STAMP2 as a therapeutic target in prostate cancer

Prostatakreft er den mest vanlige formen for kreft og den nest hyppigste årsak til kreftrelaterte dødsfall hos menn i Norge og den øvrige vestlige verden. Om lag 5000 norske menn blir årlig rammet av denne krefttypen og sjansen er stor for at omtrent en femtedel av disse vil dø av årsaker forbundet med kreften. Målet med prosjektet var å utvikle nye kliniske biomarkører og terapeutiske mål for bedre og mer målrettet diagnostisering og behandling av prostatakreft. For å oppnå dette trenger vi en økt grunnleggende forståelse av hvordan prostatakreft vokser, utvikler seg, og påvirkes av vår livsstil. Et av de genene som vi studerer i vårt laboratorium med dette formålet er six transmembrane protein of prostate 2 (STAMP2), identifisert i vårt laboratorium for noen år siden. Vi har funnet at STAMP2 er involvert i stimulering av prostatakreft vekst og hindrer celledød ved å regulere noen av de mest sentrale kreftinduserende signalveiene i prostatakreftceller. Forenlig med dette, stopper blokking av genuttrykket til STAMP2 prostatakreft-vekst i cellekultur samt xenograft eksperimenter i mus. Vi har også utviklet et nanopartikkel-basert anti-STAMP2 stoff; ved å bruke dette kan vi kurere human prostatakreft i mus. Vi har nå optimalisert vår nanopartikkel-strategi og har identifisert fire forskjellige partikler som er opp til 25 ganger mer effektive enn de opprinnelige. Vi har også begynt å identifisere de molekylære detaljene om hvordan STAMP2 regulerer reaktive oksygenarter (ROS) og en sentral transkripsjonsfaktor for cellevekst, ATF4, i prostatakreftceller ved å bruke forskjellige typer analyser. Disse studiene gir ikke bare en bedre forståelse av de funksjonelle rollene STAMP2 har i prostatakreftceller, men gir også mulighet til å indikere andre faktorer viktig i prostatakreftens overlevelse, som deretter kan brukes i utviklingen av nye terapeutiske tilnærminger. Vi har også fant ut at STAMP2 er involvert i cellenes stress response mekanismer, nemlig er STAMP2 expresjonen nedregularte i respons til endoplasmatiske retikulum stress. Vi undersøker dette nærmere, og ser på om nedregularing av STAMP2 ekspresjon kunne være relatert til celledød i prostatakreftceller. I den forbindelsen fant vi ut at STAMP2 er nødvendig for autofagi, en form of ‘cellespising’ i prostatakreftceller og regulerer kalsiumnivået i prostatakreftceller. Vi undersøker nå hvordan disse er regulert alt sammen i prostatakreftceller – endoplasmatiske retikulum stress, autofagi, og kalsiumsignalering. Disse studiene gir ikke bare en bedre forståelse av de funksjonelle rollene STAMP2 har i prostatakreftceller, men gir også mulighet til å indikere andre faktorer viktig i prostatakreftens overlevelse, som deretter kan brukes i utviklingen av nye terapeutiske tilnærminger. Vi har også begynt å identifisere de molekylære detaljene om hvordan STAMP2 regulerer reaktive oksygenarter (ROS) og en sentral transkripsjonsfaktor for cellevekst, ATF4, i prostatakreftceller ved å bruke forskjellige typer analyser. Vi har gjort en transkriptomikk og proteomikk studie og har kartlagt alle målgenene til ATF4 som begynner å vise hvordan STAMP2 regulert ATF4 kan stimulere prostatacellevekst. Noen av målgenene er ikke påvisst fra før av og indikerer nye signalveier som er viktig for prostatakreft utvikling. For eksempel har vi vist at et av målgenene til ATF4, FAM129A, koder for et protein som er kritisk for å regulere den utfoldede proteineresponsen og er essensiell for vekst av prostatakreft. To artikler er publisert og to til er under utarbeidelse. Oppsummert, i løpet av dette prosjektet identifiserte våre studier molekylære mekanismer for hvordan STAMP2 regulerer vekst av prostatakreft. Vi har også utviklet tilnærminger for å hemme STAMP2-uttrykk, eller dens funksjon, som potensielt kan finne applikasjoner i klinikken i fremtiden. Vi har utviklet nanopartikkelbaserte metoder for å hemme STAMP2, ATF4 eller dets målgener, som har dramatiske hemmende effekter på vekst av prostatakreft. De optimaliserte versjonene av disse, som vi har begynt å utvikle, kan potensielt brukes i klinikken i fremtiden som terapeutiske midler.