Neoadjuvant treatment for pancreatic cancer: towards improved patient selection and assessment of treatment effect

Effekt av neoadjuvant behandling for pancreaskreftPreoperativ cellegiftbehandling for pancreaskreft er en ny behandlingsform. Men hva skjer faktisk med tumorcellene under kjemoterapi? Vår studie viser at i de fleste tilfeller er det kun en del av tumoren som reagerer på terapien, og at resttumorvevet er en kompleks sammensatning av romlig adskilte, forskjellige subpopulasjoner av kreftceller med hver sin egen biologi.Behandling med cellegift har vanligvis en begrenset effekt i bukspyttkjertelkreft (eller pancreaskreft), i det kun en del av tumorcellene forsvinner under behandlingen. De antatt to viktigste årsaker til behandlingsresistens i denne kreftformen er (i) den store mengden av bindevev ("stroma") som vanligvis finnes i pancreaskreft og forhindrer at cellegift tas opp av tumorcellene, og (ii) intratumorheterogenitet. Sistnevnte betyr at pancreaskreft ikke består av en uniform populasjon av identiske tumorceller, men at det finnes undergrupper (eller subpopulasjoner) av tumorceller som skiller seg fra hverandre mhp for eksempel antall og type av genetiske feil, uttrykk av bestemte molekyler, veksthastighet, vekstmønster, osv. I dette prosjektet analyseres pancreaskreftvev fra pasienter som har undergått kirurgisk reseksjon etter flere sykler med cellegiftbehandling. Dette tumorvevet er av særlig interesse fordi det representerer de deler av tumoren som ikke har respondert på cellegiftbehandlingen, og er dermed terapiresistente. Hele resttumorvevet ble komplett innstøpt og nøyaktig undersøkt på morfologisk heterogenitet, dvs. forskjeller i vekstmønster og tetthet av tumorcellevekst. De forskjellige tumorområdene ble kartlagt, tredimensjonalt rekonstruert, og immunhistokjemisk undersøkt på uttrykk av diverse faktorer relatert til tumorvekst (proliferasjon), celledød (apoptose), og molekyler som kan påvirke begge prosessene (nukleær/cytoplasmatisk survivin, p53). Pga den uvanlig spredte forekomsten av resttumorceller og tilblanding av ikke-tumorceller, kunne programvare for automatisert kvantifisering av immunhistokjemiske farginger ikke brukes og alt har derfor måtte gjøres manuelt. Data fra 8 kasus er nå innsamlet og analysert. Dette dataset er unikt fordi det visualiserer for første gang forekomsten av intratumorheterogenitet i pancreaskreft, den komplekse tredimensjonale sammensetningen av de forskjellige subpopulasjoner, samt deres markante forskjeller i bl.a. proliferasjon. I tillegg viser kvantifiseringen av totalantallet resttumorceller at den totale mengden av resttumorvev (såkalte residual tumour burden) fremdeles er høy, selv i tumores med tydelig terapieffekt. Dette har viktige konsekvenser, først og fremst for pasientbehandlingen, fordi resultatene viser at kirurgisk fjerning av resttumoren er et viktig bidrag til "tumour debulking", selv i pasienter med god respons på preoperativ kjemoterapi. Samtidig tydeliggjør resultatene spesielt to utfordringer for postoperativ cellegiftbehandling: for det første er resttumorvevet svært heterogent, og dernest kreves kjemoresistenstesting etter gjennomgått preoperativ cellegiftbehandling. Resultatene er også av interesse for å oppnå bedre forståelse av hva som skjer med tumoren - tumorevolusjonen - under kjemoterapi. Som et neste skritt i dette prosjektet, skal data brukes for matematisk modellering. Dette er et samarbeid med Ole Christian Lingjærde, professor i bioinformatikk ved Instituttet for Informatikk, Universitetet i Oslo.