Neoadjuvant treatment for pancreatic cancer: towards improved patient selection and assessment of treatment effect

Prosjektet mottok midler til en postdoc, som begynte sitt arbeid 1.8.2016. Pancreaskreft har en gjennomsnittlig overlevelse på 5 måneder. Pasienter med en tumor som er operabel har en bedre prognose (ca. 24 måneder), men selv de utvikler nærmest alle tumorresidiv i det videre forløpet. Preoperativ (neoadjuvant) terapi (NAT) er en ny behandlingsform som retter seg mot kreftceller som har spredt seg utenfor operasjonsfeltet og er årsaken til tumorresidiv og redusert overlevelse. I de fleste tilfeller er tumorregresjon etter NAT ufullstendig, og hovedmålet med prosjektet er å karakterisere residualt, dvs. terapiresistent, tumorvev, både morfologisk og molekylært. I denne studien bruker vi humant pancreascancervev fra pasienter som gjennomgikk NAT samt fra pasienter som ikke fikk NAT (= kontrollgruppe). Fordi tumorregresjon er en svært flekkvis prosess, er bruk av in-situ metoder essensielt. Morfologisk undersøkelse med detaljert topografisk mapping viser uttalt inter- og intratumor heterogenitet i terapirespons. I tillegg foreligger det en markant heterogenitet i morfologi, vekstmønster og densitet av tumorcellene mellom de forskjellige residuale tumorfoci. Nøyaktig kvantifisering av antallet resttumorceller («residual cancer bulk») viser at det diagnostiske systemet som nå brukes for å evaluere tumorregresjon er upresist og har en tendens til å overvurdere tumorregresjon. Det finnes ingen korrelasjon mellom terapiresistens og de forskjellige mikroanatomiske kompartimenter der tumorceller er beliggende (f.eks. peripancreatisk fett, duodenum), men tumores med infiltrasjon i duodenalveggen er underrepresentert i analysen, og inklusjon av slike kasus er planlagt for 2017. Immunhistokjemisk undersøkelse for cellekinetikk-relaterte markører viser likeledes uttalt inter- og intratumor heterogenitet i proliferasjon, apoptotisk aktivitet og ekspresjon av survivin, som har en dobbeltrolle som apoptose-inhibitor og mitose-facilitator. Totalt sett tyder funnene hittil på at intratumor heterogenitet ikke er signifikant redusert etter NAT, og at derfor blir mer målrettet adjuvant terapi fortsatt sannsynligvis ineffektiv. Kombinasjonen av intratumor heterogenitet og flekkvis fordeling av resttumor gjør at vanlige metoder for semiquantitativ vurdering av immunhistokjemi ikke er aktuelle, og alternative modeller er testet for å identifisere det optimale tiltaket for de forskjellige markører. Pancreaskreft har et usedvanlig prominerende stroma med stellatceller som viktige aktører i tumorprogresjon og terapiresistens. Karakterisering av tumorens stroma etter NAT er derfor del av dette prosjektet. Vi har etablert primærkulturer av stellatceller fra pancreascancere fra en rekke opererte pasienter, inkl. fra to tumores som ble behandlet med NAT. Pga. langsom vekst måtte komparativ analyse utsettes/ er planlagt for tidlig i 2017.