2017 hadde 34 % av norske gravide kvinner overvekt eller fedme ved svangerskapets start. I tillegg har en stor andel av gravide kvinner en vektøkning i svangerskapet som er over anbefalingen. Morkaken (placenta) er et multifunksjonelt organ, som blant annet er viktig i utvekslingen av næringsstoffer fra mor til foster. Dette er en aktiv prosess, som reguleres på bakgrunn av endokrine, ernæringsmessige og metabolske signaler fra mor og foster. Blant de endokrine signalene som er knyttet til mors ernæringsstatus er adipokinene, dvs. hormoner som skilles ut fra fettvev. Blant disse er spesielt adiponectin og leptin ansett som sentrale. Adiponectin og leptin kan bidra til å mediere effekten av maternell kroppsmasseindeks på føtal vekst. Mye av forskningen på adiponectin og leptin har vært fokusert på deres virkning på maternell insulinsensitivitet. Den maternell insulinsensitiviteten er sentral for regulering av maternell blodglukosekonsentrasjon, som er en av de viktigste determinantene for den maternelle-føtale-glukosegradienten. Denne gradienten er avgjørende for maternal-føtal glukosetransport. Glukose anses som den viktigste føtale energikilden, samt at det er en viktig karbonkilde for bygging av føtale strukturelle vev. Under normale omstendigheter antas det at fosterets egenproduksjon av glukose er ubetydelig før fødsel. Maternell tilførsel av glukose er derfor ansett som fosteret eneste kilde til glukose. Føtal glukosekonsentrasjon bidrar til føtal vekst på to måter. For det første vil det stimulere den føtale insulinsekresjonen, og insulin fungerer bl. a som et viktig veksthormon. For det andre vil føtal glukose, i kombinasjon med føtalt insulin, stimulere det føtale glukoseforbruket, og dermed også den føtale veksten. I tillegg til å kunne påvirke den maternelle insulinsensitiviteten antyder også nyere studier at adiponectin og leptin direkte kan stimulere morkakens funksjon knyttet til næringstransport. Denne prosessen skjer ved at adiponectin og leptin kommuniserer med placenta via reseptorer på celleoverflaten. Dette vil føre til aktivering av intracellulære signalveier som videre vil regulerer placentas metabolske aktivitet og genregulering, bl. a gener knyttet til regulering av næringsstofftransportører og næringsstofftransport over morkaken. I perioden fra 2016 – 2019 har det blitt gjennomført opplæring i og gjennomføring av en rekke relevante laboratorieanalyser, for å studere adiponectinets og leptinets rolle som mediatorer i assosiasjonen mellom maternell ernæringsstatus og føtal vekst. Det har også blitt gjennomført relevante statistiske analyser. Et manuskript som presenterer dette arbeidet er under utarbeidelse.

Morkakens respons på mors og fosterets ernæringsstatus og metabolske signaler (nutrient sensing)Ernæring i fosterlivet har betydning for fostervekst. Hvordan vi vokser i mors liv påvirker helsen gjennom hele livet. Både for lav og for høy fødselsvekt øker risikoen for viktige livsstilssykdommer som overvekt, hjerte- og karsykdom, diabetes og noen kreftformer.Assosiasjonen mellom mors ernæringsstatus og fostervekst har blitt godt etablert gjennom en rekke observasjonelle studier i løpet av de siste tiår. Den mekanistiske årsaken som ligger til grunn for denne assosiasjonen er derimot ikke fullstendig utforsket. Dette er et viktig forskningsfelt bl. a fordi det ernæringsmessige miljøet i fosterlivet er av stor betydning for risikoen for livsstilssykdommer i voksen alder gjennom føtal programmering. Videre er det en stadig økende forekomst av overvekt og fedme hos kvinner i fertil alder. I følge Medisinsk fødselsregister 2017 hadde 34 % av norske gravide kvinner overvekt eller fedme ved svangerskapets start. I tillegg har en stor andel av gravide kvinner en vektøkning i svangerskapet som er over anbefalingen. Morkaken (placenta) er et multifunksjonelt organ, som blant annet er viktig i utvekslingen av næringsstoffer fra mor til foster. Dette er en aktiv prosess, som reguleres på bakgrunn av endokrine, ernæringsmessige, og metabolske signaler fra mor og foster. Blant de endokrine signalene som er knyttet til mors ernæringsstatus er adipokinene, dvs. hormoner som skilles ut fra fettvev. Blant disse er spesielt adiponectin og leptin ansett som sentrale. Adiponectin og leptin kan bidra til å mediere effekten av maternell kroppsmasseindeks på føtal vekst. Mye av forskningen på adiponectin og leptin har vært fokusert på deres virkning på maternell insulinsensitivitet. Den maternell insulinsensitiviteten er sentral for regulering av maternell blodglukosekonsentrasjon, som er en av de viktigste determinantene for den maternelle-føtale-glukosegradienten. Denne gradienten er avgjørende for maternal-føtal glukosetransport. Glukose anses som den viktigste føtale energikilden, samt at det er en viktig karbonkilde for bygging av føtale strukturelle vev. Under normale omstendigheter antas det at fosterets egenproduksjon av glukose er ubetydelig før fødsel. Maternell tilførsel av glukose er derfor ansett som fosteret eneste kilde til glukose. Føtal blodglukosekonsentrasjonen bidrar til føtal vekst på to måter. For det første vil det stimulere den føtale insulinsekresjonen, og insulin fungerer bl. a som et viktig veksthormon. For det andre vil føtal glukose, i kombinasjon med føtalt insulin, stimulere det føtale glukoseforbruket, og dermed også den føtale veksten. I tillegg til å kunne påvirke den maternelle insulinsensitiviteten antyder også nyere studier at adiponectin og leptin direkte kan stimulere morkakens funksjon knyttet til næringstransport. Denne prosessen skjer ved at adiponectin og leptin kommuniserer med placenta via reseptorer på celleoverflaten. Dette vil føre til aktivering av intracellulære signalveier som videre vil regulerer placentas metabolske aktivitet og genregulering, bl. a gener knyttet til regulering av næringsstofftransportører og næringsstofftransport over morkaken. I perioden fra 2016 – 2018 har det blitt gjennomført opplæring i og gjennomføring av en rekke relevante laboratorieanalyser, for å studere adiponectinets og leptinets rolle som mediatorer i assosiasjonen mellom maternell ernæringsstatus og føtal vekst. Det har også blitt gjennomført relevante statistiske analyser. Et manuskript som presenterer dette arbeidet er under utarbeiding.

Morkakens respons på mors og fosterets ernæringsstatus og metabolske signaler (nutrient sensing)Ernæring i fosterlivet har betydning for fostervekst. Hvordan vi vokser i mors liv påvirker helsen gjennom hele livet. Både for lav og for høy fødselsvekt øker risikoen for viktige livsstilssykdommer som overvekt, hjerte- og karsykdom, diabetes og noen kreftformer.Assosiasjonen mellom mors ernæringsstatus og fostervekst er godt etablert gjennom en rekke observasjonelle studier i løpet av de siste tiår. Den mekanistiske årsaken som ligger til grunn for denne assosiasjonen er derimot ikke fullstendig utforsket. Dette er et viktig forskningsfelt med tanke på at det ernæringsmessige miljøet i fosterlivet har stor betydning for risikoen for livsstilssykdommer i voksen alder gjennom føtal programmering. Videre er overernæring en stadig økende problemstilling, som indikert av økende forekomst overvekt og fedme hos kvinner i fertil alder. I følge Medisinsk fødselsregister hadde over 30 % av norske gravide kvinner i 2015 overvekt eller fedme. Morkaken (placenta) er et multifunksjonelt organ, som blant annet er viktig i utvekslingen av næringsstoffer fra mor til foster. Dette er en aktiv prosess, som blant annet reguleres på bakgrunn av ernæringsmessige og metabolske signaler fra mor og foster (nutrient sensing). Denne prosessen skjer ved at disse signalene kommuniserer med placenta via reseptorer i celleoverflaten, som videre medfører aktivering av intracellulære signalveier, som regulerer placentas metabolske aktivitet og genregulering. Spesielt viktig er blant annet insulinsignalering, som intracellulært blant annet vil regulere det som anses som «den intracellulære hovedbryteren», mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). mTORC1 vil aktiveres når tilgangen på næringsstoffer er god, og hemmes når den er dårlig. Forskning basert på in vitro studier og in vivo dyrestudier antyder at mTORC1 er sentral i reguleringen av næringsstofftransportører, og for næringsstofftransporten over placenta. Dette har medført at mTORC1 anses som en sentral ernæringssensor (nutrient sensor). Arbeidsopphold ved Jansson-Powell-group ved University of Colorado Anschutz Medical Campus i Denver, USA, i 2017 har gitt forskningsgruppen metodologisk kompetanse for å studere regulering av mTORC1 i våre humane morkakeprøver. Dette har medført at vi vil kunne etablere sentrale metoder i vårt laboratorium hjemme i Norge. Dette vil gi oss verdifull informasjon om intracellulær signalering, som kan relateres til andre ernæringsmessige og metabolsk relevante parametere. Dette vil igjen bidra til at vi får økt forståelse for potensielle mekanistiske årsaker som ligger til grunn for assosiasjonen mellom mors ernæringsstatus og fostervekst.

Morkaken som metabolsk bindeledd mellom mor og fosterMorkaken (placenta) er et aktivt metabolsk organ som ikke bare transporterer energigivende næringsstoffer (glukose, aminosyrer og lipider som fettsyrer og kolesterol), men deltar også i omsetningen (metabolismen) av disse stoffene.Av de ca 20 aminosyrene vi har studert finner vi at noen tas opp fra mor, noen dannes i placenta og noen dannes hos fosteret selv fra andre aminosyrer. Taurin er en spesiell aminosyre som ikke inngår i proteiner, men skilles ut fra placenta både til mors og barnets blodomløp. Det ser derfor ut til at det er en høy konsentrasjon og/eller taurinsyntese i placenta. Taurin er, blant annet, en viktig antioxidant og beskytter på den måten placentacellene mot oksidativ skade. I samarbeid med University of Colorado, Denver, USA, har vi etablert en metode for å studere proteiner, som formidler opptak av glukose, aminosyrer og fettsyrer i placenta. Det vil gi muligheten til å direkte sammenstille nivået av glukose, aminosyrer og fettsyrer i mors blod med placentas evne til å ta opp disse stoffene. Adiponektin er et protein som dannes i fettvev (adipocyttene), og som virker på andre organer. Hos gravide synes adiponektin å påvirke placentas transport og omsetning av næringsstoffer. Vi har derfor målt nivået av adiponektin i mors blod under svangerskapet. Det vil gi muligheten til å studere adiponektinets rolle i placentas transport, og metabolisme av energigivende næringsstoffer. Ved svangerskapsforgiftning (preeklampsi) foreligger det ofte forstyrrelser i placentas funksjon med redusert vekst hos fosteret. I et arbeid har vi vist at proteinet sFlt frigjøres fra placenta hos kvinner med preeklampsi, og kommer over i mors blod. Det er kjent at sFlt kan indusere forstyrrelser i kar-(endotel-)funksjonen hos den gravide kvinnen, og føre til preeklampsi. Morkakens (placentas) vekst og utvikling er derfor avgjørende for barnets vekst og utvikling. Vi har kunnet påvise at flere ernæringsfaktorer hos mor påvirker placentas vekt. Blant disse er mors BMI, vektøkning i svangerskapet og kvinnens HDL-cholesterol. Blodsukkeret synes ikke å påvirke veksten av placenta (i motsetning til barnets vekt). Disse funnene sammenstilles med de nyere som er nevnt ovenfor. Det vil gi oss viktig informasjon om hvilke faktorer som direkte virker på barnet, og hvilke som styrer placentas funksjonelle egenskaper. Denne kunnskapen er grunnleggende for å forstå og optimalisere det miljøet fosteret vokser og utvikler seg i.