eRapport

Markers of growth and aggressiveness in Non Functioning Pituitary Adenomas: An approach to improve Treatment and Follow-up

Prosjekt
Prosjektnummer
2016026
Ansvarlig person
Jens Bollerslev
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Doktorgradsstipend
Helsekategori
Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
7. Disease Management
Rapporter
2018 - sluttrapport
Prosjektet førte til velgjennomført PhD prosjekt forsvart 15. juni 2018 ved UiO. Abstrakt for PhD'en: I dette arbeidet vert det presentert informasjon om vekstmønster og vevsmarkørar som kan vere nyttig i behandling og oppfølging av stumme hypofyseadenom. Hypofyseadenom er godarta svulstar i hypofysen, eit hormonelt organ i skallebotnen. Om lag halvparten av desse svulstane produserer ikkje hormon og blir difor kalla stumme. Enkelte av dei stumme hypofyseadenoma kan vekse seg store, og påverke strukturane omkring. Påverknad av synsnerven gjev grunn til å fjerne svulsten. Det er ingen medisinar tilgjengelege som kan minske svulstane, så kirurgi er den føretrekte behandlinga. Ein stor del av svulstane vil vekse att etter operasjon, og det manglar gode markørar som kan føresjå det kliniske forløpet. Vi undersøkte vekstmønsteret til svulstar som viste ny vekst etter operasjon, og fann at dei hadde konstant eller avtakande vekstrate. Vi såg også på hormonreseptorar i ulike undergrupper av desse svulstane, og fann at dei presenterte ulike mønster av reseptorar. Til sist undersøkte vi to markørar (E-cadherin og N-cadherin) som er knytta til ei endring i vevstype. For hormonproduserande svulstar har denne endringa vist seg å henge saman med eit meir aggressivt forløp. Markørane i dei stumme hypofyseadenoma viste eit anna mønster når det galdt aggressivitet enn det som er funne tidlegare i dei hormonproduserande svulstane. Prosjektet har direkte ført til en forbedret oversigt om "Stumme Hypofyseadenomer", diagnostisk avklaring og karakterisering av forskellige undergrupper. Et vigtigt klinisk konsekvens vil være en mer målrettet oppfølgning av pasientene, hvilke undersøkelser som må gøres og når, og ikke minst hvor ofte trenger man mere omkostningsfulle undersøkelser. Den genererte viden har ført til flere nye prosjekter, blant annet et femårigt, prospektivt studie hvor erfaringerne fra dette studie vil blive afklart i et prospektivt design (PhD prosjekt påbegynt I 2018). Prosjektet har også knyttet et e-læringsprosjekt til sig, baseret på elektronisk hjelpemiddel for pasienter med stumme hypofyseadenomer igjennom et operasjonsforløp (PhD prosjekt I samarbeid med Senter for Pasientmedvirkning, Med Klinikk, OUS). Ytterligere har prosjektet vært grunnlaget for et post.doc prosjekt - Molecular Characterization of Non-functioning Pituitary Adenomas (2015-19). Disse prosjektene er tverfaklige, og understøtter de samarbeidende avdelinger der ingår I det tverfaklige behandlingsteamet.
2017
Vårt mål er å karakterisere vekst av stumme hypofyseadenom etter operasjon og sammenholde dette med kliniske funn, genekspresjonsanalyser og immunhistokjemiske analyser fra tumorvev. På sikt har vi et ønske om å finne mekanismer bak utviklingen av hypofyseadenom, slik at en kan tilpasse behandling og oppfølging bedre til den enkelte pasientenDet pågår to studier i vår forskningsgruppe som omfatter stumme hypofyseadenom. En retrospektiv studie: Silent Pituitary Adenomas – still a therapeutic challenge, og en prospektiv studie: Non-functioning pituitary adenomas – markers of growth and aggressiveness. Ferdige resultater og pågående analyser er hentet fra den retrospektive studien. Vi publiserte en mini-review våren 2016 som omfattet relevant litteratur rundt emnet vi ønsker å belyse. Denne artikkelen er ikke tellende for PhD-prosjektet, men omfatter bakgrunnslitteratur for både den retrospektive og den prospektive studien. RT-qPCR er en mye brukt metode for kvantifisering av mRNA. Metoden er imidlertid begrenset av inkonsistente dataanalyser pga mangel av datanormalisering. Vi ønsket derfor å validere husholdningsgener i stumme hypofyseadenom, før vi fortsatte med genekspresjonsanalyser med tanke på aggressivitet og vekst. Resultatene fra studien er publisert i 2016 (Publik nr 1 i PhD-prosjekt). I løpet av 2016 ble databasen med tanke på MR-data fra den retrospektive studien gjort ferdig. Størrelsesmål, invasivitet, T2-vekting ble registrert for 88 svulster. Vekstmønster ble kartlagt der tilstrekkelig antall undersøkelser var tilgjengelig. Manuskriptet er publisert tidsskriftet Endocrine i 2017 (Publik nr 2) . RT-qPCR for membranreseptorer (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR5) og nukleære reseptorer (østrogenreseptor og progesteronreseptor) er gjort ferdig. Immunhistokjemiske analyser på tilsvarende reseptorer er også utført. Resultatene er sammenhold med kliniske og demografiske data, og manuskriptet er publicert i JCEM 2017 (Publik nr 3). Det siste arbeide i PhD prosjektet omhandler Epitelial til Mesenchymal transisjon i stumme hypofyseadenomer ved operasjon sammenholdt med risiko for gjenvekst av adenomet. Dette arbeid er sent inn til vurdering for publikasjon (Publik nr 4). Den prospektive studien er veletablert. Cellekulturer er etablert fra tumorceller hentet fra operasjon. Biobank med blod og tumorvev er etablert. Det er innvilget å inkludere ACTH-produserende adenom i denne biobanken, for å kunne sammenligne produserende med ikke-produserende hypofyseadenom. Det er også innvilget å koble innsamlede data til Dødsårsaksregisteret og Kreftregisteret. Enkelte av de immunhistokjemiske subgruppene under stumme hypofyseadenom er små, og det er en utfordring å inkludere pasienter nok til å kunne analysere subgruppene hver for seg. Hypofysegruppen har begynt et samarbeid med Endokrin. avd ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset, for å inkludere tilstrekkelig med pasienter i subgruppene ved de to forskningsstedene til at en kan undersøke hver subgruppe for seg. En protokoll er etablert for dette i 2017. PhD-oppgaven er sammenskrevet og nettopp avlevert til Universitetet i Oslo. Et siste arbeide, utenfor avhandlingen beskriver nøyaktigheten ved forskjellige målemetoder av størrelse og vekst av hypofyseadenomer basert på MR skanning er under utarbeidelse med henblikk på publikasjon.
2016
Vårt mål er å karakterisere vekst av stumme hypofyseadenom etter operasjon og sammenholde dette med kliniske funn, genekspresjonsanalyser og immunhistokjemiske analyser fra tumorvev. På sikt har vi et ønske om å finne mekanismer bak utviklingen av hypofyseadenom, slik at en kan tilpasse behandling og oppfølging bedre til den enkelte pasienten.Det pågår to studier i vår forskningsgruppe som omfatter stumme hypofyseadenom. En retrospektiv studie: Silent Pituitary Adenomas – still a therapeutic challenge, og en prospektiv studie: Non-functioning pituitary adenomas – markers of growth and aggressiveness. Ferdige resultater og pågående analyser er hentet fra den retrospektive studien. Vi publiserte en mini-review våren 2016 som omfattet relevant litteratur rundt emnet vi ønsker å belyse. Denne artikkelen er ikke tellende for PhD-prosjektet, men omfatter bakgrunnslitteratur for både den retrospektive og den prospektive studien. Data fra denne artikkelen ble presentert på Northern-European Neuro-Endocrine Group (NENEG) sin konferanse i Brussel våren 2016. RT-qPCR er en mye brukt metode for kvantifisering av mRNA. Metoden er imidlertid begrenset av inkonsistente dataanalyser pga mangel av datanormalisering. Vi ønsket derfor å validere husholdningsgener i stumme hypofyseadenom, før vi fortsatte med genekspresjonsanalyser med tanke på aggressivitet og vekst. Resultatene fra studien er publisert i 2016 (Publik nr 1 i PhD-prosjekt). I løpet av 2016 ble databasen med tanke på MR-data fra den retrospektive studien gjort ferdig. Størrelsesmål, invasivitet, T2-vekting ble registrert for 88 svulster. Vekstmønster ble kartlagt der tilstrekkelig antall undersøkelser var tilgjengelig. Resultatene fra dette arbeidet ble presentert på European Neuroendocrine Association (ENEA) sin kongress i Milano høsten 2016. Manuskriptet er under review (Publik nr 2) . RT-qPCR for membranreseptorer (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR5) og nukleære reseptorer (østrogenreseptor og progesteronreseptor) er gjort ferdig. Immunhistokjemiske analyser på tilsvarende reseptorer er også utført. Resultatene er sammenhold med kliniske og demografiske data, og manuskript (Publik nr 3) er om kort tid klar for innlevering til tidsskrift. Den prospektive studien er veletablert. Cellekulturer er etablert fra tumorceller hentet fra operasjon. Biobank med blod og tumorvev er etablert. Det er innvilget å inkludere ACTH-produserende adenom i denne biobanken, for å kunne sammenligne produserende med ikke-produserende hypofyseadenom. Det er også innvilget å koble innsamlede data til Dødsårsaksregisteret og Kreftregisteret. Enkelte av de immunhistokjemiske subgruppene under stumme hypofyseadenom er små, og det er en utfordring å inkludere nok pasienter til å kunne analysere subgruppene hver for seg. Hypofysegruppen har begynt et samarbeid med Endokrin. avd ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset, for å inkludere nok pasienter i subgruppene ved de to forskningsstedene til at en kan undersøke hver subgruppe for seg. En protokoll er under utarbeidelse for dette samarbeidet. I løpet av vinteren 2017 skal manuskript nr 3, som omhandler reseptorer ift aggressivitet innleveres for publikasjon. Celleforsøk mtp aggresivitet og EMT skal utføres, og manuskript nr 4 som omhandler EMT-markører og aggressivitet skal innleveres for publikasjon. PhD-oppgaven skal sammenskrives og innleveres i løpet av høsten 2017.
Vitenskapelige artikler
Øystese KAB, Berg JP, Normann KR, Zucknick M, Casar-Borota O, Bollerslev J

The role of E and N-cadherin in the postoperative course of gonadotroph pituitary tumours.

Endocrine 2018 11;62(2):351-360. Epub 2018 jul 26

PMID: 30051197 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Falch CM, Sundaram AYM, Øystese KA, Normann KR, Lekva T, Silamikelis I, Eieland AK, Andersen M, Bollerslev J, Olarescu NC

Gene expression profiling of fast- and slow-growing non-functioning gonadotroph pituitary adenomas.

Eur J Endocrinol 2018 Mar;178(3):295-307. Epub 2017 des 19

PMID: 29259037 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Øystese KA, Zucknick M, Casar-Borota O, Ringstad G, Bollerslev J

Early postoperative growth in non-functioning pituitary adenomas; A tool to tailor safe follow-up.

Endocrine 2017 Jul;57(1):35-45. Epub 2017 mai 17

PMID: 28516382 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Øystese KA, Casar-Borota O, Normann KR, Zucknick M, Berg JP, Bollerslev J

Estrogen Receptor α, a Sex-Dependent Predictor of Aggressiveness in Nonfunctioning Pituitary Adenomas: SSTR and Sex Hormone Receptor Distribution in NFPA.

J Clin Endocrinol Metab 2017 Sep 01;102(9):3581-3590.

PMID: 28911153 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Normann KR, Øystese KA, Berg JP, Lekva T, Berg-Johnsen J, Bollerslev J, Olarescu NC

Selection and validation of reliable reference genes for RT-qPCR analysis in a large cohort of pituitary adenomas.

Mol Cell Endocrinol 2016 Dec 05;437():183-189. Epub 2016 aug 22

PMID: 27561203 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Casar-Borota O, Øystese KA, Sundström M, Melchior L, Popovic V

A high-throughput analysis of the IDH1(R132H) protein expression in pituitary adenomas.

Pituitary 2016 Aug;19(4):407-14.

PMID: 27097804

Øystese KA, Evang JA, Bollerslev J

Non-functioning pituitary adenomas: growth and aggressiveness.

Endocrine 2016 Jul;53(1):28-34. Epub 2016 apr 11

PMID: 27066792

Doktorgrader
Kristin Astrid Berland Øystese

Growth and Aggressiveness in Clinically Non-Functioning Pituitary Adenomas

Disputert:
juni 2018
Hovedveileder:
Jens Bollerslev
Deltagere
  • Nicoleta Cristina Olarescu Forsker (annen finansiering)
  • Geir Andre Ringstad Prosjektdeltaker
  • Kjersti Ringvoll Normann Prosjektdeltaker
  • Kristin Astrid Berland Øystese Doktorgradsstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Thor Ueland Medveileder
  • Jens Petter Berg Medveileder
  • Jens Bollerslev Hovedveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler