New Molecular Targets for Prevention of Sudden Cardiac Death

Nye angrepsmål for forebygging av hjerterytmeforstyrrelser Prosjektet har skaffet ny kunnskap om molekylære mekanismer for hjerterytmeforstyrrelser. Vi har testet spesifikke hypoteser ved hjelp av genmodifiseret musemodeller som er produsert spesielt for dette prosjektet. Alvorlige hjerterytmeforstyrrelser er et viktig helseproblem fordi det rammer mange personer og kan resultere i plutselig død. Basalforskning kan bidra til bedre forståelse av prosessene som leder til slike rytmeforstyrrelser. Basert på egen og andres tidligere forskning har vi testet hypoteser for betydningen av spesifikke molekyler i hjertemuskelcellene i prosesser som leder til hjerterytmeforstyrrelse og plutselig død. Proteinet CaMKII (Calcium/calmodulin-dependent kinase type II) påvirker funksjonen til en rekke molekyler i hjertet, og er viktig for utvikling av hjerterytmeforstyrrelser. Aktiviteten til CaMKII styres av mange forskjellige prosesser, bl.a. opphopning av såkalte frie oksygenradikaler i hjertemuskelcellene. Opphopning av frie oksygenradikaler fører til oksidering av CaMKII. Vi har samarbeidet med forskere i USA og Tyskland for å undersøke betydningen av oksidert CaMKII for normal hjertefunksjon og for utviklingen av hjerterytmeforstyrrelser i tilstander som gir høy risiko for hjertestans. I det første av to delprosjekter brukte vi mus som både har CaMKII som ikke kan oksideres, og en arvelig genetisk variant som disponerer for rytmeforstyrrelser. Vi testet en hypotese basert på tidligere forskning som tilsa at mus med denne genvarianten skulle være bedre beskyttet mot rytmeforstyrrelser når man forhindret oksidering av CaMKII. Resultatene viser imidlertid at musene fremdeles har like stor sannsynlighet for rytmeforstyrrelser som mus med normal CaMKII. Hypotesen ble altså avvist. Dette er viktig kunnskap i søken etter nye angrepspunkter for behandling av denne sykdommen spesielt, forståelsen av denne aktiveringsmekanismen for CaMKII generelt, og effekten av trening som antiarytmisik terapi. I det andre delprosjektet undersøkte vi betydningen av CaMKII for et fenomen i hjertecellene som er assosiert med hjerterytmeforstyrrelser, såkalt kalsium alternans, hvor mengden kalsium i hjertemuskelcellene varierer unormalt mye fra et hjerteslag til det neste. Dersom hemming av CaMKII skal brukes som strategi for å forebygge rytmeforstyrrelser, er det viktig å vite effekten av slik behandling på alternans. Våre forsøk viser at hemming av CaMKII øker tendensen til kalsiumalternans i celler. Denne observasjonen bidrar til ny forståelse av fenomenet alternans, og gjør at man må også må ta hensyn til denne arytmimekanismen når man jobber med å bruke hemming av CaMKII som behandling mot arytmi. Arbeidene er publisert som originalartikler i internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter, og inngår i kandidatens doktorgrad som forsvares 16. februar 2023. Konsekvensene for helsevesenet på kort sikt er kunnskap som vil danne grunnlag for nye forskningsprosjekter som foregår innenfor helsevesenet, både som teoretisk grunnlag og som støtte for søknader om nye forskningsmidler. Prosjektet har dessuten gitt ny metodologisk og teroretisk kunnskap for personnel i helsevesenet, og spesifikk og generisk forskningskompetanse for personnel som vil bidra inennfor andre deler av helesevesenet i framtiden. På mellomlang sikt kan resultatene anvendes til å utvikle strategier for arytmiforebyggende behandling som kan testes i prekliniske studier. På lang sikt vil kunnskapen bidra til bedre behandling av pasienter med hjertesykdom.