eRapport

Development of novel strategies for treating Alzheimer's disease by understanding glial mechanisms for brain waste removal

Prosjekt
Prosjektnummer
2016070
Ansvarlig person
Erlend Arnulf Nagelhus
Institusjon
Oslo universitetssykehus HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Neurological
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2018
Prosjektet har som mål å kartlegge hvordan gliaceller medvirker til å fjerne væske og avfallsstoffer fra hjernen. Siden drenasje av ekstracellulærvæske og avfallsstoffer er avhengig av kaliberen på drenasjeveiene og dermed cellenes volum, har vi studert signaleringsmekanismer i gliaceller under betingelser som gir økte cellevolum.Vi har tidligere vist at vannkanalproteinet aquaporin-4 (AQP4) finnes i hjernens stjerneformede gliaceller (astrocytter) og i ependymcellene som kler hjernens væskefylte hulrom (ventriklene). Prosjektet har som mål å kartlegge hvordan gliaceller medvirker til å fjerne væske og avfallsstoffer fra hjernen. Siden oppsvulming av gliacellenes utløpere antas å komprimere drenasjeveiene for væske og avfallsstoffer forsøker vi å kartlegge signalkaskader som regulerer cellevolum og dermed drenasjeveienes kaliber. Vi har tidligere vist at gliacellenes Ca2+ signaler aktiveres ved betingelser som induserer cellulær oppsvulming. Imidlertid ble denne studien gjort i anesteserte mus, der Ca2+ signalene allerede er supprimert. Vi har derfor etablert en metode for å studere gliacellenes Ca2+ signaler i våken tilstand. Metoden baserer seg på at hodefikserte mus kan bevege seg på en roterende plate (tilsvarende en tredemølle) under mikroskopets objektiv. I en artikkel publisert i Cerebral Cortex med postdoc Rune Enger som sisteforfatter viste vi at Ca2+ signaler i gliaceller utløses tidlig ved kainatinduserte kramper. I artikkelen ble gliacellenes Ca2+ signaler monitorert ved hjelp av den genetisk kodete Ca2+ indikatoren GCaMP6f og 2-fotonmikroskopi. Studien ble gjennomført på våkne mus med kronisk kranialt vindu. Forsøkene viste faktisk at gliacellene responderte med Ca2+ signaler før nervecellene. Genmodifiserte mus (IP3R2-knockout-mus) med reduserte Ca2+ signaler i glia hadde redusert spredning av epileptisk aktivitet. Funnene kan indikere at gliacellenes Ca2+ sgnaler fasiliterer spredningen av epileptisk aktivitet. Vi undersøker nå hvordan gliacellenes Ca2+ signaler varierer med søvn og våkenhet, for å vite om signalene korrelerer med effektiviteten på glymfatisk drenasje.

NEI

2017
Vi har tidligere vist at vannkanalproteinet aquaporin-4 (AQP4) finnes i hjernens stjerneformede gliaceller (astrocytter) og i ependymcellene som kler hjernens væskefylte hulrom (ventriklene). Prosjektet har som mål å kartlegge hvordan gliaceller medvirker til å fjerne væske og avfallsstoffer fra hjernen.I en artikkel publisert i Glia i 2017 viste vi at det er forskjeller mellom mus og menneske med henblikk på distribusjonen av AQP4 i gliaceller. Det undersøkte humane hjernevevet stammet fra pasienter som ble operert for epilepsi, tumor og anevrisme, men var fra områder et stykke fra det patologiske vevet. Vi fant at gliaceller i menneskehjernen har vesentlig høyere konsentrasjon av AQP4 i hjernebarkens nevropil enn hva tilfellet er hos mus. Både mus og menneske har høyest konsentrasjon av AQP4 i gliacellemembranene rundt blodkar, men her fant vi ingen forskjeller mellom artene. Ulik grad av AQP4-polarisering mellom artene kan medvirke til forskjeller i drenasjen av vann og avfallsstoffer. I en artikkel publisert i PNAS viste vi at transportmekanismen for stoffer oppløst i væsken mellom hjernecellene er diffusjon og ikke konveksjon slik foreslått i den såkalte glymfatiske hypotese. Funnene er av stor betydning for videre forskning på hjernens drenasjesystem ettersom de indikerer at hydrostatiske trykkforskjeller mellom arterier og venner ikke kan være drivkreftene for drenasjen. Samlet sett kaster funnene i de to artiklene nytt lys over hjernens lymfedrenasjeveier, som antas å spille avgjørende rolle ved en rekke nevrologiske sykdommer. I en artikkel publisert i Cerebral Cortex viste vi at AQP4 også påvirker glutamatkonsentrasjonen i hjernevæsken. Mer spesifikk fant vi at AQP4 fasiliterte gliacellenes utslipp av glutamat under depolariseringsbølgene som er assosiert med migrene aura.

NEI

2016
Vi har tidligere vist at vannkanalproteinet aquaporin-4 (AQP4) finnes i hjernens stjerneformede gliaceller (astrocytter) og i ependymcellene som kler hjernens væskefylte hulrom (ventriklene). Vannkanalene forekommer i spesielt høy konsentrasjon i gliacellenes membraner rundt blodårene og spiller der en rolle i drenasjen av væske og avfallsstoffer.Prosjektet har som mål å kartlegge hvordan gliaceller medvirker til å fjerne væske og avfallsstoffer fra hjernen. Kunnskap om dette kan på sikt bidra til å utvikle ny terapi mot sykdommer, inkludert Alzheimers, der drenasjen av skadelige avfallsstoffer kan være mangelfull. Det er nylig vist i en artikkel i tidsskiftet Science at drenasjen av vann og avfallstoffer fra hjernen er mer effektiv under søvn enn i våken tilstand. Vi vil bl.a. undersøke om Ca2+ signaler i gliacellene spiller en rolle for døgnvariasjonene i hjernens drenasjesystem. I en artikkel publisert i Molecular and Cellular Neuroscience i 2016 viste vi at bare dyr som manglet AQP4-genet i alle kroppens celler får vannopphopning i hjernen. Det var ikke tilstrekkelig bare å fjerne AQP4 fra grenseflaten mot blodårene eller i ependymcellene. For å fjerne AQP4 fra de ulike cellene og cellemembrandomenene benyttet vi såkalt gen-knock-out-teknologi. Muselinjen som manglet AQP4 selektivt i ependymcellene var helt ny og måtte karakteriseres nærmere. Vi fant at tap av AQP4 i ependymcellene ikke var ledsaget av åpenbare endringer i ventriklenes volum eller morfologi. Samlet støtter funnene våre i denne studien ideen om at hjernens ekstracellulære væske også kan dreneres via overflaten mot hjernehinnene. Vi fant ingen holdepunkt for at delesjon av AQP4-genet skapte drenasjehindre utenfor kraniet. Funnene kaster nytt lys over hjernens lymfedrenasjeveier, som antas å spille avgjørende rolle ved en rekke nevrologiske sykdommer.
Vitenskapelige artikler
Heuser K, Nome CG, Pettersen KH, Åbjørsbråten KS, Jensen V, Tang W, Sprengel R, Taubøll E, Nagelhus EA, Enger R

Ca2+ Signals in Astrocytes Facilitate Spread of Epileptiform Activity.

Cereb Cortex 2018 Nov 01;28(11):4036-4048.

PMID: 30169757

Eidsvaag VA, Enger R, Hansson HA, Eide PK, Nagelhus EA

Human and mouse cortical astrocytes differ in aquaporin-4 polarization toward microvessels.

Glia 2017 Jun;65(6):964-973. Epub 2017 mar 20

PMID: 28317216

Holter KE, Kehlet B, Devor A, Sejnowski TJ, Dale AM, Omholt SW, Ottersen OP, Nagelhus EA, Mardal KA, Pettersen KH

Interstitial solute transport in 3D reconstructed neuropil occurs by diffusion rather than bulk flow.

Proc Natl Acad Sci U S A 2017 Sep 12;114(37):9894-9899. Epub 2017 aug 28

PMID: 28847942

Enger R, Dukefoss DB, Tang W, Pettersen KH, Bjørnstad DM, Helm PJ, Jensen V, Sprengel R, Vervaeke K, Ottersen OP, Nagelhus EA

Deletion of Aquaporin-4 Curtails Extracellular Glutamate Elevation in Cortical Spreading Depression in Awake Mice.

Cereb Cortex 2017 Jan 01;27(1):24-33.

PMID: 28365776

Vindedal GF, Thoren AE, Jensen V, Klungland A, Zhang Y, Holtzman MJ, Ottersen OP, Nagelhus EA

Removal of aquaporin-4 from glial and ependymal membranes causes brain water accumulation.

Mol Cell Neurosci 2016 Dec;77():47-52. Epub 2016 okt 14

PMID: 27751903

Eide PK, Eidsvaag VA, Nagelhus EA, Hansson HA

Cortical astrogliosis and increased perivascular aquaporin-4 in idiopathic intracranial hypertension.

Brain Res 2016 Aug 01;1644():161-75. Epub 2016 mai 14

PMID: 27188961

Doktorgrader
Gry Fluge Vindedal

Molecular and functional aspects of astrocytes at the brain-blood interface

Disputert:
august 2016
Hovedveileder:
Erlend Arnulf Nagelhus
Deltagere
  • Rune Enger Postdoktorstipendiat (finansiert av denne bevilgning)
  • Erlend Arnulf Nagelhus Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport

Personvern  -  Informasjonskapsler